Обсуждение результатов. 
Димерные производные бета-циклодекстрина на основе некоторых алкилендиаминов

Синтез димерных производных в-циклодекстрина

В последнее десятилетие было опубликовано большое число работ о синтезе и описании мостиковых димеров циклодекстринов, соединенных друг с другом линкерами различной длины и структуры. Такие димеры, обладая двумя гидрофобными полостями в непосредственной близости проявляют гораздо более высокую связывающую способность и молекулярную селективность, чем исходные циклодекстрины, образуя стабильные супрамолекулярные продукты. Благодаря этому они могут использоваться как отличная модель системы, имитируя взаимодействие субстрат-фермент.

Поэтому мы исследовали возможность синтеза димерных циклодекстринов из монойодсодержащего в-циклодекстрина 1 и соответствующего диамина. Синтез йодпроизводного 1 осуществлен по общей методике [74] на основе монотозильного производного вциклодекстрина 2 [75].

Далее йодпроизводное алкилировали диамины 3−7 с разным числом метильных звеньев.

Синтез проводили в растворе ДМФА при температуре 120−130 °C в течение 40 ч. Таким образом, с высокими выходами (табл. 2) получены димерные производные 8−12, содержащие положительный заряд на стороне первичных гидроксильных групп циклодекстринового каркаса (см. экспериментальную часть).

Таблица 2 — Выход и физико-химические характеристики димерных производных в-циклодекстрина.

* элюент: хлороформ-ацетонитрил, 1:1.

Строение полученных соединений 8−12 подтверждали данными спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С. Так, например, для соединения 12 центральный гексамителендиаминовый мостик связывает одинаковые циклодекстриновые заместители, поэтому метиленовые фрагменты в положениях 1 и 6, 2 и 5, 3 и 4 попарно эквивалентны (рис. 11). Регионаправленность замещения по первичным гидроксильным группам подтверждали данными спектроскопии ЯМР ¹³С. С целью интегрирования сигналов ядер углерода спектры ЯМР ¹³C соединений 8−12 дополнительно регистрировали с большой задержкой между импульсами (8 с). В спектрах ЯМР ¹³C соединений 8−12 присутствуют сигналы ядер незамещенных атомов C⁶ при 60.4 м. д., характерные сильнопольные минорные сигналы ядер углерода С⁶', несущих заместитель N+, при д 49.9 м.д. (рис. 11). Положения гидроксильных протонов уточняли по значительному смещению сигнала (на 0.3−0.8 м. д.) при съемке спектра раствора того же образца при повышенной температуре (80°С), а правильность отнесения сигналов дополнительно подтверждали анализом спектров ЯМР двумерной (2D) гомо- (HOMOCOR {¹Н-¹Н}) и гетероядерной (HETCOR {¹Н-¹³С}) корреляций, а также съемкой в режиме DEPT.

Полученные димерные производные представляют интерес как потенциальные носители (соединения включения и конъюгаты) лекарственных средств для фармакологических исследований в разных направлениях. Димерный комплекс по сравнению с мономерным обладает повышенным синергическим эффектом в отношении включения «гостей» в свою циклодекстриновую полость, что, в свою очередь может способствовать более эффективной и точечной доставке лекарственного средства. Проведенное исследование открывает возможные пути получения димерных комплексов в-циклодекстрина с важными фармацевтическими препаратами.