Характеристика липопротеинов. 
Основы фармакологии

Липиды нерастворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 1).

В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды (эфиры холестерина) и триглицериды образуют гидрофобное ядро; полярные липиды (холестерин) и фосфолипиды совместно с амфипатическими белками (аполипопротеинами) [апо] расположены в гидрофильном поверхностном слое. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функции лигандов клеточных рецепторов, определяют метаболическую судьбу липопротеинов. В структуру липопротеинов входят амфифильные спирали, устанавливающие контакт липидов гидрофильного слоя с плазмой крови.

Таблица 1. Классы липопротеинов.

Примечания: ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности; ЛПП — липопротеины промежуточной плотности, ЛНП — липопротеины низкой плотности; ЛВП — липопротеины высокой плотности.

Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).

Экзогенный путь — всасывание липидов пищи в виде хиломикронов в тонком кишечнике. В энтероцитах холестерин этерифицируется линолевой или олеиновой кислотой при участии ацилКоА-ацилтрансферазы. Эфиры холестерина представляют собой неактивную транспортную форму, свободный холестерин является метаболически активной формой и при избытке оказывает цитотоксическое действие. Хиломикроны состоят из пищевых триглицеридов и эфиров холестерина в комплексе с апо A-I, A-IV, В-48, поступают в кровоток через лимфатический грудной проток. В крови хиломикроны получают апо C-I, C-II, C-III и Е из ЛВП.

Триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндотелия сосудов — липопротеинлипазы (активатор — апо C-II). Хиломикроны с истощенным содержанием триглицеридов становятся ремнантами (остатками) хиломикронов. Ремнанты, содержащие эфиры холестерина, захватываются гепатоцитами при участии рецепторов апо В/Е, а также накапливаются в сосудистой стенке с опасностью развития атеросклероза. Период полуэлиминации хиломикронов составляет несколько минут. Гипертриглицеридемия за счет высокого содержания в крови хиломикронов и их ремнантов у здоровых людей длится 8−10 ч, при ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете она намного продолжительнее.

Это обусловлено нарушением рецепторного захвата ремнантов и снижением активности липопротеинлипазы из-за дефекта гена, кодирующего синтез апо C-II.

Эндогенная система включает ЛОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), ЛНП и ЛВП.

ЛОНП синтезируются в печени, обогащены триглицеридами, содержат эфиры холестерина и аполипопротеины. В сборке частиц ЛОНП участвует микросомальный белок-транспортер. Для секреции ЛОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови присоединяются апо C-I, C-II, C-III и Е. В крови ЛОНП превращаются в ЛНП через стадию ЛПП, при этом триглицериды гидролизуются эндотелиальной липопротеинлипазой, эфиры холестерина поступают из ЛВП при участии белка-транспортера. Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани, окисляются в скелетных мышцах и миокарде, образуют кетоновые тела в печени.

ЛНП, состоящие из эфиров холестерина и апо В-100, являются основным переносчиком эндогенного холестерина в периферические ткани (транспортируют 60−70% общего холестерина плазмы). Их период полуэлиминации составляет 1,5−2 сут. Известны два пути метаболизма ЛНП. В первом пути апо В-100 распознает, связывает и удаляет из циркуляции около 75% частиц ЛНП. Для транспорта ЛНП в клетки апо В- 100 взаимодействует с рецептором апо В/Е. Наибольшее количество рецепторов апо В/Е находится в печени, надпочечниках, гладких мышцах и фибробластах.

Больные семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют рецепторы апо В/Е, не реагируют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина. За это открытие американские ученые Майкл Стюарт Браун и Джозеф Леонард Голдстайн в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

Альтернативный путь метаболизма ЛНП — перекисное окисление. Перекисно-модифицированные ЛНП плохо распознаются рецепторами апо В/Е, но быстро распознаются скэвенджер-рецепторами макрофагов CD36 (от англ. scavenger — «мусорщик»). Этот путь метаболизма не подавляется при избытке внутриклеточного холестерина.

Атерогенность ЛНП зависит от размера частиц. Мелкие плотные частицы (фенотип В) отличаются высокой атерогенностью за счет избытка сиаловой кислоты, которая связывается с пептидогликанами сосудистой стенки. Такие ЛНП слабо взаимодействуют с рецепторами апо В/Е, имеют длительный период полуэлиминации, стимулируют синтез тромбоксана А2, в значительной степени подвержены перекисному окислению. Крупные и плавучие частицы ЛНП (фенотип А) менее способны вызывать атеросклероз.

ЛВП образуются в печени, тонком кишечнике и крови в виде незрелых дисковидных частиц. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с апо А-1 и А-11. Фермент плазмы лецитин-холестерин — ацилтрансфераза этерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. По мере накопления эфиров холестерина дисковидные частицы ЛВП (фракция ЛВП-3) превращаются в сферические частицы (фракцию ЛВП-2).

ЛВП переносят эфиры холестерина из периферических тканей и других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Холестерин поступает в ЛВП-3 из пенистых макрофагов при участии АТФсвязывающего кассетного транспортера А-1. ЛВП передают эфиры холестерина в гепатоциты при участии рецепторов апо А, защищают ЛНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами артерий.

Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛНП и молекулы гликопротеина — апо (а). Последний представляет собой мутантную форму плазминогена.

Таким образом, липопротеины крови можно разделить на 3 группы в зависимости от атерогенных свойств:

• • атерогенные — ремнанты хиломикронов, ЛПП, ЛНП и липопротеин (а);
• • неатерогенные — хиломикроны и ЛОНП;
• • антиатерогенные — ЛВП.

В ЛОНП находится 10−15% холестерина плазмы, в ЛНП — 60−70%, в ЛВП — 20−30%.

Развитию атеросклероза предшествует дисфункция эндотелия с нарушением эндотелийзависимого расширения сосудов. Особенно страдают эндотелиоциты в области бифуркации магистральных сосудов, где за счет гидродинамических эффектов усиливаются пролиферация, апоптоз и гибель клеток. Регенерирующий эндотелий утрачивает способность синтезировать и выделять N0.

Ключевое звено в формировании атеросклеротической фиброзной бляшки — накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛНП. Структура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окисления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофагов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов, макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоляцию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, факторы роста и молекулы клеточной адгезии — интерлейкины-1, -2, -6 и -8, фактор некроза опухоли-а, интерферону, колониестимулирующий гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелин-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1. При разрыве покрышки атеросклеротической бляшки развивается пристеночный или окклюзирующий тромбоз.

Цели современного гиполипидемического лечения: снижение повышенного уровня атерогенного холестерина ЛНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в антиатерогенных ЛВП. Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

• • статины — ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А;
• • средства, уменьшающие всасывание холестерина;
• • никотиновую кислоту;
• • фибраты.

Данные фундаментальных фармакологических исследований последних лет обозначили интересные перспективы в лечении пациентов с нарушениями обмена липидов. Открыты ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина из ЛВП в ЛОНП; ингибиторы конвертазы, способные замедлять инактивацию рецепторов ЛНП; активаторы холестерин-7агидроксилазы, катализирующей синтез желчных кислот; средства, повышающие активность АТФ-связывающего кассетного транспортера А-1 — переносчика холестерина из пенистых макрофагов в ЛВП; синтетический аналог апо А-1 ЛВП.

Выбор гиполипидемических средств при различных типах гиперлипидемии представлен в табл. 2.

Таблица 2. Выбор гиполипидемических средств в зависимости от типа гиперлипидемии.

* Эндурацин* представляет собой препарат никотиновой кислоты длительного действия. ** При комбинации фибратов и статинов повышается риск миопатии и рабдомиолиза. *** При комбинации фибратов и эндурацина* возрастает гепатотоксичность. **** При комбинации статинов и эндурацина* создается риск миопатии и печеночной недостаточности.