Определение понятия КФ

КФ — наука, изучающая возможности эффективной и безопасной коррекции патологических состояний с помощью ЛС в условиях стационара или амбулатории или в порядке самолечения.

КФ — научная база современной ФТ и химиотерапии, позволяющая проводить лечение с помощью ЛС индивидуализированно в каждом конкретном случае.

КФ — наука, тесно связанная со многими теоретическими и клиническими дисциплинами, поэтому их базовые знания весьма необходимы для усвоения как стратегии, так и тактики клинико-фармакологического мышления у постели больного.

Потребность в знаниях КФ Она обусловлена следующими причинами:

Все возрастающим количеством ЛС.

Общее количество (международные и патентованные названия) > 6 тыс.

Названия ЛС: генерические и фирменные.

Новые ЛС (Германия — 30, всего 70).

Признанием необходимости систематического изучения ЛС в клинических условиях с целью получения исчерпывающей информации о них для создания условий эффективного и безопасного лечения.

Повсеместно наблюдаемым количеством фармакотерапевтических неудач и случаев некритического отношения к ЛС.

Задачи КФ:

Научная — разработка новых ЛС, их внедрение и получение дополнительной информации об уже известных средствах.

Учебная — практические занятия, семинары и лекции и др.

Лечебная — создание рациональных схем дозирования, критериев выбора и оценки эффективности.

Заслуга КФ — это разработка алгоритма (этапность выбора и назначения ЛС).

• а) Выделение основного синдрома болезни.
• б) Определение особенностей болезни.
• в) Выделение сопут. патологии.
• г) Определение переносимости ЛС.
• д) Определение стоимости лечения.
• е) Выбор и назначение ЛС.

Наиболее значимые разделы КФ:

Определение показаний к ФТ и выбор ЛС.

Определение клинической эффективности (оценка критериев).

Проблема лекарственного взаимодействия и показания к комбинированной ФТ.

Клиническая фармакокинетика (ФК) ФК — это путь от поступления ЛС в организм до его выведения.

ФК изучает: — путь поступления ЛС процессы абсорбции ЛС распределение метаболизм выведение ФК — это все то, что делает организм с ЛС.

Способ введения ЛС:

Энтеральный и парентеральный.

Сублингвальный — анатомически — энтеральный, фармакологически — парентеральный (быстрое и полное всасывание).

Клиническое значение способа введения:

• а) Определяет биодоступность (БД) ЛС и позволяет ее коррегировать.
• б) Определяет время наступления эффекта (интенсивная терапия).
• в) Позволяет вести разработку новых лекарственных форм и ЛС.
• 4. Энтеральный путь делят на:
  • а) с биотрансформацией (всас. ЛС в ЖКТ);
  • б) без биотрансформации (буккально, сублингвально, ректально).

Достоинства энтерального пути:

• а) удобен для применения ЛС;
• б) метаболизм ЛС хорошо прослеживается системами;
• в) безопасен;
• г) ниже риск инфицирования;
• д) экономичен;
• е) популярен (?!): сравнительно с парентеральным.

Недостатки энтерального пути:

• а) требует сознательного участия больного;
• б) вариабельность БД;
• в) медленное наступление эффекта (выход из положения — под язык);
• г) педиатрия.

Показания к парентеральному введению ЛС:

• а) неотложная помощь;
• б) бессознательное состояние больного;
• в) нарушение акта глотания;
• г) нарушение всасывания ЛС в ЖКТ (парал. прием пищи, др. лекарств, заболевания и др.);
• д) раздражающеее влияние ЛС на ЖКТ.

Абсорбция ЛС.

Процессы А. начинаются уже с места введения.

В физ. хим. отношении А. — это преодоление ЛС различных барьеров из липопротеиновых мембран (гисто-гем., гемато-гист. и др.) с момента его поступления в организм и до появления первичного и вторичнног ФД эффектов.

Механизм абсорбции:

• а) пассивная диффузия (липофильные молекулы);
• б) фильтрация (как поляр. так и неполяр.);
• в) активный транспорт (переносчики);
• г) пиноцитоз (редко).

Факторы, влияющие на абсорбцию:

• а) физ. хим. сост. ЛС (липофильность);
• б) вид лекарственной формы;
• в) технология изготовления ЛС;
• г) состояние кровотока в месте введения (абсорбция);
• д) состояние (функц.) ЖКТ (тонус, заболевание и др.);
• е) парал. прием пищи и др. ЛС.

Распределение ЛС:

Наиболее важная проблема — связана с Pt крови.

Основные компоненты: альб., глоб., гликопротеины, липопротеины и др.

ЛС условно делят на 2 группы:

• а) связ. с Pt > чем на 80% (диазепам — 98%, аминазин — 98%, амитриптилин — 96% и др.);
• б) связ. с Pt < чем на 80% (карбенициллин — 40%, цефагексин — 11%).

ЛС, значительно связаны с Pt крови:

• а) НПВС; б) дигиталис. преп.; в) ГКС; г) антаг. Са+2; д) БАБ; е) СФА; ж) кумарины;
• з) пероорал. а/диабет.

Клиническое значение связывания с Pt:

а) Сосредоточение ЛС внутри сосуд. русла (- фарм. активность, обратимая связь) приводит к кумуляции.

• б) Затрудняется проникновение ЛС в ткани, снижается V. (только свободное ЛС может проникнуть во внесосудистое пространство).
• в) Кумуляция ЛС может привести к повышению ФД.
• г) При возникновении условий, способствующих снижению связи ЛС с Pt (почечная недостаточность, хронический нефрит, заболевание печени и др.) увеличивается количество свободного ЛС, что приводит к передозировке. Может наблюдаться и обратная картина.
• д) ЛС в связи с Pt плохо выделяется через почки, если механизм экскреции — клубочковая фильтрация. Связывание с Pt не влияет на экскрецию, если ЛС выводится с помощью канал. секреции.

Метаболизм ЛС:

Цель — превращение ЛС в более легко выводимые из организма полярные соединения через водные среды (моча, слюна, кал и т. д.).

Место — печень, почки, кишечник, кровь, легкие, плацента.

Механизм ;

• а) несинтетические реакции (окисление, восстановление, гидролиз). Происходит деградация ЛС с образованием метаболитов;
• б) синтетические реакции (конъюг. с серной, уксусной, глюкуроновой кислотами). Молекулы ЛС укрупняются с образованием конъюгатов.

Возможна смена одного процесса другим (для некоторых ЛС) по стадиям.

Участники: ферменты ЭПРоксидазы смешанного многоцел. действия.

Последствия: снижение или повышение биологичной активности ЛС (фармакол.).

Проблемы метаболизма ЛС:

а) ФАМ — фарм. активные метаболиты;

ФАМ — длительнее элиминируют могут «блокировать» рецепторы Положение — ЛС, подвергаясь метаболизму, в основном распадаются (или превращаются) в фармакологически (биологически) неактивные субстанции. Однако некоторые ЛС, напротив, могут превращаться в еще более активные вещества.

Клиническое значение при этом имеют те ФАМ, которые по своей активности равны или превышают исходное лекарственное соединение.

Направления проблемы:

Учет образования теми или иными ЛС ФАМ с целью коррекции схемы дозирования при длительном применении. Как правило, дозу снижают (анаприлин).

Использование ФАМ в качестве ЛС: Nацетил проканиамид, изосорбид — 5 — мононитрат, тазепам и др.

Использование пролекарств: фталазол, фторафур (фторурацил + гликозид. остаток), метилдопа, фтивазид (гидразон изониазида + ванилин).

б) Пресистемный метаболизм.

Это метаболические превращения ЛС, которые происходят с ними при первичном прохождении через печень.

В клинике наибольшее значение имеет проблема, связанная с коррекцией БД ЛС, подвергающихся сильному ПМ:

феноптин, АСК, лидокаин, НГ, окспренолол, пропранолол, фторурацил, этмозин пентазоцин, нифедипин Коррекция БД: на примерахНГ, анаприлин (после еды), нифедипин, финоптин при СВПТ.

Кредо: ФД должна «опережать» ФК.

в) Индукция МФПечени около 300 и > препаратов — индукторы обратимый процесс быстрая (одномоментная) и медленная аутоиндукция!

И. приводит к снижению Т50 самого ЛС или другого И. приводит к снижению выраженности ФД — эффекта И. — может лежать в основе толерантности Лекарства — индукторы:

барбитураты (ФБ), диазепам, карбамазепин, рифампицин, спиронолактон, трицикл. а/депр., фенитоин г) Ингибиция МКФ Лежит в основе повышения БД через кумуляцию. Это приводит к повышению ФД ЛС.

Ингибиторы: толбутамид, циметидин, аллопуринол, изониазид, анаприлин, циклосерин, метронидазол, фурадонин.

Экскреция ЛС ЛС выводятся либо в неизмененном виде (гидрофильные), либо в виде конъюгатов или метаболитов.

Наиболее важный путь: через почки, далеежелчь, выдыхаемый воздух, слюна, пот, молоко, слезы и др.

ЛС с мочой выделяются благодаря работе 3-х механизмов:

• а) фильтрации — клубочки (осн.)
• б) реабсорбция — канальцы
• в) акт. секреция — канальцы

Для оценки состояния клубочковой фильтрации используют пробу с креатинином. По клиренсу К. (он только фильтруется) осуществляет дозирование многих препаратов: аб, п/опух., а/агрег., и др.

Некоторые ЛС экскретируются с желчью (полярные и с М.в. > 300): гормоны, а/депр., эритромицин, СФА, рифампицин, аминазин, сердечные гликозиды и др.).

Энтерогепатический путь циркуляции: дигитоксин, рифампицин и др.

Некоторые параметры ФК Объем распределения (Vd).

Характеризует степень захвата ЛС тканями из плазмы крови.

Характеризует способность ЛС к кумуляции через депонирование в тканях.

Выражается в литрах и чем больше его значение, тем ЛС в > степени находится в тканях (пример кордорона).

Период полувыведения (Т50).

Характеризует время (час), за которое из плазмы крови исчезает ½ введенного ЛС в результате метаболизма и элиминации.

Имеет значение для построения схем и режимов дозирования ЛС.

Подвержен значительному варьированию. Факторы: пол, возраст, сезонные колебания и др.

Биодоступность (БД).

Положение: чтобы ЛС вызвало тер. эффект, оно должно всасываться с такой скоростью и с такой степенью, чтобы создать соответствующую концентрацию и поддерживать ее в течение определенного времени.

Выражен в %. Характеризует степень, с которой ЛС всасывается с места введения в системный кровоток и накапливается там в терапевтически значимых концентрациях и скорость, с которой этот процесс происходит.

Факторы, влияющие на БД:

физ. хим. свойства ЛС состав и количество вспомогательных компонентов вид лекарственной формы технология производства физиологические особенности организма.

% абсорб. в ЖКТ (пища) доза путь введения характер метаболизма характер элиминации Пути повышения БД:

изменение лекарственной формы изменение пути введения частоты приема (флиоптин) регламентация с приемом пищи комбинация с др. ЛС хролофармакология (теоф. утром).

4) Биоэквивалентность (БЭ) БЭ имеет клиническое, фармацевтическое и экономическое значение БЭ — это соответствие клинической эффективности одного и того же ЛС в одной и той же, но изготовленного различными формами.

26 нифедипинов, 40- дигоксинов рифампицины, диазепамы сустакфорте и сустонит — форте трудности при переходе в лечении с одного на др. препарат де-нол должна развиваться интенсивнее Клиническая ФД ФД — это вся совокупность фармакологических эффектов (желаемых и нежелаемых), возникающих в ответ на попадание ЛС в организм человека после реализации рецепторноопосредуемых механизмов.

Рецептор: — участок мембраны фермент канал (ионный) Специфические: адрено-, холино-, гистамино-, гастриновые, пуриновые, ГАМК, дофаминовые и множество других.

ЛС по фармакологическим эффектам делят на:

а) ЛС с неспецифическим действием, т. е. вызывающие широкий спектр фармакологических эффектов через влияние на различные системы биологического контроля организма за гомеостазом.

Н-р: витамины, глюкоза, соли фосфорной кислоты, адаптогены.

Четких границ, определяющих их фармакологический эффект нет, поэтому они имеют зачастую неоправданно широкие показания к применению.

б) ЛС со специфическим действием, т. е. влияющие как агонист или антагонист на определенный вид рецепторов.

Факторы, определяющие выраженность ФД — эффекта:

Аффинитет агониста/антагониста к рецептору.

Способность ЛС избирательно накапливаться в эффект. ткани.

Скорость введения ЛС и быстрота его взаимодействия с рецепторами + лекарственная форма.

Состояние функциональных систем организма (N и патология).

Взаимодействие между применяемыми ЛС.

Др. факторы: пол, возраст, биоритмы, время введения и др.

Доза ?! В настоящее время — концентрация в крови в пределах терапевтического диапазона. ДТК — диапазон терапевтической концентрации ЛС + лекарственный монитор.

Виды ФД эффектов:

Первичный — определяется концентрацией ЛС в области чувствительных к нему рецепторов.

Вторичный — определяется взаимодействиями ЛС с организмом, т. е. это непосредственно клинические эффекты, которые оценивает врач.

Оценка ФД — эффектов:

Клинические критерии:

• а) жалобы + общ. состояние
• б) данные осмотра
• в) данные физикального обследования

Лабораторные показатели:

• а) крови
• б) др. биол. жидкостей (жел. сок, сп. мозговая жидкость, моча и др.)
• в) ферменты

Аппаратные критерии: ЖКТ, ЭХО, ЭЭГ, ФТДС и др. Ptg УЗИ.

Переносимость (ПЭ).

Определение концентрации ЛС в крови (лекарственный мониторинг).

Дозовый режим (ДР) Под ДР понимают величину разовой или суточной дозы ЛС и частоту введения ЛС в течение суток.

Дозы: — однократная (разовая) пробная суточная насыщающая поддерживающая ударная Для построения схемы дозового режима ЛС пользуются параметрами его ФК и индивидуальными особенностями организма и др. Чаще: % абсорбции, связь с Pt, Т50, Vd, БД.

Реакции, возникающие при повторном применении ЛС.

Толерантность (истинная и ложная) Коррекция: — замена препарата перерывы в лечении.

+ зависимость — избегать трефарета увеличение дозы ЛС измененный путь введения Синдром отмены:

БАБ нитраты циметидин (синдром рикошета).

— симпатом.

клофелин фипоптин Кумуляция (материальная и функциональная).

Лекарственная аллергия.

Причины снижения эффективности ФТ.

Снижение или повышение количества специфических рецепторов.

Блокада рецепторов с помощью ФАМ.

Образование АТ против ЛС (инсулин).

Неадекватный выбор ЛС.

Недостаточная концентрация в крови.

Снижение чувствительности и реактивности организма.

Концентрация между ЛС.

Длительность приема (курсы).

Прогрессирование заболевания.

Способы выбора ЛС в клинике Эмпирический.

Тестовый (инструментальный).

Взаимодействие ЛС Понятия — полипрагмазия комбинированное применение ЛС ЛС 100−90% судьбы ЛС 50%.

ЛС < 10% Риск ПЭ повышается а) Тер. целесообразное — повышает эффект понижает эффект (антидот) коррекция ПЭ б) Тер. нецелесообразное — снижение ПЭ, эффективности ФТ.

Фармакологическое — после введения.

Фармакологическое — до введения.

ФК и ФД.

ФК: уровни: всасывание, распределение, метаболизм, экскр.

ФД: — синергизм — аддитивный 1+1=2, 1+1= 3.

— потенцирование антагонизм — полный 1+1=0.

неполный 1+1=1.

Клинически значимые комбинированные действия ЛС:

• а) Взаимоусиление эффектов ЛС на уровне безопасных дозировок каждого из участников комбиниции.
• б) Взаимоослабление эффектов — антидот. терпия.
• в) Профилактика или коррекция возможных или появившихся побочных эффектов.
• г) Возд. на различные звенья патогенеза патологического процесса, особенно в случаях тяжелого или средне тяжелого течения.

Побочное действие ЛС.

ПЭэто действие ЛС не предусмотренное программой лечения.

Важно предусмотреть возможность появления ПЭ, знать их клиническую окраску, предупредить о них пациента, вовремя выявить, а лучше — предупредить.

При выборе ЛС оценивают его через призму ПЭ:

• а) Частота возникновения и характер ПЭ?
• б) Клиническое проявление?
• в) Сопоставимость тер. ценности ЛС и его ПЭ?
• г) Риск возникновения ПЭ у данного больного?
• д) Могут ли повлиять параллельно назначаемые ЛС на появление ПЭ данного средства.

Частота ПЭ: 1−30% Она зависит от:

фармакологической активности отделения квалификации врача самолечения рекламы ЛС наличия или отсутствия гос. с-мы регистрации и профилактики ПД ЛС.

Соц. мед. значение ПЭ.

угроза жизни (до 1%).

отрогенный синдром удлинение сроков лечения удлинение сроков нетрудоспособности увеличение стоимости лечения Факторы риска ПЭ ЛС:

• а) физ. хим. свойства ЛС
• б) физиологические особенности организма
• в) полипрагмазия
• г) путь введения (парентеральный)
• д) функциональное состояние печени, почек
• е) профессия — врач, фармацевт и др.

Классификация ПЭ:

ФДкие (в основном дозозависимые).

Токсические (чаще дозозависимые).

Аллергические и иммунозависимые (не дозозависимые).

Фармакогенетические (тахифилаксия, идиосинкразия).

Лекарственная зависимость и толерантность.

Синдром отмены.

По тяжести ПЭ делят на:

• а) фатальные — анаф. шок
• б) тяжелые — требуют немедленного обмена ЛС и проведения коррег. меропр.
• в) средние — крапивница, отек Квинке — не треб. меропр. — отмена
• г) легкие — не требуют отмены (седатив.)

Профилактика ПЭ:

• а) назначение ЛС по четным показ.
• б) выбор ЛС с учетом меньшей опасности ПЭ
• в) избегание полипрагмазии
• г) параллельный прием др. ЛС (коррекция)
• д) проведение лабораторных проб или пробных назначений ЛС
• е) выделение групп риска

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ Значение фармакокинетики для лекарственной терапии.

В настоящее время ни одно информационное сообщение о лекарственных средств (ЛС) в справочниках, проспектах или упаковочных листах-вкладышах не обходится без подробного описания их фармакодинамики и фармакокинетики. Если вопросы фармакодинамики ЛС и ранее находили свое отражение через призму их показаний и противопоказаний к назначению, то фармакокинетике препаратов уделялось весьма скромное внимание, а для многих ЛС данные по фармакокинетике и вовсе отсутствовали.

Положение резко изменилось после «талидомидовой» трагедии, послужившей своеобразным импульсом бурного развития в 60-х годах нашего столетия клинической фармакологии (КФ) — науки, занимающейся изучением ЛС в применении к человеку. Пристальный интерес врачей во всем мире к КФ и ее составной части — клинической фармакокинетике — был вызван надеждой клиницистов на то, что с помощью этого направления можно будет создать глубоко научные и объективные основы эффективного и безопасного применения ЛС.

Термин «фармакокинетика» впервые был предложен в 1953 году Ф. Достом, а в 1974 году во введении к сборнику материалов первого симпозиума по клинической фармакокинетике было дано простое и ясное с точки зрения КФ и практической медицины определение этой дисциплине: «Клиническая фармакокинетика — это отрасль науки о здоровье, которая использует фармакокинетические подходы для безопасного и эффективного терапевтического применения лекарств у конкретных больных».

Как раздел общей фармакологиии, фармакокинетика представляет собой науку, изучающую поведение ЛС в живом организме на этапах всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Еще точнее определили эту дисциплину болгарский фармаколог В. Петков, который сказал, что «фармакокинетика изучает все то, что делает организм с лекарственным веществом». Это тем более верно, что организм при попадании в него чужеродных соединений, к которым относятся и ЛС, стремится создать условия для их скорейшей элиминации. Именно эти условия, как звенья гомеостатической реакции очень часто и лежат в основе поведения ЛС в организме, что может сопровождаться или снижением клинической эффективности применяемых лекарств или появлением весьма нежелательных последствий в виде побочных и токсических реакций.

Современная клиническая фармакокинетика, опираясь на данное мировозрение, внесла и продолжает вносить большой вклад в создание науки о том, как лечить лекарствами с учетом особенностей самих ЛС и ответной реакции организма на их введение. Общепринято, что создание новых ЛС предполагает обязательное проведение фармакокинетических исследований, а каждое лекарство должно иметь свой «фармакокинетический паспорт». Все это подчинено главной задаче — использованию параметров фармакокинетики для оптимизации и индивидуализации применения ЛС, что и составляет основу рациональной фармакотерапии (ФТ).

Уровень и объем знаний по фармакокинетике ЛС за последние десятилетия значительно возросли. Это привело к появлению в фармакотерапевтическом обиходе большого количество параметров и показателей, характеризующих фармакокинетику лекарственных препаратов. К сожалению, в реальных клинических условиях не все они и, тем более в полной мере, востребованы и используются. Это связано, во-первых, с недостатками по аппаратному обеспечению их повседневного и повсеместного анализа, а, во-вторых, с наличием затруднений у практических врачей по клинической интерпретации справочных параметров фармакокинетики ЛС для построения рациональных схем и режимов фармакологической коррекции.

В современной ФТ идет процесс устранения указанных недостатков, но, поскольку недостатки первого типа в наших условиях в силу проблем экономического характера устранить пока трудно, то большее внимание следует уделять недостатками второго типа, что имеет не меньшее значение для оптимизации фармакологического лечения.

Основные параметры фармакокинетики и их клиническая интерпретация.

Константа скорости абсорбции /всасывания/.

Этот параметр характеризует скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистом способе введения /обозначение — К01, единица измерения — 4−1 или мин-1/.

Процент абсорбции в ЖКТ.

Данный показатель характеризует степень всасывания ЛС в ЖКТ и поступления его в систему воротной вены. Выражается в процентах. Поскольку способ преодоления энтерогематического барьера для ЛС различен (пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт и т. д.), а на абсорбцию могут оказывать влияние и другие факторы (физико-химические свойства ЛС, вид лекарственной формы и технология ее изготовления, состояние кровотока ЖКТ, его тонуса, активность ферментов, параллельный прием пищи и т. д.), ЛС в систему воротной вены попадают с различной скоростью и степенью. Одни ЛС абсорбируются в ЖКТ достаточно полно (н-р, пропранолол — 95−100%), что позволяет рассчитывать на максимум их резорбтивного действия даже после перорального применения. Другие ЛС, напротив, практически не всасываются в ЖКТ (фталазол, антациды (альмагель, гастал), коллоидный субцитрат висмута и др.), что дает основание к их использованию для лечения желудочно-кишечной патологии с минимальным риском появления нежелательных резорбтивных эффектов.

Однако, особой клинической ценности для практического врача данные показатели (в частности К01) не имеют, поскольку в конечном итоге фармакодинамическое действие ЛС зависит не только от полноты и скорости абсорбции в ЖКТ, а определяется их биодоступностью (см. ниже), тесно связанной с другими параметрами фармакокинетики.

Большей информативностью обладает другой показатель — пик или максимум концентрации ЛС — характеризующий время, через которое препарат не просто появляется в крови после абсорбции с места введения, а накапливается там в терапевтически значимой концентрации. Опираясь на данный показатель, врач получает возможность выбрать оптимальный способ введения ЛС с целью создания условий для проявления максимального терапевтического действия препарата через определенное время (в часах или минутах), продиктованное характером клинической ситуации.

Известно, например, что антиаритмические средства Iа класса (хинидин, новокаинамид, дизопирамид) способны накапливаться в пиковых концентрациях после перорального применения через 1−2 часа, что соответствует развитию через такое же время и их максимального терапевтического действия. Такая же закономерность характерна и для других групп ЛС, например, метилксантинов, антагонистов кальция, бензодиазепиновых транквилизаторов и др.

Связь ЛС с белками плазмы.

Обычно этот показатель в справочной литературе выражается в процентах и отражает наиболее важную проблему, связанную с распределением ЛС после их всасывания и попадания в системный кровоток. Этот показатель имеет важное клинической значение для характеристики распределения ЛС в организме (между кровью и другими тканями и органами), выведения его почками и длительности действия.

Основными компонентами для связывания ЛС в плазме крови являются альбумины, глобулины, альфа-гликопротеин, липопротеины, другие белковые фракции. Известно, что в зависимости от применяемой дозы, степень связывания ЛС с белками изменяется, поскольку возможность белков плазмы связывать ЛС ограничена и зависит во многом от физико-химических свойств последних. В этой связи следует иметь ввиду, что данный показатель обычно рассчитывается для терапевтических доз ЛС.

Степень связывания ЛС с белками плазмы во многом зависит и от характера патологического процесса. Установлено, что снижение способности ЛС к связыванию наблюдается при почечной недостаточности, хроническом нефрите с нефротическим синдромом, заболеваниях печени, миеломной болезни. Наоборот, при болезни Крона и ревматоидном артрите ЛС связываются с белками в большей степени. Замечено, что у больных сахарным диабетом связывание ЛС с белками плазмы, как правило, не изменяется.

По степени связывания с белками крови ЛС условно можно разделить на две группы. Считается, что клинически значимой является способность ЛС связываться с белками на 80 и более процентов, поэтому данный показатель и является критерием этого деления.

Среди препаратов, которые способны связываться с белками плазмы более чем на 80% следует выделить ЛС из группы НПВС, препараты дигиталиса и глюкокортикостероидов, сульфаниламидов пролонгированного действия, антикоагулянтов кумаринового типа, антагонистов кальция, некоторые бетаадреноблокаторы (пропранолол, ацебутолол, алпренолол) и др.

Каковы же последствия связывания ЛС с белками плазмы?

• 1). Прежде всего данное явление приводит к сосредоточению ЛС внутри сосудистого русла и затруднению их проникновения в другие органы и ткани, что сопровождается снижением объема распределения лекарств (см. ниже). В свою очередь, это может уменьшить скорость наступления и выраженность фармакологического эффекта, тем более, что с точки зрения общей фармакологии белки, связывающие ЛС, представляют собой места временной потери фармакологической активности медикаментов. Необходимо помнить, что связь с белками, как правило, обратимая и через определенное время «потерянная» фармакологическая активность снова может появиться, создавая условия для материальной кумуляции, пролонгирования действия или передозировки ЛС. Это тем более реально, если с учетом указанных явлений, не производить корректировку доза применяемых лекарств.
• 2). Важным последствием рассматриваемой проблемы является и то, что ЛС, интенсивно связывающиеся с плазменными белками, плохо выделяются через почки, если механизм их экскреции клубочковая фильтрация. Необходимо отметить, что для ЛС, удаляемых из организма путем канальцевой секреции, процент связывания с белками не играет роли в отношении их экскреции.
• 3). Не менее важной в клиническом плане является и проблема возможной конкуренции лекарств за места связывания с белками крови. Так, например, кордарон может вытеснять из белковых комплексов дигоксин, а сульфаниламиды, особенно пролонгированные, способствуют высвобождению из связи с белками бутамиды, бензилпенициллина, дикумарина. Это может способствовать появлению в крови избыточных концентраций активных фармакологических субстанций и усилению их фармакодинамики.

Объем распределения ЛС.

Данный показатель представляют собой величину, характеризующую степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови (обозначение Vd, единица измерения — л, мл). В клинических условиях помогает определить способность ЛС к депонированию и кумуляции в организме, что может лежать в основе передозировки и появления токсических эффектов.

Этот показатель является условным и обозначает тот объем биологических жидкостей организма, в котором должно было бы равномерно распределиться введенное в кровь количество вещества, чтобы получилась концентрация, найденная в плазме крови. Vd определяют по формуле:

где Дколичество введенного вещества /мг/, а С — концентрация вещества в плазме /мг/л.

Из этой формулы можно получить другую:

по которой в клинических условиях определяют величину нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови.

На практике используют также и показатель удельного объема распределения (обозначение — Vd, единица измерения — л. кг-1). Его определяют по формуле:

где G — масса тела пациента /кг/.

Чем больше d приближается в цифровом выражении /0,04/л/кг/ к объему плазмы /4%/, тем в большей степени введенное ЛС остается в крови и не проникает за пределы сосудистой системы. Если d приближается к значению 0,2 л/кг, то это говорит о том, что ЛС распределяется в основном во внеклеточной жидкости, составляющей, как известно, 20% массы тела. И последнее, чем больше Vd превышает истинное количество жидкости в организме, тем в большей степени ЛС депонируется в тканях. Например, Vd кордарона равен 300 л, что проявляется выраженной способностью препарата к депонированию в тканях и кумуляции. Период полуэлиминации кордарона в связи с этим растягивается до 30−45 суток. Все эти особенности фармакокинетики препарата используются на практике при построении схемы его применения и дозирования.

Следует учитывать и то, что Vd — величина приблизительная, поскольку прежде чем выяснить концентрацию ЛС в плазме, необходимо выждать определенное время, за которое данное ЛС распределиться в организме. Однако за этот срок часть ЛС может выделиться из организма и подвергнуться биотрансформации, что обусловит снижение его концентрации, а значит увеличит Vd. Такие потери учесть порою очень трудно.

Метаболизм.

Процесс метаболизма или биологической трансформации ЛС происходит, главным образом, в печени с помощью ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эта группа ферментов, в силу своей субстратной неспецифичности, получила название оксидаз смешанного многоцелевого действия. Лекарственно-метаболические реакции кроме печени протекают в почках, кишечнике, крови, легких и плаценте, однако основная роль принадлежит печеночным ферментным ансамблям.

Главная цель метаболических процессов заключается в превращении ЛС в более легко выводимые из организма полярные соединения через водные среды (моча, слюна, пот, фекалии и др.) и поэтому липофильные лекарственные молекулы в большей степени подвергаются ферментной модификации, чем гидрофильные, которые из организма выделяются в основном в неизмененном виде.

Одни ЛС подвергаются химическим изменениям в реакциях окисления, восстановления или гидролиза с образованием метаболитов, другие — коньюгируются с остатками серной, уксусной или глюкуроновой кислот, укрупняясь в размерах и превращаясь в коньюгаты. Возможна последовательная смена одного процесса другим, однако итог этих модификаций один — появление более легко удаляемых из организма гидрофильных соединений.

Основным последствием биологической трансформации ЛС является снижение или повышение их биологической активности. В этой связи следует рассмотреть несколько клинически важных проблем лекарственного метаболизма.

а) Фармакологически активные метаболиты /ФАМ/.

ЛС, подвергаясь метаболизму, в основном распдаются на фармакологически (биологически) неактивные субстанции. Однако некоторые ЛС, напротив, могут превращаться в еще более активные соединения. Клиническое значение при этом имеют те ФАМ, которые по своей активности равны или превышают исходное лекарственное вещество.

Известно большое количество ЛС, которые метаболизируются в организме с образованием ФАМ. К ним относятся аминазин, варфарин, карбамазепин, клонидин, новокаинамид, теофиллин и многие другие. В клиническом плане проблема ФАМ представляет интерес в нескольких направлениях.

Во-первых, этот учет образования тем или иным ЛС ФАМ с целью коррекции доз препаратов при проведении длительной фармакотерапии. В связи с тем, что ФАМ обладает обычно фармакологическим действием того же характера, что и исходный препарат, а также учитывая их более длительную элиминацию из организма, степень фармакологических эффектов таких препаратов за счет явления материальной кумуляции может значительно возрастать. Это дает основание для плавного снижения доз используемых ЛС через 1−2 месяца после начала длительного лечения. Одним из примеров может служить проведение ФТ с помощью неселективного бетаадреноблокатора пропранолола, когда несоблюдение вышеуказанных закономерностей может сопровождаться выраженной брадикардией или остановкой сердца.

Во вторых, это использование отдельных ФАМ в качестве ЛС, причем такие ЛС могут иметь некоторые преимущества в сравнении со своими предшественниками. Так, N-ацетилпрокаинамид, активный метаболит прокаинамида (новокаинамид), можно назначать всего 2 раза в сутки без какого-либо риска развития отрицательного инотропного действия и синдрома красной волчанки, характерного для прокаинамида. Как самостоятельное антиангинальное средство с пролонгированным эффектом используется в лечении ИБС фармакологически активный метаболит изосорбид-динитрата (нитросорбит) — изосорбид — 5 — мононитрат (мономак, моникор, опикард и др.). Рядом преимуществ по сравнению со своими предшественниками обладают ФАМ диазепама — оксазепам (тазепам) и имипраминадезипрамин.

В-третьих, это использование пролекарств, что является одним из направлений современной ФТ. С помощью этого направления удается повысить безопасность фармакологической коррекции и создать стойкий и пролонгированный лечебный эффект. Пролекарство — это химическое соединение, которое для проявления своей фармакологической активности обязательно должно пройти путь метаболической трансформации, в результате которой и образуются ФАМ, непосредственно вызывающие желаемые фармакодинамические эффекты.

К пролекарствам относят фталазол (активная субстанция норсульфазол фторафур (фторурацил), метлдопа (3-метилнорадреналин), энаприл (эналоприлат) и многие другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (н-р, рамиприл, периндоприл, беназеприл).

б) Пресистемный метаболизм.

Лекарства, которые подвергаются в организме интенсивному метаболизму могут при «первичном прохождении» через печень после абсорбции в ЖКТ в значительной мере подвергаются метаболической трансформации. Такой вид биотрансформации часто называют пресистемным метаболизмом, степень которого во многом зависит от скорости кровотока в печени.

Некоторые ЛС могут в значительной степени подвергаться пресистемному метаболизму. К таким препаратам относят ацетилсалициловую кислоту, верапамил, алпренолол, лидокаин, метоклопрамид, метапролол, нитроглицерин, пентазоцин, бупренорфин, пропранолол, этмозин и многие другие.

При высоких концентрациях препарата в печени возможно насыщение печеночных ферментов, в результате чего при приеме ЛС в больших дозах может произойти резкое и непропорциональное увеличение их биодоступности. Это явление характерно и изучено для алпренолола и пропранолола.

В клиническом отношении наибольшее значение имеет проблема, связанная с коррекцией низкой биодоступности ЛС, которые подвергаются в организме интенсивному пресистемному метаболизму (подробнее об этом в разделе о биодоступности).

в) Индукция и ингибирование ферментов лекарственного метаболизма Известно, что около 300 лекарственных препаратов способны вызывать повышение (индукцию) активности ферментов лекарственного метаболизма. Различают быструю или одномоментную индукцию, связанную с увеличением активности существующих молекул ферментов, и медленную — наблюдаемую при увеличении синтеза новых молекул ферментов.

Ранее считали, что повышение активности ферментов лекарственного метаболизма может произойти только в результате многодневного назначения ЛС, однако сейчас известно, что индукция ферментов может наблюдаться и после однократного применения ЛС через несколько часов.

Существует термин и аутоиндукции, под которой понимают процесс стимуляции некоторыми ЛС собственного метаболизма. Такое явление характерно для нитратов.

В результате индукции уменьшается величина периода полуэлиминации самого лекарства — индуктора или другого ЛС, который назначался больному одновременно, если для элиминации этого препарата велик вклад метаболизма индуцируемого фермента. Клинически это сопровождается снижением выраженности фармакодинамических эффектов лекарств-участников комбинации или развитием лекарственной толерантности.

Среди ЛС наиболее активными и наиболее изученными индукторами метаболических ферментов являются фенобарбитал (и другие производные барбитуровой кислоты), рифампцицин и фенитоин. Такими же свойствами обладают диазепам, спиронолактон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты (некоторые), мепробамат и другие ЛС.

Индукторы могут ускорять метаболизм и эндогенных субстратов, таких как билирубина, холестерина, витаминов Д и К, эстрогенов и кортикостероидов.

Под действием некоторых препаратов может происходить и обратное явление — снижение скорости метаболизма других ЛС — за счет их ингибирующего влияния на ферменты лекарственного метаболизма. Это может приводить к увеличению периода полуэлиминации, к росту стационарной концентрации веществ в крови и к повышению фармакологического эффекта.

Активными ингибиторами метаболизма лекарств являются толбутамид, циметидин, аллопуринол, изониазид, циклосерин, ПАСК, тетурам, пропранолол.

Этот эффект может усиливаться на фоне печеночной патологии, что необходимо учитывать при проведении ФТ (особенно комбинированной у больных с заболеваниями печени.

Биодоступность.

Проблема биодоступности (БД) начала изучаться примерно лет 30 назад, исходя из положения о том, что чтобы ЛС вызвало терапевтический эффект, оно должно всасываться с такой скоростью и в такой степени, чтобы создать соответствующую концентрацию в течении определенного периода времени.

БД выражается в процентах и характеризует степень, с которой ЛС всасывается с места введения в системный кровоток и накапливается там в терапевтически значимой концентрации, а также скорость, с которой этот процесс происходит.

Клиническая оценка параметра БД наиболее важна для ЛС с низкой широтой терапевтического действия (сердечные гликозиды, противоаритмические и противосудорожные средства, НПВС, антимикробные средства, гипогликемические препараты и т. д.), для ЛС с ярко выраженной зависимостью «дрза — эффект», а также ЛС с опасными токсическими побочными дозозависимыми эффектами.

На БД могут влиять многие факторы. Из них следует выделить физико-химическое состояние лекарственного вещества (липофильность), состав и количество вспомогательных веществ, вид лекарственной формы, особенности технологии производства препаратов, физиологические особенности организма (возраст, пол, вес, функции органов элиминации), процент абсорбции в ЖКТ, параллельный прием пищи, доза ЛС, путь его введения, характер метаболизма и элиминации из организма и многие другие.

Общепризнано, что изучение БД ЛС следует производить в процессе разработки новых ЛС и во время их производства (в порядке постоянного контроля качества), а также при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на разных производствах.

Поскольку параметр БД является интегральным показателем, характеризующим степень и скорость накопления терапевтических концентраций ЛС в крови, определяющих в конечном итоге их терапевтическую эффективность, в клиническом плане весьма существенна проблема создания таких концентраций и их поддержания в течение необходимого для лечения периода Учитывая полифакторность зависимости терапевтически значимых концентраций многих ЛС (например, верапамил, теофиллин, лидокаин и др.), БД которых может колебаться, особенно в сторону снижения, врачам часто приходится решать задачи, связанные с поиском путей повышения БД тех или иных ЛС, что тесно сопряжено с проблемой повышения эффективности ФТ.

Можно выделить несколько путей, с помощью которых эту проблему в какой-то степени удается решить на практике. Например, БД ЛС для энтерального применения можно повысить с помощью изменения их лекарственной формы, поскольку известно, что данный параметр для одного и того же лекарства будет выше в случае использования ЛС в виде раствора, нежели суспензии, капсул или таблеток. Можно изменить путь введения ЛС, например, энтеральный на парентеральный и наоборот. Общеизвестно, что с помощью подъязычного применения нифедипина (10−20 мг) или каптоприла (25 мг) удается у многих больных снять кризовое течение артериальной гипертензии, а БД таблеток нитроглицерина или опиоидного анальгетика бупренорфина становится максимальной и клинически значимой лишь при всасывании из подъязычной области.

БД можно увеличить путем повышения разовой дозы ЛС в расчете на субстратное ингибирование микросомальных ферментов и снижение метаболической деградации активной лекарственной субстанции. Иногда БД лекарства удается повысить путем увеличения скорости его поступления в системный кровоток. Так поступают при проведении мероприятий по купированию приступа суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии с помощью верапамила. Учитывая значительную способность препарата связываться с белками плазмы и подвергаться биотрансформации, его введение обычно осуществляется без разведения и с помощью болюса, что позволяет создавать условия для развития в первую очередь желаемой фармакодинамики.

Наконец, БД ЛС можно повышать путем регламентирования их приема с пищей (БД анаприналина, например, при применении во время или после еды в 1,6−2 раза выше, чем при его назначении до приема пищи [11] или с помощью метода хронофармакологии (известно, что теофиллин полнее абсорбируется в ЖКТ в утренние часы).

Биоэквивалентность ЛС.

В процессе клинической интерпретации параметров фармакокинетики, наряду с БД, используется и понятие биоэквивалентность /БЭ/. Оно имеет клиническое, фармацевтическое и экономическое значение. Под БЭ понимают соответствие, применяемых в одинаковых лекарственных формах, родственных (фармакологически) препаратов по их клиническим эффектам. Степень клинической значимости данной проблемы во многом зависит от количества появляющихся на лекарственном рынке патентованных (коммерческих) названий одного и того же ЛС, т. е. определяется числом фармацевтических фирм, групп и компаний, занятых производством данного лекарства. Например, в настоящее время антагонист кальция дигидропиридинового ряда нифедипин имеет более 26 фирменных названий (адалат, коринфар, фенигидин, кордафен и т. д.). Клинические наблюдения показывают, что при применении таких препаратов часто возникают трудности при переходе с лечения одним ЛС на такое же, но имеющее другое фирменное название, в чем не малая роль принадлежит различиям в их БД. Наиболее значительные различия в БД ЛС через призму проблемы БЭ обнаружены у микрокапсулированных нитратов, дигоксина, хлорамфеникола, тетрациклина, римфампицина, гидрохлортиазида, теофиллина и у некоторых других.

К сожалению, клиническая практика не располагает большим объемом информации по проблеме сравнительной БД и БЭ родственных ЛС, родственных ЛС, однако то, что известно в этой области, позволяет значительно рационализировать ФТ. Например, известно, что для создания терапевтической концентрации нитроглицерина необходимо назначать пациентам со стенокардией напряжения не 3 /как сустак-форте/, а 4 таблетки сустонита-форте /Польша/.

Период полуэлиминации ЛС.

Данный параметр еще называют периодом полужизни или полусуществования ЛС /обозначение — Т50, единица — ч, мин/. Характеризует время, за которое концентрация ЛС в плазме крови снижается в 2 раза как за счет метаболизма, так и выведения. Для разных ЛС Т50 колеблется от нескольких минут до нескольких дней и может в широких пределах для одного и того же ЛС в зависимости от индивидуальных особенностей организма больного, пола, возраста, активности ферментных систем, сопутствующих заболеваний и т. д. Поэтому Т50 обычно определяется для здорового человека среднего возраста при использовании терапевтических доз ЛС.

Практически за один Т50 из организма выводится 50% ЛС, за два периода — 75%, а за три — 90%. Т50 является функцией Vd и клиренса ЛС, поэтому не служит точным показателем выведения препаратов.

Т50 служит главным образом, для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации ЛС в крови, что обычно равно 5−7 периодам его полувыведения. Чем короче Т50 ЛС, тем скорее достигается равновесная концентрация, т. е. состояние, когда количество всасывающегося ЛС равно количеству выводимого, что и проявляется клиническими эффектами препарата.

Равновесная /стационарная/ концентрация ЛС в плазме крови Как отмечено выше, равновесная концентрация ЛС /обозначение Сss, единица — мкг/л, кг/мл/ это концентрация, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью в случае введения или приема препарата через одинаковые промежутки времени и в одинаковых дозах. Используются также понятия максимальной и минимальной Сss. Существует определенный диапазон терапевтических концентраций ЛС в плазме, превышение которого может вызвать токсический эффект. Для многих ЛС этот диапазон установлен: дигоксин — 0,8 — 2 нг/мл, теофиллин — 10−20 нг/мл, новокаинамид — 4−10 нг/мл и т. д. Есть препараты с узким и широким диапазоном Сss. Последние более безопасны и их применение возможно и без обязательного контроля уровня концентрации в крови. Для препаратов с узким диапазоном, наоборот, такой контроль во многих случаях обязателен.

Следует учитывать и тот факт, что для получения одной и той же концентрации медикамента в плазме разным лицам могут назначаться неодинаковые дозы ЛС. Также может наблюдаться и вариабельность установления Сss ЛС у одного и того же пациента. Все это затрудняет определение терапевтической концентрации ЛС и создает трудности по ее клинической интерпретации.

Константа скорости элиминации.

Данный параметр характеризует скорость исчезновения /элиминации/ препарата из организма путем экскреции и биотрансформации /обозначение — Кэл, единица ч₁, мин-1/.

С помощью этого показателя можно рассчитывать коэффициент элиминации, который характеризует часть ЛС, находящуюся в данный момент в организме и элеминирующуюся в течение суток из организма. Коэффициент элиминации позволяет рассчитать дозу ЛС для поддерживающей терапии, если достигнут терапевтический эффект и при этом известно, какое количество медикамента находится в организме. Например, коэффициент элиминации дигитоксина равен 7%. Это значит, что если к моменту развития максимального эффекта в организме пациента находится 2 мг этого препарата, то достаточно вводить 7% от 2 мг, т. е. 0,15 мг препарата. С помощью Кэл можно определить и Т50 ЛС по формуле:

Т50 = 0,693 х Кэл.

11. Константа скорости экскреции.

Этот параметр характеризует скорость выведения ЛС с каким-либо экскретом — мочой, калом, слюной, молоком и т. д. /обозначение Кэ, Кех, единица — ч-1, мин-1/.

Общий клиренс препарата.

Данный параметр характеризует скорость «очищения» организма от ЛС, он условно соответствует той части Vd, которая очищается от препарата в единицу времени /обозначение — Сl t, единица — мл/мин, л/час/.

Cl t = Vd х Кэл.

13. Почечный /ренальный/ клиренс

Параметр, характеризующий скорость очищения организма от ЛС путем его экскреции почками /обозначение — Сl r, Cl r, единица — мл/мин, л/ч/. Величина Сl r соответствует /условно/ той части Vd, которая очищается от препарата в единицу времени за счет выведения его с мочой.

Clr = Vd х Кех, где Кех, — константа скорости экскреции препарата с мочой.

Внепочечный /экстраренальный/ клиренс препарата Данный параметр отражает скорость очищения организма от препарата другими путями, помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации ЛС и экскреции с мелью. Условно соответствует той части Vd, которая очищается от ЛС в единицу времени суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками. Обозначение — Cl er, Cl nr; единица — мл/мин, л/ч/.

Площадь под кривой «концентрация-время».

Синонимом этого параметра является площадь под фармакокинетической кривой /обозначение — АИС или S, единица — ммоль/мин/л-1; ммоль/ч/л-1; мкг/мин/л-1 и т. д./.

На графике в координатах «концентрация ЛС в плазме и время после введения препарата» АИС соответствует площади ограниченной фармакокинетической кривой, отражающей процесс концентрации ЛС во времени и осями координат.

Величина АИС связана с Vd ЛС и обратно пропорциональная общему клеренсу препарата /Cl t/.

Часто на практике пользуются площадью не под всей кривой /от нуля до бесконечности по времени/, а площадью под частью кривой /от нуля до некоторого времени/. Этот параметр обозначают АИС t, например, АИС8, что означает время от 0 до 8 час.

Возможные направления практического использования параметров клинической фармакокинетики.

Таким образом, учет и использование параметров фармакокинетики позволяет правильно подойти к оценке процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС из организма, а также к рациональному выбору индивидуального дозового режима при клиническом применении уже известных или испытании новых ЛС, разрешить проблему лекарственной несовместимости, обеспечить эффективную и безопасную фармакотерапию пациентов, объяснить почему иногда введение ЛС оказывается малоэффективным или опасным.

Все это вполне реально и не только благодаря увеличению уровня знаний врачей в области клинической фармакокинетики и возрастанию их умений применять эти знания на практике. Еще большее значение для оптимизации современной ФТ может иметь организация и проведение клинико-фармакокинетических исследований у конкретных больных при осуществлении им фармакологического лечения. Такие исследования обычно проходят на стыке нескольких дисциплин и поэтому для их проведения необходимо участие специалистов разного плана: врачей-клиницистов, врачей-лаборантов, клинических фармакологов и фармацевтов, биохимиков, химиков-аналитиков, микробиологов, биофизиков, программистов и математиков.

Совместное обсуждение такими специалистами полученных результатов клинико-фармакокинетических исследований позволит правильно оценить их как с клинической, так и с фармакокинетической точек зрения, разработать на их основе методы оптимального и индивидуального назначения ЛС.

Больничная служба клинической фармакокинетики должна быть оснащена современной аппаратурой для проведения фармакокинетического анализа и статистической обработки полученных данных, что даст возможность осуществить их клиническую интерпретацию с высокой долей объективности.

Клинико-фармакокинетические исследования могут проводиться в нескольких направлениях. Одним из важных является изучение фармакокинетики новых ЛС, влияния различных факторов на поведение лекарств в организме и исследование биодоступности новых лекарственных форм.

Вторым направлением деятельности службы клинической фармакокинетики могут быть исследования индивидуальных особенностей фармакокинетики ЛС у больного с целью определения оптимальной схемы дозирования, исследования динамики уровня препарата в сопоставлении с динамикой эффекта, а также терапевтический мониторинг уровня ЛС в процессе курсового лечения с целью контроля и поддержания эффективного и безопасного уровня препарата.

Кроме того, служба клинической фармакокинетики может с успехом решать проблемы судебно-медицинского и клинико-токсикологического характера, включающие диагностику отравлений лекарствами, установление структуры препарата — токсина, определение уровня токсинов для прогноза и выбора тактики лечения и контроля за ходом дезинтоксикационных мероприятий.

ЛЕКЦИЯ № 2