Рассмотрение синтезов соединений с пятичленными циклами

Введение

Гетероциклическими называют соединения, содержащие циклы, включающие один или несколько гетероатомов. Это один из самых обширных и важных в практическом отношении классов органических соединений. Наиболее устойчивыми являются пятии шестичленные циклы. Они широко распространены в природе, где играют огромную роль. Так же гетероциклические соединения производятся в больших масштабах в промышленности. Вот некоторые из соединений, содержащие пятичленные гетероциклы, которые мы часто используем в жизни:

1) Семикарбазоном 5-нитрофурфурола является фурацилин — средство для полоскания горла.

2) Тиамин — витамин В1

3) Никотин В данной курсовой работе будут рассмотрены синтезы соединений с пятичленными циклами, поскольку их производные распространены в природе и часто являются промышленными продуктами.

1. Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами В зависимости от природы гетероатома различают кислород-, азоти серосодержащие соединения (Таб. 1). Так же гетероциклические соединения делятся на насыщенные (Таб. 1 -А) соединения и ненасыщенные (Таб. 1-В), т. е. содержащие кратные связи. Существуют и соединения, в составе которых есть одновременно несколько одинаковых или различных гетероатомов (Таб. 2). В зависимости от числа циклических фрагментов в молекуле различают моноядерные — моноциклические соединения (Таб. 1-А, 1-В, 2-А)и полиядерные — содержащие несколько циклов (Таб. 1-С, 2-В).

Таблица 1:

Таблица 2:

Существуют и другие соединения, например:

2. Методы синтеза моноядерных насыщенных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом Все представители этого класса (пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен) получаются из своих ненасыщенных аналогов каталитическим гидрированием.

Каталитическое гидрирование пиррола или 3-пирролина. [1]

Декарбонилирование фурфурола с последуюшим гидрированием образующегося фурана. Катализатор первой стадии — Cu (CrO2)2 или Сu-Аl, Cu-Cr-Al, второйNi с добавками Сr. Поскольку в этом методе используется возобновляемый ресурс (растительное сырье), этот метод находит все более широкое применение. Метод получения фурана из фурфурола будет рассмотрен ниже.

Так же как и тетрагидрофуран тетрагидротиофен можно получить гидрированием тиофена при Т = 240−260oС, Р = 0,5−2,0 МПа, используется катализатор дисульфид вольфрама формулы WS2. [2]

Кроме общего метода получения у каждого из соединений существуют свои способы синтеза.

Пирролидин получают циклизацией 1-амино-4-галогенбутанов под действием щелочи.

Или пирролизом гидрохлорида 1,4-тетраметилендиамина (путресцина) [3]

Тетрогидрофуран производится промышленностью в количестве порядка десятков тысяч тонн в год несколькими способами.

Например, синтез по Реппе реакции. Конденсация ацетилена и его монозамещенных гомологов с альдегидами или кетонами, восстановление до бутандиола, с дальнейшей дегидратацией спирта катализируемой кислотой.

Тетрагидрофуран можно получить окислением n-бутана до малеинового ангидрида, который в дальнейшем подвергается каталитическому гидрогенированию. [4]

Ещё один метод синеза тетрагидротиофена основан на взаимодействие 1,4-дигалогенбутанов с сульфидом натрия при нагревании. 5]

3. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом Общий метод синтеза таких гетероциклов основан на использовании в качестве исходных 1,4-дикарбонильных соединений (метод Пааля-Кнорра). Пирролы образуются по схеме:

Аналогично происходит образование фуранов (Z=O) из 1,4-дикарбонильных соединений в кислой среде:

Ограничения метода связаны лишь с доступностью 1,4-дикарбонильных соединений. Если они доступны, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например:

Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм, например, ацеталей) дает возможность получать 2,5-незамещенные фураны [6]:

Аналогично по методу Пааля-Кнорра 1,4 — дикарбонильные соединения реагируют с источниками серы с образованием тиофенов[7]:

Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона.

Ю.К. Юрьев открыл реакции взаимопревращений пятичленных гетероциклов, которые также применяют с целью их получения. Реакция идет в токе сероводорода, аммиака и воды, при высоких температурах, над окисью алюминия. Наилучшие результаты дают превращения фурана. При превращениях пиррола и тиофена выходы новых гетероциклических соединений очень низкие.

Перечисленные выше способы являются общими методами синтеза всех трех пятичленных гетероциклов. Однако для каждого из них в отдельности существуют и специфические методы получения. [8]

В лаборатории пиррол получают пиролизом аммонийной соли слизевой кислоты. Так, слизевокислый аммоний при нагревании превращается в свободную кислоту, которая последовательно дегидратируется, декарбоксилируется и циклизуется с участием аммиака, давая пиррол.

Широко известен метод синтеза фурфурола (фуран-2-карбальдегида) кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, кукурузные початки, капуста, сахарный тростник). Процесс идет с количественным выходом по схеме [9]:

Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран:

Реакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратить фурфурол в фуран-2-карбоновую кислоту, которая термически декарбоксилируется с образованием фурана (путь А), в результате каталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатора используется никель) также образуется фуран (путь В).

Основное сырье для синтеза тиофенов — углеводороды нефтяных фракций С4 и С5. Их получают циклизацией бутана или бутилена в парах серы при 700^оС. По-видимому, на первой стадии происходит хорошо известное дегидрирование углеводородов серой с последующим присоединением сероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим для углеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных в этих условиях идет крекинг. В промышленности также используют метод получения из ацетилена с сероводородом при 400^оС.

4. Методы синтеза конденсированных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом Наиболее удобным и распространенным методом построения индольного бицикла служит аннелирование пиррольного кольца к бензольному. Это определяется доступностью, стабильностью и возможностью получения разнообразных функциональных производных бензольного ряда (в основном производных анилина и их синтетических предшественников). К таким методам относится прежде всего синтез Фишера — циклизация арилгидразонов под действием кислых агентов — один из самых известных методов получения широкого круга производных индола.

Под действием кислых агентов происходит изомеризация гидразонов в енгидразины, протонирование енаминного атома азота, [3,3]-сигматропная перегруппировка с разрывом связи N-N и образованием связи С-С, циклизация и ароматизация с элиминированием молекулы аммиака.

Катализаторами реакции Фишера служат многочисленные кислотные агенты различной природы. Так, известно применение протонных кислот (неорганических и п-толуолсульфокислоты в толуоле), кислот Льюиса (ZnCl2, PCl3), спиртовых растворов HCl, SOCl2 и т. п. Метод имеет один недостаток: при использовании в реакции не симметричных кетонов образуется смесь индолов, если заместитель R2 так же имеет а-метиленовую группу. В других случаях направление циклизации можно контролировать выбором катализатора.

Так же индолы можно получить по реакции Бишлера. Метод основан на взаимодействие ариламинов с a-галогенили a-гидроксикарбонильными соединениями. Процесс усложняется тем, что в присутствии избытка амина и кислого катализатора ариламино кетон может изомеризоваться прежде, чем произойдет циклизация. Это может привести к образованию смеси индолов, если заместители R 1 и R2 не индентичны.

Существует много других доступных методов синтеза, но большинство из них ограничено синтезом определенных групп индолов. 10]

Бензофуран встречается в каменноугольной смоле, но в полупромышленных масштабах его получают циклизацией 2-этилфенола. Так же могут быть получены простейшие алкилбензофураны. Все синтезы простых производных бензофурана включают стадию замыкания фуранового цикла, происходящую по одному из следующих трёх типов: [11]

Синтез кольца обеспечивает более лёгкий путь к продукту, чем электрофильное замещение в исходном гетероцикле.

2,3-Бензофуран (I) получают в промышленных масштабах из о-нитроэтилбензола:

Наиболее распространенный метод синтеза бензотиофенов состоит в циклизации орто-замещенных бензолов. Например, 2-ацетилбензотиофен можно получить аналогично соотвествующему бензофурану, как было описано выше.

Так же можно синтезировать из монозамещенных бензолов внутримолекулярной конденсацией по типу реакции Фриделя-Крафтса. Например, получение 3-метилбензотиофена:

Для синтезирования производных изоиндола, изобензотиофена и изобензофурана используют различные реакции циклизации, но ни одна из них не подходит для получения незамещенных соединений. Нестабильные незамещенные гетероциклы лучше всего получать с помощью техники газового пиролиза при пониженном давлении. [12]

5. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомомами Не существует широко применяемого метода синтеза имидазольного кольца. Впервые имидазол был получен в 1858 году Генрихом Дебюсом конденсацией глиоксаля с аммиаком и формальдегидом:

Производные имидазола так же можно получить этим методом, действую аммиаком и формальдегидов на производные глиоксаля.

Один из методов получения 2-незамещённых имидазолов является реакция Бредерека, в которой а-гидроксикетон или а-галогенкетон нагревают с формальдегидом.

Взаимодействие а-аминокетонов с тиоцианатами или изотиоцианатами приводит к образованию имидазолтиолов-2 (Синтез Марквальда). Сера легко может быть удалена при окислении. [13]

Имидадолы можно получить из аминонитрилов и альдегидов. Реакция протекает легко, но её применяют только для синтеза 2,4-дизамещенных имидазолов. [14]

В классической методике, разработанной H. Pechmann в 1898 году, пиразол был получен из ацетилена и диазометана. Наиболее общий метод получения пиразолов основан на реакции б, в-ненасыщенных альдегидов с гидразином и последующего дегидрировании.

Недостаток этого метода заключается в том, что несимметричные дикарбонильные соединения или их производные могут давать смеси изомерных пиразолов. Хорошие выходы получаются в реакции а-галогеннокетонов с гидразидом ХСSNHNH2 (Х=SR или NR2). В ходе реакции образуются тиадиазины, которые либо самопроизвольно, либо при обработке кислотами элиминируют атом серы и превращаются в пиразолы. [15]

Некоторые основные методы синтеза оксазолов и тиазолов аналогичны синтезам для фуранов и тиофенов. Таковым можно назвать метод получения оксазолов — реакция Робинсона-Габриеля. Этот метод аналогичен синтезу фуранов дегидратацией 1,4-дикетонов. Метод заключается в в циклодегидратации а-ациламинокетонов. [16]

Некоторые тиазолы (включая незамещенные) получают аналогичным способом реакцией а-ациламинокетонов с пентасульфидом фосфора:

Где: 3-HCO2H; 4-Р2S5

Выше уже был описан синтез Бредерека (реакция а-галогенокетонов с формамидом), как путь получения имидазолов, но в присутствии кислоты интермедиаты могут циклизоваться в оксазолы. 17]

Существует два наиболее широко применяемых метода построения циклической системы изоксазола:

1) Взаимодействие гидроксиамина с 1,3-дикарбонильными соединениями. Причем из несимметричного карбонильного соединения образуются два изомерных изоксазола.

2) 1,3-диполярное циклоприсоединение нитрилоксида к алкенам и алкинам. Этим способом можно получить самые разные изоксазолы варьированием заместителей обоих реагентов.

гетероциклический синтез пятичленный гетероатом Общие методы получения изоксазолов не могут быть с легкостью применены для синтеза изотиазолов. Тиогидроксиламино-S-сульфонат калия реагирует по карбонильной группе пропаргилового альдегида, который может циклизоваться в изотиазол в присутствии бикарбоната натрия.

Метод получения изотиазолов 1,3-диполярным циклоприсоединением нитрилсульфидов аналогичен получению изоксазолов, но эти реакции более ограничены числом заместителей, которые можно было бы ввести в молекулы.

Изотиазолы также могут быть получены из соответствующих изоксазолов восстановительным раскрытием цикла с последующим превращением в тиоамид и окислительной циклизацией. [18]

Где: 3- H2/ Ni; 4-Р2О5; 5-хлоранил

6. Методы синтеза конденсированных пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомомами Почти во всех синтезах индазолов исходными соединениями являются производные бензола. Пиразольный цикл может заключаться одним из четырёх возможных способов:

Большинство индазолов получают замыканием кольца по типу III, поэтому ниже будут приведены примеры этого типа:

1) Получают индазол и его замещенные из о-гидразинокоричной, o-гидразинобензойной или о-гидразинофенилглиоксалевой кислот.

2) Циклизацией N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина (получают действием азотной кислотой на N-ацетил-о-толуидина), которая протекает с выделением уксусной кислоты. 19]

Бензимидазолы получают из о-фенилендиаминов или замещенных о-фенилендиаминов и кислот или их производных. Ланденбург первым отметил, что монозамещенные производные о-фенилендиамина при простом нагревании легко переходят в соотвествующие бензимидазолы. Так как моноацильные производные легкодоступны, этот метод является удобным для синтеза бензимидазолов.

Первая стадия реакции сходна с другими реакциями аминолиза карбонильных соединений, когда происходит присоединение группы N-H к карбонильной группе. На этой стадии происходит образование циклического соединения (дигидробензимидазола), которое теряет молекулу воды и переходит в нужный бензимидазол. [20]

Бензоксазол получают взаимодействие о-аминофенола с карбоновыми кислотами и их производными при нагревании. [21]

Бензотиазол получается при нагревании о-аминотиофенола (получают путём расщепления бензотиазолин-2-тиона щелочью при высоких температурах) с ортомуравьиным эфиром в присутствии каталитического количества серной кислоты образуется бензотиазол.

А так же по реакции о-аминотиофенола с хлорангидридами и ангидридами кислот. Промежуточными соединениями являются о-ациламинотиофенолы, которые легко подвергаются циклизации.

Некоторые общие методы, используемые для получения конденсированных систем, приведены ниже:

Методы синтеза бензизотиазолов родственны способам получения моноциклическим системам, в которых связь N-S образуется при окислении. Для метода получения бензизоксазолов, было установлено, что кольцевой атом кислорода образуется из нитро-, а не из карбонильной группы. [22]

7. Экспериментальная часть: получение индазола Индазол получали циклизацией N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина (который был получен действием азотной кислотой на N-ацетил-о-толуидина), которая протекает с выделением уксусной кислоты.

1. Получение N-ацетил-о-толуидина В круглодонной двугорловой колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяли 15 г о-толуидина в 27 мл бензола. Затем осторожно в течение 15 мин приливали из капельной воронки 14,4 г уксусного ангидрида. При этом реакционная смесь разогревалась до кипения. По окончании прибавления уксусного ангидрида смеси давали охладиться. По мере охлаждения содержимое колбы закристаллизовывалось. К смеси добавляли равный объем воды и выпавшие кристаллы отсасывали на воронке Бюхнера, промывали холодной водой. Полученный продукт высушивали на воздухе. Выход 15,4 г (74%)

2. Получение N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина.

В стакане, снабжённом мешалкой, суспендировали 15,4 г N-ацетил-о-толуидина в 103 мл толуола и смесь охлаждали до 0−5 оС. При интенсивном перемешивании приливали 18 мл концентрированной НCl и, следя за тем, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 5 оС, порциями прибавляли 10,8 г твердого нитрита натрия (Тяга!). После этого содержимое стакана перемешивали ещё 2 час при температуре 5 оС и выливали в 103 мл холодной воды. Толуольный слой отделяли, промывали 26 мл 10%-ного раствора Na2CO3. Водой (26 мл) и в течение 20 мин сушили хлоридом кальция.

3. Получение индазола.

Раствор N-нитрозо-N-ацетил-о-толуидина перенесли в пол-литровую круглодонную колбу обратным холодильником и осторожно нагревали до начала экзотермической реакции циклизации. После прекращения самопроизвольного кипения, смесь нагревали ещё 5 мин. Затем отгоняли с водяным паром большую часть толуола, добавили 20,5 18%-ной HCl и продолжили отгонять остатки толуола водяным паром. Колбу охлаждали, водный раствор гидрохлорида индазола нейтрализовали NH4OH. Выпавший осадок индазола отфильтровывают, промывают холодной водой (20 мл). Перекристаллизовывали из 50 частей воды[23]. Выход: 6,5 г (79%) Тпл= 151^оС Вывод В ходе курсовой работы были рассмотрены методы синтеза некоторых гетероциклических соединений с пятичленными циклами. Были описаны общие методы получения группы соединений, синтезы применяемые в промышленности и в лабораториях. Был проведен опыт по получению одного из гетероциклических соединений с пятичленным циклом, а именно, индазола.

В данной курсовой работе было обобщено большое количество методов получения веществ и выбраны наиболее полезные для практического применения.

1. Моррисон, Бойд. «Органическая химия», (1974 г.) стр. 1022

2. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4398.html

3. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/3368.html

4. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4398.html

5. Моррисон, Бойд. «Органическая химия», (1974 г.) стр. 1022

6. http://www.chem.msu.su/rus/teaching/urovskaja/getero.pdf

7. Джоуль, Миллс «Химия гетероциклических соединений» (2004 г.) стр. 368

8. http://www.chem.msu.su/rus/teaching/urovskaja/getero.pdf

9. Моррисон, Бойд. «Органическая химия», (1974 г) стр. 1018

10. Джоуль, Миллс «Химия гетероциклических соединений» (2004 г.) стр. 268−271

11. Эльдерфилд «Гетероциклические соединения», том 2, (1954 г.) стр. 6

12. Джилкрист Т. «Химия гетероциклических соединений», (1996 г.) стр. 281−283

13. Джилкрист Т. «Химия гетероциклических соединений», (1996 г.) стр. 347

14. Эльдерфилд «Гетероциклические соединения», том 5, (1961 г.) стр. 179

15. Джилкрист Т. «Химия гетероциклических соединений», (1996 г.) стр. 352

16. Эльдерфилд «Гетероциклические соединения», том 5, (1961 г) стр. 243

17. Джилкрист Т. «Химия гетероциклических соединений», (1996 г) стр. 366−367

18. Джилкрист Т. «Химия гетероциклических соединений», (1996 г) стр. 375−377

19. Эльдерфилд «Гетероциклические соединения», том 5, (1961 г.) стр. 136−138

20. Эльдерфилд «Гетероциклические соединения», том 5, (1961 г.) стр. 217

21. Эльдерфилд «Гетероциклические соединения», том 5, (1961 г.) стр. 349

22. Джилкрист Т. «Химия гетероциклических соединений», (1996 г.) стр. 377

23. Пожарский А. Ф. Анисимова В.А., «Практические работы по химии гетероциклов» (1988 г.) стр. 77−78