Влияние BDNF на синаптическую передачу сигнала в нейронной сети

В соответствии с локализацией TrkB-рецептора в аксональных терминалях и дендритных шипиках, BDNF влияет на пресинаптическую и постсинаптическую передачу сигнала в коре головного мозга и гиппокампе (Lu B., 2003). Установлено, что BDNF участвует в процессах формирования синаптической пластичности, влияя на некоторые формы долговременной потенциации (long-term potentiation, LTP) (Figurov A. et al., 1996, Patterson S.L. et al., 1996) и долговременной депрессии (long-term depression, LTD) (Huber K.M. et al., 1998), лежащие в основе процессов обучения и памяти (Yamada K., Nabeshima T., 2003, Bekinschtein P. et al., 2008, Chunha C. et al., 2010, Edelman E. et al., 2014). Накопленные знания позволяют утверждать, что центральную роль в процессах обучения и памяти, процессах консолидации (перехода кратковременной памяти в долговременную) играет отдел лимбической системы головного мозга — гиппокамп. Показано, что во время непосредственного обучения в гиппокампе происходит быстрое и селективное повышение уровня экспрессии BDNF (Hall J. et al., 2000). Интересно отметить, что у обезьян в процессе формирования инструментального рефлекса наблюдается повышенный уровень BDNF в области париетальной коры (Ishibashi H. et al., 2002). В исследованиях in vivo установлено, что у мышей с повышенной экспрессией укороченных форм рецептора TrkB, с нокаутом гена BDNF ослабляется пространственное обучение. Такой же эффект наблюдался в экспериментах с применением антител, блокирующих функции BDNF (Saarelainen T. et al., 2000а, Saarelainen T. et al., 2000б, Alonso M. et al., 2002). Отмечено, что у людей единичный нуклеотидный полиморфизм гена BNDF Val66Met, при котором происходит замена в 66-ом кодоне аминокислоты валина на метионин, так же влияет на процессы памяти. Показано, что у людей с преобладанием аллели метионина страдает кратковременная память (Egan M.F. et al., 2003).

Недавние исследования показали, что сигнальная система BDNF/TrkB влияет как на потенциал зависимые натриевые и калиевые каналы, так и на глутаматные и рецепторы к GABA (г-аминомасляная кислота) (Madara J.C., Levine E.S., 2008). Выявлено, что BDNF вызывает быстрое (в течение 10 мс) открытие специфических Na±ионных каналов (Nav1.9) (рис. 2). Данный эффект блокируется ингибитором тирозинкиназного рецептора TrkВ — k252а, что говорит об участии TrkB-FL рецепторов в данном процессе. Вероятно, быстродействие эффекта обусловлено связыванием BDNF/TrkBFL с Nav1.9 каналами прямо или косвенно, при помощи адаптерной молекулы, не используя дополнительные сигнальные пути. Повышение тока натрия в клетку вызывает деполяризацию мембраны и открытие потенциал зависимых кальциевых каналов (англ. — voltage-gated calcium channels, VGCCs). Стремительный кальциевый сигнал приводит к активации кальций/кальмодулин киназных путей передачи, активируя CREB (Rose C.R. et al., 2004).

Установлено, что BDNF повышает активность фосфорилирования NR1- и NR2B-субъединиц NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат, NMDA) в гиппокампе и нейронах коры (Sheng M. et al., 1994, Lin S.Y. et al., 1998) и увеличивает количество открытых NMDA-рецепторами каналов (рис. 2). Интересно отметить, что фосфорилирование NR2B-субъединицы при участии BNDF связано с LTP в CA1 области гиппокампа. Показано, что в культуре коры головного мозга BDNF повышает трансляцию мРНК субъединицы NR1 (Schratt G.M. et al., 2004), а в гиппокампе регулирует количество NMDA-рецепторов. Предполагается, что регуляция BDNF глутаматергической активности связана с доставкой NMDA-рецепторов в плазматическую мембрану клетки (Nong Y. et al., 2004). Есть данные о том, что в культурах гиппокампа в ответ на повышение внутриклеточного кальция BNDF активирует транскрипцию NR1, NR2A, NR2B-субъединиц NMDA-рецепторов и способствует доставке к плазматической мембране те рецепторы, которые содержат в своем составе NR2B-субъединицу (Caldeira M.V. et al., 2007, Georgiev D.D. et al., 2008). Таким образом, предполагается возможность участия BDNF в синаптической пластичности за счет влияния на сборку NMDA-рецепторов на постсинаптической мембране клетки.

Спорным вопросом остается действие BDNF на ионотропные трансмембранные рецепторы глутамата, активация которых опосредует быструю синаптическую передачу в ЦНС — AMPA-рецепторы (рецептор б-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, AMPA). В ряде работ с культурами нейронов гиппокампа было показано, что применение BDNF приводит к подавлению пропускной способности AMPAрецепторов, зависящей от тирозин-киназной активности, что связано с активацией BDNF/TrkB-FL сигнальных механизмов (Song D.K. et al., 1998, Balkowiec A., 2000) (рис. 2). С другой стороны, существуют данные о повышении уровня поверхностной экспрессии AMPA-рецепторов, опосредованной действием BDNF (Narisawa-Saito M. et al., 2002). Таким образом, влияние BNDF на AMPA-рецепторы остается до конца неизученным и предполагает дальнейшие исследования в данном направлении.

Известно, что влияние BDNF на GABAегическую передачу меняется в период постнатального развития, что может быть связано с изменениями во внутриклеточных сигнальных путях TrkB-рецепторов (Mizoguchi Y. et al., 2003). Установлено, что в период до 6 дня постнатального развития ГАМК служит возбуждающим сигналом для нейронов через GABAa-рецепторы, являющиеся представителями семейства GABA-зависимых CL-/HCO3- ионных каналов (Farrant M., Kaila K., 2007). Возбуждающая активность GABAа-рецепторов в раннем постнатальном периоде регулирует нейрональную пролиферацию, миграцию, дифференцировку и формирование нейронной сети (Behar T.N. et al., 1996, Belhage B. et al., 1998, Davies P. et al., 1998, Haydar T.F. et al., 2000, Hensch T.K., Stryker M.P., 2004). Показано, что при деполяризации, вызываемой ГАМК, активируются потенциал-зависимые Са2+ каналы, снимается магниевая блокада на NMDA-рецепторах, что приводит к генерации постсинаптического потенциала (Leinekugel X. et al., 1995, Khazipov R. et al., 1997, Ganguly K. et al., 2001, Hensch T.K., Stryker M.P., 2004). Недавние исследования показали, что существует положительная обратная связь между возбуждающим GABAа-сигнальным путем и системой BDNF/TrkB-FL. Вход Са2+ в клетку стимулирует высвобождение BDNF и его связывание с TrkB-рецептором, запускающее PI-3 и РКС (протеинкиназа-С) сигнальные пути, в результате которых уровень экспрессии GABAа-рецепторов заметно повышается. При запуске сигнальных каскадов BDNF снижает эндоцитоз GABAа-рецепторов, тем самым повышается их количество на поверхности клетки, что приводит к увеличению чувствительности развивающихся нейронов к GABA (Tanaka T. et al., 1997). После 14 дня постнатального развития GABAa-рецепторы связаны с процессами синаптического торможения. Активируя те же пути, BDNF понижает эффективность тормозящей передачи в GABAергических синапсах посредством регуляции фосфорилирования (Tanaka T. et al., 1997, Brunig I. et al., 2001, Cheng Q., Yeh H.H., 2003, Porcher C. et al., 2011) (рис. 2).

Таким образом, во многих исследованиях было показано, что BDNF влияет на пресинаптическую и постсинаптическую передачу сигнала в клетке, принимает участие в формировании синаптической пластичности и является важным звеном для процессов обучения и памяти. В результате связывания с рецептором TrkB происходит активация потенциал зависимых натриевых и калиевых каналов, повышается количество открытых NMDA-рецепторами каналов и уровень экспресии GABAа-рецепторов через PI-3 и РКС сигнальные пути. Однако роль и механизмы действия BDNF на уровне организации нейронных сетей в процессе их развития, участие в образовании синаптических контактов и влияние данного нейротрофического фактора на спонтанную биоэлектрическую активность практически не изучены и требуют дальнейших исследований.