Лекция 13. Антигистаминные и другие противоаллергические средства. 
Иммуномодулирующие средства

По данным ВОЗ, около 40% населения земного шара старадают аллергическими заболеваниями. Аллергия — это состояние повышенной чувствительности организма к веществам, обладающим антигенными свойствами. Различают аллергические реакции немедленного типа (анафилактический шок, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, крапивница, полиноз), возникающие в первые минуты и часы после введения антигена, и реакции замедленного типа (аутоиммунные заболевания, бактериальная аллергия, экзема и др.), развивающиеся постепенно. Аллергены могут быть экзогенного и эндогенного происхождения. Процесс аллергизацми напоминает развитие иммунных реакций. В 1-й стадии происходит фиксация антигена в лимфоцитах, во 2-й — образуются антитела (иммуноглобулины), что сопровождается сенсибилизацией организма. Различают 2 типа антител: фиксированные (клеточные), участвующие в реакциях замедленного типа, и свободные (циркулирующие), участвующие в реакциях немедленного типа. При вторичном попадании антигенов в сенсибилизированный организм возникает реакция с антителами и образование макромолекулярных комплексов, которые активируют процессы протеолиза, липолиза и вызывают повреждение клеток. Происходит высвобождение гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, ацетилхолина, медленно действующей субстанции анафилаксии, нарушающих функции различных органов и систем. Реакция антиген-антитело приводит к образованию активных продуктов протеолиза из а-глобулинов крови, нарушающих свертывание крови и микроциркуляцию. При развитии реакции замедленного типа увеличивается содержание фактора, угнетающего миграцию макрофагов и лимфоцитов, лимфотоксинов и митогенного (бластогенного) фактора. Таким образом, реакции немедленного типа обусловлены гуморальным иммунитетом — антителами, продуцируемыми В-лимфоцитами, реакции замедленного типа — клеточным иммунитетом и антителами, продуцируемыми Т-лимфоцигами.

Фармакотерапия аллергических заболеваний осуществляется по следующим направлениям: 1) устранение контакта с аллергизирующими факторами; 2) специфическая гипосенсибилизация малыми дозами аллергена; 3) неспецифическая гипосенсибилизация иммунодепрессантами; 4) подавление освобождения медиаторов аллергии и их взаимодействия с рецепторами (собственно противоаллергические ЛС); 5) симптоматическая ФТ (устранение общих проявлений аллергии: анафилактический шок, сыпи, лихорадка и др.).

Противоаллергические ЛС можно разделить на 2 группы: 1) ЛС для лечения аллергических реакций немедленного типа; 2) ЛС для лечения аллергических реакций замедленного типа. К 1-й группе относятся: а) ЛС, угнетающие освобождение гистамина и др. биологически активных веществ из депо (кромолин-натрий, кетотифен, глюкокортикоиды); б) блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (димедрол, дипразин, супрастин, диазолин, фенкарол, тавегил); в) ЛС, угнетающие проявления аллергических реакций (адреналин, эфедрин, в-адреномиметики, м-холиноблокаторы, эуфиллин); г) ЛС, уменьшающие повреждения тканей (стероидные и нестероидные противовоспалительные средства). 2-я группа включает: а) ЛС, угнетающие иммуногенез (иммунодепрессанты) -глюкокортикоиды, циклоспорин и цитостатики; б) ЛС, уменьшающие повреждение тканей (стероидные и нестероидные ПВС).

Гистамин — один из ведущих факторов патогенеза аллергии. Биогенный амин, продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главным депо гистамина являются тучные клетки Эрлиха, которых особенно много по ходу мелких сосудов, в легочной ткани, коже, кишечнике. Депонированный гистамин физиологически неактивен и не разрушается гистаминазой, моноаминоксидазой и др. Небольшое количество циркулирует в свободной форме в крови. Общее количество депонированного гистамина превышает сметельную дозу, поэтому при массивном поступлении в кровь может вызвать летальный исход. Основными эффектами являются: 1) расширение мелких сосудов, повышение их проницаемости, увеличение экссудации жидкости и развитие отека, сгущение крови и понижение АД; 2) повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, бронхов, желчеи мочевыводящих путей; 3) усиление секреции желез. Гистамин регулирует местный кровоток, транскапиллярный обмен, секрецию желез желудка и участвует в развитии 1-й фазы воспаления. Он также стимулирует выделение адреналина и глюкокортикоидов надпочечниками. Количество свободного гистамина возрастает под влиянием различных факторов: лекарств, пищевых продуктов, экзои эндотоксинов, ионизирующей радиации, ультрафиолетового облучения и т. п. Основным фактором, стимулирующим высвобождение гистамина, является комплекс антиген-антитело. Эффекты гистамина реализуются через специфические рецепторы. Различают 2 типа гистаминовых рецепторов — Н1- и Н2-рецепторы. Первые находятся преимущественно в гладких мышцах кишечника, бронхов, желчеи мочевыводящих путей, в сердце, сосудах, ЦНС; вторые — в железах желудка, в матке, сердце, жировой ткани, в тучных клетках, лимфоцитах, базофилах, нейтрофилах. Возбуждение Н1-рецепторов сопровождается: 1) повышением тонуса гладких мышц ЖКТ, бронхов и др.; 2) снижением тонуса артерий и повышением тонуса вен; 3) увеличением проницаемости капилляров; 4) угнетением атриовентрикулярной проводимости в сердце. Стимуляция Н2-рецепторов вызывает: 1) снижение тонуса артерий; 2) повышение секреции желудочного сока; 3) увеличение ЧСС; 4) угнетение сократимости миометрия; 5) увеличение дегрануляции тучных клеток и базофилов, ускорение выделения из них гистамина; 6) угнетение хемотаксиса нейтрофилов, лизосомных ферментов и снижение активности Т-лимфоцитов; 7) увеличение липолиза и содержания жирных кислот в крови.

Гистамин применяют для функциональной диагностики заболеваний желудка, дифференциальной диагностики феохромоцитомы, при спазмах периферических сосудов, при аллергических заболеваниях (специфическая гипосенсибилизация). При передозировке может развиться гистаминовый шок по типу анафилактического, лечение которого осуществляют по тем же правилам.

Антигистаминные средства. Являются блокаторами гистаминорецепторов. На синтез и освобождение гистамина из тучных клеток не влияют. Делятся на 2 группы: 1) блокаторы Н1-гистаминорецепторов и 2) блокаторы Н2-гистаминорецепторов. Блокаторы Н1-рецепторов обладают антиаллергическими свойствами. К ним относятся димедрол, дипразин, супрастин, тавегил, диазолин, фенкарол. Являются конкурентными антагонистами гистамина и устраняют следующие его эффекты: спазм гладких мышц, гипотензию, увеличение проницаемости капилляров, развитие отека, гиперемию и зуд кожи. На секрецию желудочных желез не влияют. Обладая общими свойствами, они имеют некоторые различия. По влиянию на ЦНС можно выделить препараты с угнетающим действием (димедрол, дипразин, супрастин) и препараты, не влияющие на ЦНС (диазолин). Слабый седативный эффект оказывают фенкарол и тавегил. Димедрол, дипразии и супрастин оказывают успокаивающее и снотворное действие. Их называют «ночными» ЛС; они также оказывают спазмолитическое и а-адреноблокирующее действие, а димедрол — ганглиоблокирующее, поэтому могут понижать АД. Диазолин называют «дневным» противогистаминным препаратом. Для всех указанных препаратов характерно местноанестезирующее действие. По длительности действия делятся на препараты: 1) короткого действия (4−6 ч) — димедрол, дипразин, супрастин; 2) средней продолжительности (8−12 ч) — тавегил; 3) длительного действия (до 2 сут) — диазолин. Эти препараты применяют при аллергических реакциях немедленного типа. При анафилактическом шоке они мало эффективны. Средства, угнетающие ЦНС, можно назначать при бессонице, для потенцирования наркоза, анальгетиков, местных анестетиков, при рвоте беременных, паркинсонизме, хорее, вестибулярных расстройствах. ПЭ: сухость во рту, сонливость. Препараты с седативными свойствами не рекомендуются лицам, связанным с оперативной работой, с работой на транспорте и т. п.

К блокаторам Н2-гистаминорецепторов относятся ранитидин и циметидин. Их используют при заболеваниях желудка и 12-перстной кишки. При аллергических заболеваниях они малоэффективны (см. лекцию 17).

ЛС, препятствующие освобождению гистамина и других факторов аллергии. К ним относятся кромолин-натрий (интал), кетотифен (задитен) и глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.). Кромолин-натрий и кетотифен стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуют входу кальция и дегрануляции тучных клеток,.следствием чего является уменьшение выброса гистамина, медленно действующей субстанции анафилаксии и др. факторов. Их применяют при бронхиальной астме, аллергических бронхитах, ринитах, сенной лихорадке и др. (см. лекцию 15).

Глюкокортикокды обладают разнообразным влиянием на обмен веществ. Десенсибилизирующее противоаллергическое действие связано с угнетением иммуногенеза, дегрануляции тучных клеток, базофилов, нейтрофилов и уменьшением выброса факторов анафилаксии (см. лекцию 28).

Для устранения тяжелых общих проявлений анафилаксии (особенно анафилактического шока, коллапса, отека гортани, тяжелого бронхоспазма) используют адреналин и эуфиллин, при необходимости — строфантин, корглюкон, дигоксин, преднизолон, гидрокортизон, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин), фуросемид и др.

Для лечения аллергии замедленного типа (аутоиммунные заболевания) используют препараты, угнетающие иммуногенез, и ЛС, уменьшающие повреждение тканей. К 1-й группе относятся глюкокортикоиды, циклоспорин и цитостатики, являющиеся иммунодепрессантами. МД глюкокортикоидов связан с угнетением пролиферации Т-лимфоцитов, процесса «узнавания» антигена, снижением токсичности Т-лимфоцитов-киллеров («убийц») и с ускорением миграции макрофагов. Цитостатики (азатиоприн и др.) преимущественно подавляют пролиферативную фазу иммунной реакции. Циклоспорин относится к антибиотикам. МД связывают с угнетением образования интерлейкина и пролиферации Т-лимфоцитов. В отличие от цитостатиков мало влияет на кроветворение, но обладает нефротоксичностыо и гепатоксичностыо. Иммунодепрессанты применяют для преодоления тканевой несовместимости при пересадке органов и тканей, при аутоиммунных заболеваниях (красная волчанка, неспецифический ревматоидный полиартрит и др.).

К ЛС, уменьшающим повреждение тканей при возникновении очагов асептического аллергического воспаления, относятся стероидные (глюкокортикоиды) и нестероидные противоспалительные средства (салицилаты, ортофен, ибупрофен, напроксен, индометацин и др.) (см. лекцию 11).

Иммуностимулирующие средства

К ним относятся ЛС, нормализующие иммунные реакции при иммунодефицитных состояниях (иммуномодуляторы): препараты тимуса (тималин, тимозин, тактивин), интерферон, БЦЖ, левамизол и др. Применяют при возникновении иммунного Дефицита, связанного с лучевой и лекарственной терапией опухолей, с хроническими инфекциями и т. д. МД связывают с активацией макрофагов и Т-лимфоцитов, включая Т-киллеры, т. е. клеточного иммунитета, а также с увеличением продукции интерферонов. Левамизол синтетический препарат обладающий противоглистным действием. В то же время оказывает выраженный иммуностимулирующий эффект, МД которого, по-видимому, связан со стимуляцией Т-лимфоцитов и макрофагов. ПЭ иммуностимуляторов могут проявляться в виде аллергии, диспептических расстройств, неврологических нарушений, угнетения кроветворения. Чаще возникают при назначении синтетических препаратов (левамизол).