Гиперчувствительность замедленного типа, механизм ее развития

Если первые три типа повышенной реактивности опосредуются антителами классов IgE и IgG, то IV тип — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — есть результат работы антигенспецифических CD4 Т-клеток воспаления.

Гиперчувствительность замедленного типа:

• 1) развивается в течение многих часов или нескольким суток после контакта с аллергеном;
• 2) вызывается после длительного воздействия инфекционных аллергенов и химических веществ;
• 3) возникает в самых разнообразных тканях с явлением альтерации (повреждения);
• 4) передается пассивно введением донору взвеси Т-лимфоцитов, а не сыворотки сенсибилизированных животных;
• 5) как правило, десенсибилизировать не удается.

Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба, до сих пор используемая в клинике инфекционных заболеваний.

Инфекционная аллергия Развитие инфекционной аллергии и природу ее иммуноло гической сущности описал Р. Кох. Повторно заражая мор/ скую свинку микобактериями туберкулеза, он обнаружил необычно бурную на них реакцию больного животного. На месте подкожного введения суперинфицирующей дозы в считанные дни некротизировалась ткань, возникала язва и вместе с ее содержимым удалялись туберкулезные бактерии, что предупреждало их распространение в регионарные лимфоузлы и через кровь во внутренние органы свинки.

Подобное состояние гиперчувствительности характерно для многих инфекционных заболеваний, но интенсивность проявления этой аллергической реакции не имеет столь яркого характера, как при туберкулезе.

Обычно гиперчувствительность возникает при хронических инфекциях, реже — при остропротекающих.

Механизм реакций ГЗТ Реакции ГЗТ обусловлены взаимодействием Т-лимфоцитов с соответствующим аллергеном, к которому имеются специфические рецепторы. В развитии ГЗТ выделяют те же три фазы реакций, что и при ГНТ. В иммунологической фазе аллерген реагирует с неиммунными лимфоцитами, которые в результате бласнстрансформации превращаются в зрелые эффекторные тимоциты, способные узнавать «свой» аллерген. В патохимической фазе сенсибилизированные лимфоциты выделяют лимфотоксины, факторы, которые обусловливают хемотаксис и усиливают фагоцитоз, защищают фагоциты от повреждения, ингибируют миграцию макрофагов и др. Патофизиологическая фаза выражается в развитии воспаления под влиянием медиаторов Т-лимфоцитов и непосредственного (прямого) их действия.

Последовательность событий, приводящих к проявлению реакции, складывается из следующих этапов.

• 1. Первичное внедрение антигена в организм приводит к накоплению специфических CD4 Т-клеток воспаления (Т_н1).
• 2. При повторном подкожном проникновении антигена происходит его захват регионально локализованными тканевыми макрофагами. Эти антигенпрезентирующие клетки выводят фрагменты антигена в комплексе с молекулами II класса МНС на свою поверхность.
• 3. Предсуществуюшие антигенспецифические Т_Н1-клетки взаимодействуют с иммуногенным комплексом на поверхности макрофага — ключевое событие для последующего развития всей реакции ГЗТ. После прошедшего взаимодействия Т-клетки воспаления начинают секрецию целого набора цитокинов: фактора, подавляющего миграцию макрофагов (макрофагингибирующего фактора — МИФ), макрофагального хемотаксического фактора (МХФ), интерферона-у и интерферона-p (ИФН-у и ИНФ-Р), ФНО-р, интерлейкина-З (ИЛ-3) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулируюшего фактора (ГМ-КСФ).
• 4. Секретируемые цитокины обеспечивают собственно реакцию воспаления и, как следствие, ее визуальное проявление. МИФ и МХФ привлекают в зону проникновения антигена дополнительные фагоцитирующие клетки. ИФН-у активирует макрофаги, которые усиливают продукцию медиаторов воспаления.

Рис. 16.2. CD4 Т-клетки воспаления (Т_н1) — основные участки реакции гиперчувствителыюсги замедленного типа

В результате первичной иммунизации накапливаются зрелые CD4 Т-клетки воспаления.

При повторном введении антигена происходит его презентация в иммуногеннойформе на поверхности макрофага.

Зрелые CD4 Т-клетки, распознав антиген, начинают продукцию набора цитокинов, которые организуют очаг воспаления в зоне проникновения антигена.

ИЛ-3 — интерлейкин-3;

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;

ФНО-р — фактор некроза опухолей ;

ИФН-у — интерферон-у;

МИФ — макрофагингибирующий фактор;

МХФ — макрофагальный хемотаксический фактор;

СКК — стволовая кроветворная клетка ФНО-р определяет локальное тканевое повреждение и усиливает экспрессию адгезивных молекул на кровеносных сосудах зоны воспаления, способствуя тем самым более легкому поступлению дополнительных клеток воспаления. И, наконец, ИЛ-3 и ГМ-КСФ как факторы гемопоэтической дифференцировки обеспечивают созревание моноцитов из прекурсоров костного мозга. Вновь образующиеся моноциты-макрофаги, мигрируя в зону воспаления, компенсируют убыль тех макрофагов, которые, выполнив свою функцию, разрушаются.

Все эти процессы, направленные на изоляцию патогена (или какого-либо иного антигена), завершаются за 24−48 часов формированием воспалительного очага.

В заключение следует подчеркнуть, что. провести резкую грань между реакциями ГНТ и ГЗТ невозможно. Вначале, по-видимому, формируется ГЗТ как Т-клеточная реакция организма на аллерген, а после выработки иммуноглобулинов — проявляется в виде ГНТ. Возможно, обе реакции развиваются параллельно и независимо одна от другой. В ответ на повторное воздействие аллергена у разных животных возникает то ГНТ, то ГЗТ либо обе реакции гиперчувствительности одновременно.

Гиперчувствительность и резистентность к инфекции Аллергические реакции занимают значимою роль в патогенезе инфекционных болезней, точно так же, как инфекционные болезни часто являются причиной развития аллергических и аутоаллергических болезней.

Известно, что большинство случаев инфекционных заболеваний респираторной системы имеют вирусную этиологию. После 3−4 дня может присоединиться бактериальная инфекция. Таким образом, аллергическое воспаление является фактором, предрасполагающим к колонизации бактериями, хроническим бактериальным риносинуситом и сопутствующей аллергией.

С другой стороны, вирусная респираторная инфекция относится к числу факторов, усугубляющих течение респираторной аллергии. Повреждение эпителия вирусом способствует раздражению чувствительных нервных волокон, которые стимулируются, формируя гиперреактивность слизистой респираторной системы.

Иммунный ответ под влиянием респираторных вирусов характеризуется прежде всего их депрессивным влиянием на макрофаги. При этом блокируются внутриклеточные бактерицидные процессы, что предопределяет предрасположенность к бактериальной инвазии.

Большинство осложнений респираторной вирусной инфекции связано с формированием вирусно-бактериальных ассоциаций. Установлена зависимость между гриппозной инфекцией и вторичной бактериальной флорой (пневмококк).

Определена роль респираторных вирусов в формировании синдрома гиперреактивности бронхов. Установлено, что риновирус является этиологическим фактором гиперреактивности бронхов и обострения бронхиальной астмы у детей. Эти вирусы могут быть одной из причин смерти детей-астматиков. Сочетания аллергического ринита и респираторной вирусной инфекции значительно усиливает формирование бронхиальной астмы.

Доказано, что вирусные инфекции могут вызывать комплекс аллергических реакций I и II типов, первично инициируя или усиливая атопическую предрасположенность организма. Современная концепция трактует астму как хронический воспалительный процесс, в патогенезе которого общепризнана этиологическая роль гриппа и других респираторных инфекций. В частности, бронхиальную астму может инициировать РС-инфекция. Отмечен выраженный реагиновый ответ на инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барр. Обнаружены специфические IgE антитела к вирусам гриппа, парагриппа и др.

Обострение БА на фоне острой респираторной вирусной инфекции наблюдается отсроченно по отношению к инфекционному заболеванию, к концу 3−4-х суток ОРВИ или концу 1-й недели. Нарастание неспецифической гиперреактивности бронхов коррелирует с развитием вирусно-бактериальных ассоциаций, формирование которых является распространенным вариантом болезни, достигающим 100% у больных с инфекционнозависимой бронхиальной астмой.

При бактериальных инфекциях механизмы иммунной зашиты далеко несовершенны и часто становятся причиной вторичных повреждений. Так, избыточный ответ на липополисахарид (ЛПС) и другие компоненты бактерий может вызывать эндотоксиновый (септический или инфекционно-токсический) шок. Другим примером может быть тромбогеморрагический синдром, развивающийся при менингококкемии, — в месте первичного внедрения ЛПС-содержащих бактерий создается своеобразная избыточная чувствительность к цитокинам и экспрессируются их рецепторы. Позже, при развитии бактериемии происходит массированное освобождение цитокинов; в месте первичного внедрения бактерий эндотелиоциты и макрофаги под влиянием цитокинов подвергаются гиперактивации, провоцируют тромбоз, свертывание, некроз, что клинически проявляется геморрагиями и некротической сыпью.

При грибковых инфекциях иммунный ответ реализуется клеточным механизмом, в частности, при поверхностных микозах лимфоцитарным киллингом зараженных клеток и антителоопосредованной макрофагальной цитотоксичностью против грибков. При глубоких микозах защита преимущественно идет путем гранулоцитарного фагоцитоза. При грибковых заболеваниях кожи и особенно слизистых оболочек бронхов и легких формируются иммунокомплексные процессы и ГЗТ, например аллергический альвеолит.

Иммунокомплексные реакции — аллергические реакции III типа, опосредованные иммунными комплексами, развиваются более активно при хронических инфекциях с персистированием в организме чужеродных антигенов (например, малярия и легочные микозы) и хронических аутоиммунных заболеваниях.

Приобретенные и наследственные дефекты и нехватка СЗ и других фрагментов комплемента являются предрасполагающими факторами к иммунокомплексным болезням. Подобные реакции развиваются в присутствии белков кокковых бактерий, связывающих антитела через Fc-фрагменты.

Довольно распространен острый и подострый бронхолегочный аспергиллез, вызываемый повсеместно местно распространенным грибком Aspergillus fumigatus. Механизм этой болезни представляет своеобразную комбинацию иммунокомплексных процессов и анафилактической реакции. В результате формируется синдром, трудно отличимый от бронхиальной астмы.

ГЗТ характерна для многих хронических инфекций. Для всех инфекционных болезней с хроническим течением характерен гранулематозный тип развивающейся гиперчувствительности замедленного ним Так, в острой фазе бруцеллеза характерное патоморфологическое проявление аллергический васкулит, в хронической фазе — очаговые гранулематозные поражения.

Иммунный ответ на грибки и иммунопатологические реакции менее изучены, чем антибактериальный. Установлено, что против возбудителей поверхностных микозов иммунная защита в основном обеспечивается клеточными механизмами. Персистирование грибков на коже и слизистых оболочках бронхов и легких ведет к подострым и хроническим иммуноком плексным процессам и ГЗТ и клинике аллергического альвеолита.

При аспергиллезе гриб вызывает аллергизацию организма с повышением уровня IgE и эозинофилов, аллергизация может приводить к развитию анафилаксии с клиникой бронхоспазма.

У больных ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа на фоне интоксикации и лихорадки формируются разнообразные поражения кожи, возможны энцефалит, эндокардит.

Как осложнение типичного течения кандидоза может развиться кандидоаллергия, для которой характерны дерматит, крапивница, стоматит, конъюнктивит, ринит и бронхиальная астма.

При таких гельминтозах, как трихинеллез, описторхоз, возбудители в процессе созревания личинки выделяют метаболиты, обладающие мощным сенсибилизирующим эффектом. Кроме того, попадая в ткани и органы, гельминты гибнут, продукты распада также вызывают иммунопатологические реакции.

До сих пор не могут однозначно ответить на вопрос — что является причиной развития и роста числа алергических заболеваний. На первый план выдвигается точка зрения, что основным фактором роста распространенности аллергии является состояние окружающей среды, которое влияет на реактивность нашей иммунной системы.