Предпосылки создания синтетических аналогов кокаина — местноанестезирующих лекарственных средств (анестезин, новокаин, дикаин)

До открытия новокаина уже был первый местный анестетик — кокаин. С 1878 по 1879 год В. К. Анреп в Германии изучал алкалоиды, стажируясь в лаборатории профессора фармакологии и фармакотерапии Вюрцбургского университета Михаэля Россбаха (Rossbach Michael, 1842−1894). С учётом проведённых экспериментально-клинических исследований Анреп впервые отметил местно-анестезирующее действие кокаина в своей статье, опубликованной 29 декабря 1879 г. в известном журнале Эдуарда Пфлюгера. Летом 1884 г. австрийский офтальмолог Карл Коллер по предложению Зигмунда Фройда стал изучать кокаин, выявил его анестезирующие свойства при закапывании в конъюнктивальный мешок и апробировал в качестве местного анестетика при глазных операциях.

Хотя открытие кокаина исходило из Вюрцбурга и Вены, в Европе к новому лекарственному препарату было сдержанное отношение и, таким образом, убыток здесь был не так силен, когда стало известно его побочное действие — развитие пристрастия к препарату — кокаинизм.

Многие пионеры местной анестезии кокаином пристрастились к наркотику, в их числе Холл, Холстед. Только Холстед, ставший наркоманом, благодаря неистовой энергии и силе воли после курсов лечения в закрытых больницах избавился от этого страдания; позже он основал в университете Джонса Хопкинса в Балтиморе знаменитую хирургическую школу и ввёл там в 1890 г. стерилизуемые резиновые перчатки.

Из-за токсичности и дороговизны кокаина, а также сложности приготовления стерильного раствора в точной дозировке северо-американские зубные врачи в 90-е годы XIX столетия при удалении зубов почти во всех случаях применяли наркоз. Особенно часто использовали относительно безвредный «веселящий газ» (закись азота), для которого были разработаны соответствующие аппараты. В Европе, напротив, узнали, что низкопроцентный раствор кокаина, введённый послойно и медленно, позволяет выполнять более обширные операции, чем удаление зуба. Пауль Реклю (Paul Reclus) в Париже и Карл Людвиг Шляйх (Carl Ludwig Schleich) в Берлине в течение 90-х годов заложили основы местной анестезии в хирургии мягких тканей, но это едва ли способствовало прогрессу местного обезболивания в зубоврачевании.

После нескольких лет работы с кокаином врачи поняли, что применение его не было совершенно бесспорным и безопасным. Алкалоид быстро распространялся с места введения по всему организму. При этом он мог попадать в головной мозг и поражать сосудодвигательный и дыхательный центры. Граница появления этого опасного побочного действия у различных людей оказалась неодинаковой, так что в каждом конкретном случае было невозможно установить безопасную дозировку. Кроме того, кокаин вызывал наркозависимость и был относительно дорог. Поэтому поиск других подходящих средств для местной анестезии продолжался. Прежде всего химики вели исследования для получения другого анестетика путём изменения и преобразования продуктов самого кокаина. Исходя из наблюдений о том, что химическое строение и физиологическое действие веществ часто находятся в определённых взаимодействиях, исследования лекарств стали проводить в другом направлении, опираясь на молодые тогда ещё отрасли науки — синтетическую химию и экспериментальную фармакологию. В течение двух последних десятилетий XIX века особенный интерес у исследователей вызывал поиск местного анестетика, равного кокаину по эффективности и без присущих ему недостатков. Правда, тогда было ещё далеко до сегодняшнего осуществления идеального требования одного из основателей экспериментальной фармакологии Рудольфа Бухгейма.

Параллельно выяснению структуры кокаина с помощью видоизменения его молекулы и получения на этой основе полусинтетических местных анестетиков создавались синтетические заменители кокаина. Первый успех был достигнут «случайно» в 1890 г. аптекарем и химиком Эдуардом Ритзертом. При поиске приемлемого жаропонижающего средства он обнаружил нетоксичное вещество (пара-цетиламинобензойную кислоту), но не обладающее жаропонижающим свойством. Ритзерт полагал, что в этой неудаче повинны свободные гидроксильные группы пара-ацетиламинобензойной кислоты. Он надеялся на образование сложных эфиров карбоксильной группы с этанолом, аналогично гидроксильной группе в фенацетине. При практическом проведении этой идеи в лаборатории больницы Moabiter в Берлине в 1890 г. полученный этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты (p-minobenzoesaeureaethylester) снова оказался не жаропонижающим средством, но неожиданно для исследователя он обладал свойством, подобным известному уже несколько лет кокаину — вызывал онемение языка и губ, а также делал роговицу кролика невосприимчивой к болевым воздействиям. Так как препарат в отличие от кокаина был совсем не токсичным, Ритзерту скоро удалось заинтересовать этим открытием своего бывшего преподавателя в университете Гессена доктора Лаубенхаймера (Dr.Laubenheimer), который стал в то время директором на заводе красителей «Хёхст» на Майне. В результате был заключён договор с «Хёхст» на дальнейшую разработку и производство нового препарата, который получил название анестезин.

Однако анестезин из-за плохой растворимости в воде уступал кокаину, так как мог использоваться только для поверхностной анестезии, остальные области применения кокаина для него оставались невозможными. Кроме того, в то время ещё не было достаточных результатов фармакологических экспериментов и клинической апробации анестезина, поэтому нельзя было давать показания к применению препарата. По этой причине завод красителей «Хёхст» не рисковал с введением анестезина в практику. В противоположность этому был доказан интересный и указывающий нужное направление для дальнейших исследований факт при образовании этилового эфира пара-аминобензойной кислоты о том, что в кокаине обезболивающий эффект обусловлен бензоилным радикалом.

Таким образом, после 20 лет безуспешных исследований учёных мира по созданию эффективного, не обладающего раздражающим действием заменителя кокаина, и 13 лет своей работы по синтезу различных химических соединений, Альфред Айнхорн и его коллеги (Эмиль Ульфельдер и др.) нашли решение проблемы и создали прокаина гидрохлорид (с января 1906 г. он стал выпускаться фирмой «Хёхст» на мировой фармацевтический рынок под торговым наименованием «новокаин «: с латинского — новый кокаин; несмотря на такое название новокаин не имеет никакой связи с кокаином — рис. 2). Айнхорн писал: «Эрнст Фурно обнаружил в 1904 г. успешную замену кокаину, называемую стоваин. Но я улучшил это и получил в 1905 г. новый заменитель кокаина. Я хотел дать моему открытию торговое название «новокаин», то есть новый кокаин.» .

1. Химическая схема синтеза Анестезина

Стадия 1. Получение этилового эфира п-нитробензойной кислоты.

Диметилформамид (ДМФА) является катализатором, образуя с хлористым тионилом активный комплекс (промежуточное соединение) — диметилформамидный хлорид, из которого после взаимодействия с п-НБК ДМФА регенерируется:

Побочная реакция (с остальным хлористым тионилом):

Стадия 2. Получения технического анестезина (восстановление «нитроэфира»).

Роль хлористого аммония как электролита заключается в активации процесса влажной коррозии железа по схеме:

Приведенное выше суммарное уравнение процесса может быть выражено следующими частными уравнениями реакций восстановления:

При осаждении ионов железа (в виде Fe (OH)2, Fe (OH)3, FeCO3 соответствующих оксидов железа (II, III)) кальцинированной содой имеют место так же реакции нейтрализации хлороводорода и хлористого аммония:

Возможная примесь непрореагировавшей исходной п-НБК после восстановления и обработки содой образует натриевую соль п-аминобензойной кислоты.

2. Химическая схема синтеза Новокаина

Существует несколько методов производства новокаина. Основным исходным продуктом для этого служат n-нитротолуол или n-толуидин, из которых получают n-нитробензойную или п-аминобензойную кислоту. В процессе дальнейшего синтеза из них получают новокаин.

I. Действием пятихлористого фосфора на n-нитробензойную кислоту получают п-нитробензоилхлорид:

который при температуре 120—125° переэтерифицируется этиленхлоргидрином:

Образующийся п-нитробензоилхлорэтанол нагревают с диэтиламином при 120° в автоклаве:

Полученный диэтиламиноэтиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливают железом и соляной кислотой с образованием новокаина:

При этом лучше вначале вести восстановление п-нитробензоилхлорэтанола, а затем ацилирование им диэтил амина.

II. п-Нитробензоилхлорэтанол получают также этерификацией п-нитробензойной кислоты этиленхлоргидрином при нагревании до 100° в течение нескольких часов в присутствии серной кислоты:

Не вошедший в реакцию этиленхлоргидрин отгоняют под вакуумом, а остаток нейтрализуют содой. Полученный продукт кристаллизуют из 70° этилового спирта.

Синтез n-нитробензоилдиэтиламиноэтанола осуществляют нагреванием в автоклаве:

А затем его восстанавливают железными опилками в солянокислой среде при температуре 40−50°:

Основание новокаина извлекают эфиром, и осажденный хлористым водородом новокаин перекристаллизовывают из этилового спирта.

Оба метода сложны в производственном отношении, так как связаны с применением автоклава; кроме того, получение диэтиламиноэтанольной цепочки ведется в два приема. анестезин нитрование калиевый соль.

III. Действием этилендибромида на натриевую соль л-нитробензойной кислоты получают п нитробензоилбромэтанол:

Которые потом ацилируют диэтиламин, и полученное соединение восстанавливают в основании новокаина:

Метод этот сложен. Первая стадия протекает медленно и требует применения дорогостоящего дибромэтана.

3. Химическая схема синтеза Дикаина

Дикаин получают по следующей схеме: я-аминобензойную кислоту нагревают с к-бутилбромидом в присутствии щелочи, образующуюся при этом л-бутиламинобензойную кислоту подвергают действию тионилхлорида S02C1, который переводит ее в хлорангидрид. Последний конденсируют с диметилами-ноэтанолом: