Лекарственная форма. 
Биодоступность. 
Биофармация. 
Биоэквивалентность

Наряду с химической структурой, дозой и кратностью приема лекарственного вещества его действие зависит от лекарственной формы. Она может влиять на местные эффекты препарата и на его биодоступность.

Так, ацетилсалициловая кислота чаще всего вызывает язвообразование в желудке именно на том месте, куда таблетка попадает после проглатывания. Поэтому ее прием в порошках или быстрорастворимых таблетках существенно снижает возможность развития этого нежелательного эффекта. Мази в большей степени, чем пасты, способствуют всасыванию содержащихся в них веществ и развитию их резорбтивных эффектов (см. Виды действия лекарств на организм). Не исключено и самостоятельное действие формообразующих лекарственных веществ.

Биодоступность — процентное соотношение количества активного вещества, попавшего в системный кровоток, к введенной в организм дозе.

Понятие биодоступности тесно связано с понятием пресистемной элиминации.

Пресистемная элиминация — снижение количества лекарственного вещества на пути введения до попадания в системный кровоток.

Биодоступность лекарственного вещества зависит от лекарственной формы и пути введения, а также от индивидуальных особенностей всасывания.

В условиях клиники замечено, что препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в одних и тех же дозах, но выпущенные на разных производствах, могут оказывать не совсем одинаковое действие.

Биофармация — область совместного изучения фармакологии и фармации, изучающая влияние лекарственной формы и технологических особенностей производства препаратов на их фармакологические эффекты.

Важнейшими понятиями, которыми оперирует биофармация, являются фармацевтическая, фармакодинамическая (терапевтическая) эквивалентность и фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность).

Фармацевтическая эквивалентность — соответствие лекарственного вещества, дозы и лекарственной формы препаратов, производимых на различных производствах.

Терапевтическая эквивалентность — соответствие главных, побочных и токсических эффектов двух фармацевтически эквивалентных препаратов.

Биоэквивалентность — соответствие биодоступности двух фармацевтически эквивалентных препаратов.

В настоящее время исследования биоэквивалентности с препаратом, производимым разработчиком, являются важным этапом исследования воспроизведенных препаратов (дженериков).

Путь введения

Среди условий взаимодействия лекарственного препарата с живым организмом определяющее значение имеет путь введения.

Путь введения — способ проникновения лекарственного вещества в организм.

Рис. 5. Классификация путей введения (по отношению к желудочно-кишечному тракту).

В естественных условиях газообразные химические вещества, как правило, попадают в организм через дыхательные пути, а жидкие и твердые — через желудочно-кишечный тракт. Лекарственные препараты можно ввести самыми различными путями. Наиболее приспособлен к усвоению экзогенных химических веществ, желудочно-кишечный тракт. Другие пути менее физиологичны. Поэтому все пути введения рационально разделять по отношению к желудочно-кишечному тракту на энтеральные и парентеральные.

Сравнительная характеристика энтеральных путей введения

Энтеральные пути введения — проникновение лекарственного вещества в организм через желудочно-кишечный тракт.

Можно выделить следующие энтеральные пути введения.

Внутрь (через рот, per os);

под язык (sub lingua), а также на десну или внутреннюю поверхность щеки (буккально, buccalis);

ректально (через прямую кишку, per rectum);

интрадуоденально (через двенадцатиперстную кишку, per duodenum).

Энтеральными следует считать также такие пути введения препаратов, как через желудочный зонд, через фистулу и т. д.

Пероральный путь введения наиболее физиологичен. Лекарственные вещества в этом случае проходят тот же путь, что и пищевые вещества: частично или полностью всасываются в желудке и кишечнике, попадают в портальный кровоток, частично обезвреживаются при первом прохождении через печень и только потом попадают в системный кровоток. В результате биодоступность различных препаратов колеблется в очень широких пределах в зависимости от степени их всасывания, а также степени разрушения в желудке и в печени. Многие вещества, такие как бензилпенициллин, тубокурарин, инсулин, при приеме внутрь практически неэффективны. Другие препараты — нитроглицерин, морфин, бензогексоний — для достижения тех же эффектов требуют значительного увеличения доз при введении внутрь по сравнению с дозами при парентеральном введении. А такие препараты, как диазепам, изосорбида динитрат, изониазид всасываются практически полностью.

Даже для одного и того же препарата у разных больных или у одного больного в разных условиях (степень заполнения желудка, наличие в желудочно-кишечном тракте веществ, химически или физически инактивирующих лекарство, состояние кровотока в кишечнике, имеющееся содержание лекарственного вещества в организме и др.) биодоступность может существенно различаться. Это свидетельствует о низкой точности дозирования при пероральном введении препаратов. Скорость всасывания лекарств также подвержена существенным колебаниям в зависимости от химической структуры, лекарственной формы, индивидуальных особенностей и состояния организма. Обычно действие препарата наблюдается не ранее, чем через 15−20 минут.

Преимущества сублингвального пути введения перед приемом внутрь заключаются в ускорении всасывания и повышении биодоступности препарата за счет его попадания через подъязычную вену непосредственно в системный кровоток, минуя желудок и печень. Препараты начинают действовать уже через 1₂ минуты. В то же время, введение препаратов под язык применяется гораздо реже. Оно ограничено в первую очередь неприспособленностью этого отдела желудочно-кишечного тракта к всасыванию. Лишь высокоактивные вещества, очень хорошо проходящие через биологические барьеры, могут использоваться таким образом. К ним относятся, например, нитроглицерин, изадрин. В отдельных случаях используется рефлекторное действие лекарств на рецепторы подъязычной зоны. Так действуют препараты, содержащие ментол (валидол).

Ректальный путь введения (свечи или клизмы) обладает теми же преимуществами, что и сублингвальный. В конечном отделе желудочно-кишечного тракта, как и в начальном, всасывание происходит непосредственно в системный кровоток, минуя печень. Иногда к этому пути введения прибегают при отказе больного принимать препарат через рот (дети, психически больные пациенты) или при невозможности самостоятельного проглатывания (коматозное состояние больного, непроходимость пищевода). Недостатки ректального введения заключаются в трудности как методической, так и психологической. Кроме того, в прямой кишке всасываются далеко не все вещества.

Интрадуоденальный путь введения используется для достижения высокой концентрации лекарств в двенадцатиперстной кишке, т. е. для местного действия. Он проводится с использованием дуоденального зонда и имеет смысл при назначении желчегонных или противоглистных препаратов.

Сравнительная характеристика парентеральных путей введения

Парентеральные пути введения — проникновение лекарственного вещества в организм, минуя желудочно-кишечный тракт.

По особенностям введения и возникающим осложнениям их часто делят на пути введения с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек (инъекции) и пути введения без нарушения целостности кожного покрова. Отметим, что среди энтеральных путей введения ни один не приводит к нарушению целостности кожного покрова или слизистых оболочек.

Из инъекционных путей введения наиболее часто применяются следующие:

подкожный;

внутримышечный;

внутривенный.

Именно эти три пути введения называются парентеральными в узком смысле этого слова. Кроме того, инъекции могут быть внутриартериальными, внутрикостными, субарахноидальными, субдуральными, внутрижелудочковыми и др.

Парентеральные пути введения менее физиологичны, более трудны в исполнении и чаще приводят к осложнениям (геморрагии, повреждения тканей на пути введения, местные и системные инфекции). Все пути введения, связанные с нарушением целостности кожного покрова, нуждаются в применении только специально подготовленных, в первую очередь — стерильных — лекарственных препаратов. Преимуществами парентеральных путей введения являются точная дозировка и быстрое наступление эффекта.

Внутривенный путь введения подразумевает попадание препарата непосредственно в системный кровоток. Биодоступность при этом пути введения составляет 100%. Эффект часто наступает уже во время введения препарата. В вену не допускается введение масляных растворов или суспензий (непрозрачных жидкостей), т.к. это приведет к развитию эмболии легочной артерии или ее ветвей. Требование изотоничности и отсутствия раздражающего действия (повреждение клеток на месте введения) носят относительный характер. Препараты с раздражающими свойствами допускается использовать внутривенно в умеренных количествах при условии медленного или капельного введения.

Внутримышечный и подкожный пути введения проще в исполнении. Действие препарата развивается при внутримышечном пути введения через 3−5 минут, при подкожном — через 5−10 минут. Исключение составляют случаи создания в месте введения депо препарата (например, бициллины). Тогда всасывание происходит постепенно и может продолжаться несколько месяцев. Под кожу и в мышцу допускается введение суспензий и масляных растворов, но не допускается введение препаратов с выраженным раздражающим действием (например, кальция хлорид) или неизотоничных, т.к. это приведет к некрозу тканей на месте введения препарата. Препараты, оказывающие нежелательное местное действие на сосуды (гепарин, адреналин и др.), как правило, вводят не внутримышечно, а подкожно или внутривенно. Объем препарата, который можно вводить в мышцу, ограничен 10₁₅ мл, под кожу — 2₃ мл.

Другие виды инъекций применяют в основном с целью создания высокой концентрации препарата на месте введения.

Парентеральные пути введения без нарушения целостности кожных оболочек:

накожный (перкутанный) и нанесение на придатки кожи — волосы, ногти;

ингаляции;

инстилляции (вливание жидкостей) и инсуфляции (вдувание порошка) в глаза, нос, уши, гортань или трахею;

интравагинальный (свечи или спринцевания).

Эти пути введения (кроме ингаляционного) предназначены, как правило, для местного действия. Ингаляции позволяют быстро получить желаемый эффект, а при необходимости быстро его прекратить или уменьшить, что используется, например, для управления глубиной наркоза. Ингаляционно могут использоваться газы или летучие жидкости. В редких случаях при помощи специальных аппаратов вдыхаются порошки (кромолин-натрий).

Хронофармакология

Хронофармакология — раздел фармакологии, изучающий влияние биологических ритмов на эффекты лекарственных препаратов.

В общем случае лекарства оказываются наиболее эффективными в то время суток или в то время года, когда наблюдается максимум активности регулируемой функции и, соответственно, максимальная чувствительность рецепторов.

В качестве примера может служить бульшая противовоспалительная эффективность глюкокортикоидов при назначении их в утренние часы. Учет этой закономерности позволяет врачу добиваться необходимого эффекта небольшими дозами препарата, что существенно понижает риск неблагоприятных эффектов. Нитроглицерин также обладает максимальной антиангинальной активностью в первую половину дня, поэтому, при возникновении приступа вечером, дозу препарата рекомендуется повысить.