Фолиевая кислота. 
Лекарственные средства при макроцитарной анемии

Фолиевая кислота была открыта английскими учеными. В 1932 г. Люси Уиллс описала лечебный эффект гидролизата дрожжей при макроцитарной анемии у индийских женщин в Бомбее. Гидролизат содержал фолиевую кислоту (от лат. folium — «лист»). В 1941 г. Генри Митчелл выделил фолиевую кислоту (витамин Вс) из листьев шпината.

Средняя суточная потребность в фолиевой кислоте — 50 мкг, она возрастает при беременности (до 400−800 мкг), кормлении грудным молоком (до 300−600 мкг), гемолитической анемии, выздоровлении после тяжелых операций. Дети в первом полугодии жизни должны получать 40 мкг/сут, во втором — 20 мкг/сут, в возрасте с 2 до 12 лет — 200 мкг/сут фолиевой кислоты.

Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях растений, овощах, фруктах, злаках, бобах, сыре, печени, дрожжах, синтезируется микрофлорой кишечника. При кулинарной обработке продуктов может разрушаться до 90% витамина.

По химической структуре фолиевая кислота — птероилглутаминовая кислота. Основную часть ее молекулы составляет птеридиновое кольцо, связанное метиленовым мостиком с ПАБК. В свою очередь, ПАБК соединена амидной связью с L-глутаминовой кислотой.

Фармакокинетика.

В пище фолиевая кислота находится в форме полиглутамата. Отщепление остатков глутаминовой кислоты катализирует фермент слизистой оболочки тонкого кишечника — фолатдеконъюгаза (птероил-Yглутамилкарбоксипептидаза). Ее активность снижается при хроническом алкоголизме, тропическом и нетропическом спру (от англ. sprue).

В энтероцитах фолиевая кислота сначала восстанавливается дигидрофолатредуктазой в ТГФ, затем, присоединяя метил, превращается в 5-СН3ТГФ, поступающий в кровь. 5-СН3ТгФ участвует в энтерогепатической циркуляции.

В крови ТГФ и в меньшей степени 5-СН3ТГФ связываются с альбуминами (60−70%). Концентрация фолатов в крови составляет 420 нг/мл, при концентрации ниже 4 нг/мг возникают симптомы авитаминоза. Общее содержание фолатов в организме — 5−10 мг (наибольшее количество находится в печени и спинномозговой жидкости). Фолиевая кислота элиминируется почками.

Дефицит фолиевой кислоты возникает при заболеваниях кишечника и печени, злоупотреблении алкоголем, гемолитической анемии. Всасывание фолиевой кислоты нарушают противозачаточные и противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал, примидон). Последние как индукторы метаболизма также ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени. Метотрексат и триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу.

Фолиевая кислота активно транспортируется через плаценту к плоду, создавая концентрацию в его плазме и эритроцитах соответственно в 5 и 2 раза более высокую, чем в плазме и эритроцитах матери. Витамин выделяется с грудным молоком в количестве 50−60 мкг/л.

Механизм действия, применение.

ТГФ играет роль акцептора одноуглеродных остатков. Они присоединяются к азоту в положении 5 и 10 птеридина или образуют мостик между этими атомами азота с формированием нового пятичленного кольца.

Наиболее важные коферментные формы ТГФ приведены в табл. 44−1.

витамин фолиевая кислота фармакокинетика.

Таблица 44−1

Коферментные формы тетрагидрофолата.

Фолиевая кислота катализирует многие биохимические реакции:

• • превращение гомоцистеина в метионин (5-СН3ТГФ отдает метил, используя витамин В12 в качестве кофактора);
• • трансформацию серина в глицин (ТГФ, присоединяя группу —СН2 от серина, образует 5,10-метиленТГФ, участвующий в синтезе компонента ДНК — тимидинмонофосфата);
• • метаболизм гистидина (ТГФ служит акцептором формилиминовой группы при переходе формилиминоглутаминовой кислоты в глутаминовую);
• • включение атомов углерода в кольцо пуриновых оснований (глицинамид рибонуклеотид присоединяет группуСНот 5,10-метенилТГФ, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид получает группуСНО от 10-формилТГФ).

Симптомы авитаминоза фолиевой кислоты: макроцитарная анемия, лейкопения, диарея, потеря массы тела. Неврологические расстройства ограничиваются раздражительностью, сонливостью, ухудшением памяти.

Макроцитарная анемия у добровольцев, получавших пищу, лишенную фолиевой кислоты, развивалась через 10−12 нед — раньше, чем при недостатке витамина В12.

В медицинской практике используют синтетический препарат фолиевой кислоты для приема внутрь. Она входит также в состав многих поливитаминных средств.

Для профилактики авитаминоза фолиевую кислоту назначают недоношенным детям, а также при беременности, грудном и искусственном вскармливании, парентеральном питании, гемолитической и постгеморрагической железодефицитной анемии, приеме антибиотиков и сульфаниламидов.

Лечебное применение фолиевой кислоты одновременно с цианокобаламином необходимо при макроцитарной анемии и спру.

При адекватном лечении фолиевой кислотой пациентов с макроцитарной анемией эритропоэз нормализуется через 48 ч, ретикулоциты появляются спустя 3 сут. Кроме того, значительно уменьшается концентрация свободного железа в крови, прекращается диарея.

Макроцитарная анемия у больных цингой резистентна к лечению фолиевой кислотой и цианокобаламином.

Препарат фолиевой кислоты — кальция фолинат вводят внутримышечно и внутривенно для коррекции токсических эффектов противоопухолевого средства метотрексата.

При приеме внутрь фолиевая кислота малотоксична (не оказывает побочного действия в дозе 15 мг). Изредка она вызывает диспепсические расстройства. Фолиевая кислота ослабляет противосудорожный эффект противоэпилептических средств, что может стать причиной судорожных припадков у больных эпилепсией. Кальция фолинат противопоказан при макроцитарной анемии, вызванной авитаминозом В12.