Задачи медицинской генетики

• 1. Изучение наследственных болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения и профилактики;
• 2. Изучение наследственного предрасположения и резистентности к наследственным болезням;
• 3. Изучение патологической наследственности;
• 4. Исследование теоретических медико-биологических проблем (биосинтез видоспецифических белков, синтез иммунных антител, генетические механизмы канцерогенеза);
• 5. Изучение вопросов генной инженерии, разрабатывающей методы лечения наследственных болезней путем переноса генов нормального метаболизма в ДНК больного.

Наследственная патология

Наследственная патология имеет следующие формы:

I. Хромосомные болезни (ХБ) или синдромы. Описано более 100 нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека;

II. Моногенные болезни (МБ). Их общее число превышает 4500 нозологических единиц;

III. Мультифакториальные болезни (многофакторные, полигенные, болезни с наследственной предрасположенностью) — болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.

IV. Большие и малые врожденные аномалии развития. Большие традиционно называют врожденными пороками развития (ВПР), малые — стигмами дизэмбриогенеза, дисморфогенеза.

I. Классификация хромосомных заболеваний основана на нескольких принципах:

А) Этиологический, т. е. характеристика хромосомной или геномной мутации:

I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры.

• 1) Болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У) хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера).
• 2) Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса).
• 3) Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом-полиплодии.

II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Виды хромосомных аберраций:

• 1) Транслокации — перенос участка хромосомы.
• 2) Инверсии — разворот участка хромосомы на 1800.
• 3) Делеции — отрыв участка хромосомы.
• 4) Дупликации — удвоение участка или целой хромосомы.

B) Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе):

• — Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.
• — Соматические мутации — если аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Это явление называется мозаицизм, а формы хромосомных болезней — мозаичными. Для того, чтобы мозаичная форма по клинической картине совпадала с полной, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.

C) Время возникновения мутации (в поколении):

• — Спорадические случаи — мутация возникла заново в гаметах здоровых родителей или на стадии зиготы.
• — Наследуемые (семейные) формы — когда родители уже имели подобную аномалию.

II. Классификация моногенных болезней основана на нескольких принципах:

• 1. По ведущей системной патологии — по органному и системному типу.
• 2. По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний:
  • — болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. Число таких болезней продолжает неуклонно расти: если по каталогу Маккьюсика в 1990 г. этот класс составил около 100 болезней, то на конец 1993 г. их было уже 328, а к 2001 г. насчитывалось около 500 (10−11% всех МБ);
  • — болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ.

Первичный молекулярный дефект подразумевает определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, появление и передача которых по наследству определяет развитие болезни, т. е. речь идет об изменениях в генетическом локусе.

Первичный биохимический дефект подразумевает уровень простой биохимической реакции (функции), в осуществлении которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за соответствующего дефекта в структуре белка.

• 3. По типу наследования патологического признака (см. в разделе «Методы мед. генетики»):
  • — аутосомно-доминантные (Д),
  • — аутосомно-рецессивные (Р),
  • — сцепленные с половой хромосомой, доминантные и рецессивные
  • — митохондриальные.
• 4. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Среди НБО выделяют:

болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.);

болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);

болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы, лейкодистрофии, гиперлипидемии и др.);

болезни биосинтеза кортикостероидов (адрено-генитальный синдром, гипоальдостеронизм и др.);

болезни пуринового и пиримидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.);

болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, порфирии и др.);

болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.);

болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный периодический паралич и др.);

болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D-резистентный рахит, тубулопатии и др.);

болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический гранулематоз и др.).

Кроме того, в рамках НБО отдельно выделяют болезни накопления (тезаурисмозы). Эта группа заболеваний, вызываемых недостатком лизосомальных ферментов и проявляющихся прогрессирующим отложением веществ определенного типа (обычно предшественники реакций) в клетках различных тканей — гликогенозы, цереброзидозы и др.

III. Классификацию мультифакториальных болезней с определенной долей условности можно разделить на:

• 1) врожденные пороки развития,
• 2) распространенные психические и нервные болезни,
• 3) распространенные болезни «среднего» возраста.

IV. Классификация (наиболее распространенная) изолированных и системных врожденных пороков развития основана на анатомо-физиологическом принципе деления тела человека на системы органов. Именно по этому принципу построена классификация ВОЗ, рекомендованная для учета болезней и причин смерти, принятая XXIX Всемирной ассамблеей здравоохранения в 1975 г. Множественные ВПР целесообразно подразделять по этиологическому принципу. Таким образом, предлагается следующая классификация ВПР:

А. Врожденные пороки развития органов и систем:

• 1. Пороки ЦНС и органов чувств
• 2. Пороки лица и шеи
• 3. Пороки сердечнососудистой системы
• 4. Пороки дыхательной системы
• 5. Пороки органов пищеварения
• 6. Пороки костно-мышечной системы
• 7. Пороки мочевой системы
• 8. Пороки половых органов
• 9. Пороки эндокринных желез
• 10. Пороки кожи и ее придатков
• 11. Пороки последа
• 12. Прочие пороки

Б. Множественные врожденные пороки:

• 1. Хромосомные синдромы
• 2. Генные синдромы
• 3. Синдромы, обусловленные экзогенными

факторами (многофакторные).

• 4. Синдромы неустановленной этиологии
• 5. Множественные пороки неуточненные

Основные принципы взаимосвязи между воздействием на плод каких-либо факторов и формированием порока:

• — Специфичность тератогена. Тератогенный фактор (ТФ) вызывает возникновение специфических ВПР или пороков определенного типа.
• — Время воздействия ТФ. Существуют терминационные периоды для различных органов и систем, и только воздействие в этот критический период приведет к формированию ВПР соответствующего органа, системы или ряда систем, если терминационные периоды совпадают.
• — Доза тератогена. Для многих ТФ существует порог концентрации, ниже которого статистическая вероятность тератогенного эффекта ничтожно мала.
• — Генетическая конституция матери и плода во многом определяет устойчивость к воздействию ТФ (например, только у 11% матерей, принимавших во время беременности дифенилгидантоин, развился гидантоиновый синдром плода).

Выделяют тератогенные факторы биологической (инфекционной), физической и химической природы.

Клиническая классификация Клиническая классификация наследственных заболеваний построена по принципу ведущей системной патологии.

Мутации.

Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации — нарушения структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций (мутагенез) происходит под действием мутагенов (физических, химических, биологических).

Мутации, вызванные факторами физической, химической или биологической природы, заведомо превышающие по интенсивности воздействия допустимые пределы, — это индуцированные мутации. Мутации, которые могут проявиться спонтанно, без видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в целом — спонтанные мутации. Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo. Мутации от нормального гена к патологическому называются прямыми, от патологического к нормальному — обратными. Мутации в соматических клетках называются соматическими. Они приводят к формированию патологических клеточных клонов, и, в случае одновременного присутствия в организме нормальных и патологических клеточных клонов говорят о клеточном мозаицизме. Некоторые соматические мутации лежат в основе злокачественных образований, в половых клетках они называются герминативными. Они возникают в процессе гаметогенеза, встречаются реже соматических, передаются из поколения в поколение и лежат в основе наследственных болезней.

Современная классификация мутаций включает:

1. генные или точковые мутации — изменение в одном гене (в любой его точке), приводящее к появлению новых аллелей. Такое изменение может затрагивать одну пару оснований — нуклеотидная замена, но может быть делецией (утрата), инсерцией (вставка), дупликацией (удвоение), инверсией (поворот на 1800) внутри одного генного локуса.

Точковые мутации — причина моногенных заболеваний, наследуются как простые менделевские признаки. Встречаются с различной частотой. Часто формируются как результат ошибки в ходе репликации ДНК, при этом на 99% исправляются с помощью репарационных систем;

• 2. хромосомные мутации. Они нарушают структуру хромосомы (группу сцепления генов) и приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации (перемещение), инверсии или инсерции в объеме участка хромосом. Частота хромосомных мутации составляет 1:1700 клеточных делений;
• 3. геномные мутации — ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое их название — аномалии числа хромосом в результате нарушения количества генетического материала. Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций.