Хронический энтерит

Хронический энтерит.

Определение термина хронический энтерит.

Хронический энтерит — хроническое полиэтиологическое воспалительное заболевание тонкой кишки с нарушением ее функции (прежде всего, переваривания и всасывания), вследствие чего возникают кишечные расстройства и нарушения всех видов обмена веществ; морфологическим выражением заболевания являются дистрофические и дисрегенераторные изменения, завершающиеся развитием воспаления, атрофии и склероза слизистой оболочки тонкой кишки..

Основные этиологические факторы хронического энтерита и его патогенез..

Перенесенные острые кишечные инфекции — дизентерия, сальмонелез, иерсиниоз, брюшной тиф и др.

Алиментарный фактор — нерегулярное питание, употребление грубой, острой, раздражающей пищи, монотонное (преимущественно углеводистое и лешенное витаминов) питание.

Употребление алкоголя и его суррогатов.

Токсическое действие солей тяжелых металлов, никотина.

Длительное употребление лекарственных средств, повреждающих кишечник (салицилаты и др. НПВС, резерпин, противотуберкулезные препараты, цитостатики и др.) и вызывающие дисбактериоз (антибиотики).

Пищевая аллергия.

Ионизирующее излучение.

Недостаточность илеоцекального клапана (развивается рефлюкс-энтерит вследствие сброса содержимого толстой кишки в тонкую).

Недостаточность большого дуоденального соска, что приводит к истечению желчи в кишечник и вне пищеварения и развитию энтерита.

Ишемия стенки тонкой кишки (атеросклероз мезентериальных артерий).

Различные заболевания органов пищеварительной системы (желудка, печени, поджелудочной железы, желчного пузыря), эндокринных желез (сахарный диабет, хроническая надпочечниковая недостаточность, токсический зоб), диффузные заболевания соединительной ткани, ХПН и др.

После операций: гастрэктомии и резекции желудка, гастроэнтероанастомоз.

Продолжительные нервно-психические перегрузки.

Патогенез. 1. Развитие под влиянием этиологических факторов воспалительных и дистрофических процессов в тонкой кишке. 2. Нарушение полостного и пристеночного (мембранного) кишечного пищеварения. 3. Врожденные и приобретенные ферментопатии кишечника. 4. Нарушение функции системы иммунитета в целом и имунной системы кишечника, что ведет к повреждению слизистой оболочки тонкой кишки антителами, сенсибилизированными лимфоцитами. 5.Дисбактериоз. 6. Нарушение функции эндокринной гастроинтестинальной системы. 7. Нарушение моторной функции тонкого кишечника. 8. Нарушение всасывательной функции тонкого кишечника.

Клинические проявления хронического энтерита (местные кишечные синдромы: расстройства стула, диарея, отличие энтеральной диареи от колитической, метеоризм, боли в животе, непереносимость молока, местная объективная симптоматика), общие симптомы хронического энтерита.

У здоровых взрослых людей частота стула может изменяться от 3 раз в день до 3 раз в неделю, а масса кала — от 100 до 300 г/сут, что зависит от объема остающейся в нем воды и неусвоенных веществ. Около 70−80% воды всасывается в тонкой кишке. В толстой кишке всасывается 90% поступающей жидкости и лишь 100−150 мл теряются с калом. Даже незначительные отклонения от этого количества ведут к неоформленному или более твердому, чем в норме, стулу.

Понос (диарея) — частое или однократное опорожнение кишечника с выделением жидких каловых масс. Понятие хронической диареи включает также систематически обильный стул, масса которого превышает 300 г/сут.

Местные симптомы:

Расстройство стула: частый, жидкий или кашицеобразный стул светло-желтого цвета, нередко глинистый, мазевидный за счет большого количества жира (стеаторея), с кусочками непереваренной пищи, при бродильной диспепсии — с пузырьками газа.

Метеоризм, наиболее выраженный во второй половине дня, уменьшающийся после дефекации, урчание в животе.

Боли в животе локализуются преимущественно вокруг пупка, при илеите — в правой подвздошной области. Возможны следующие типы болей: спастические (носят приступообразный характер); постоянные мезентериальные за счет развития неспецифического мезаденита (проекция болей по ходу брыжейки тонкой кишки — правая подвздошная область, область пупка, левое подреберье); постоянные боли за счет ганглионита (в проекции эпигастральной области); боли, обусловленные метеоризмом..

Непереносимость молока в виде усиления метеоризма — поносов, болей.

При пальпации громкое урчание в области слепой кишки, боли и урчание конечного отрезка подвздошной кишки, болезненность околопупочной области.

Общие симптомы.

Жалобы на слабость, снижение веса, плохой аппетит, головные боли, головокружение, после приема пищи возможна потливость, сердцебиение (функциональный гиперинсулинизм).

Осмотр — похудание, снижение тургора и эластичности кожи, ее сухость, выпадение волос, тусклые, ломкие ногти, при большом дефиците белков — гипопротеинемические отеки.

Нарушение всасывания кальция — боли в костях и суставах, остеопороз, нарушение походки.

Гиповитаминозы: В₁ — жжение, покалывание, слабость, ощущение ползания мурашек в ногах; В₂ — ангулярный стоматит, хейлит, дерматит крыльев носа, носогубных складок; РР — пигментация открытых участков тела, глоссит; А — сухость, шелушение кожи, «куриная» слепота.

Анемия: железоили В₁₂-дефицитная.

При тяжелом течении эндокринные нарушения — надпочечниковая недостаточность: пигментация, гипотония; гипофункция половых желез.

Лабораторные и инструментальные данные, подтверждающие диагноз хронического энтерита (копроцитограмма, аспирационная биопсия слизистой тонкого кишечника, исследование пассажа бария по тонкому кишечнику, тесты для изучения всасывательной способности тонкого кишечника).

Лабораторные данные.

1)Общий анализ крови: анемия (при тяжелом течении).

2)Биохимический анализ крови: гипопротеинемия, гипокальциемия, гипохлоремия, гипонатриемия, снижение содержания железа.

3)Копроцитограмма: полифекалия, цвет светло-желтый или зеленовато-желтый, кусочки непереваренной пищи, слизь, стеаторея, креаторея, амилорея, пузырьки газа, кислая реакция при бродильной диспепсии.

4)Бактериологическое исследование кала — дисбактериоз.

5)Нарушение всасывательной функции тонкого кишечника (определяется с помощью иодкалиевой пробы).

6)Исследование кишечного сока: снижение содержания щелочной фосфатазы, энтерокиназы.

Среди современных методов функционального исследования тонкой кишки существует водородный тест, который заключается в определении водорода в выдыхаемом воздухе. Водород образуется в норме в толстой кишке в результате жизнедеятельности фекальной флоры, всасывается и выделяется через легкие. При поступлении в толстую кишку дисахаридов (н-р, лактозы и лактулозы) продукция водорода и концентрация его в выдыхаемом воздухе возрастают в 7−30 раз. Поэтому можно определить отсутствие расщепления дисахарида в тонком кишечника (повышение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе в несколько раз при поступлении дисахаридов в толстый кишечник) или патологическое бактериальное обсеменение тонкого кишечника (раннее повышение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе).

Имеются методы исследования кишечного пищеварения с помощью перфузии тонкой кишки питательными растворами.

Рентгеноскопия тонкого кишечника: нечеткое изображение складок, неравномерность межскладчатых промежутков, ускоренная эвакуация бариевой взвеси по измененным сегментам тонкой кишки. Дуоденоскопия выявляет хронический воспалительный процесс без атрофии или с различной степенью атрофии. Гистохимическое исследование выявляет значительное снижение содержания ферментов.

Программа обследования.

1)Клиническое обследование больного с выявлением вышеописанных проявлений.

2)Общий анализ крови, мочи, кала.

3)Биохимический анализ крови: содержание белка, белковых фракций, трансаминазы, альдолаза, билирубин, холестерин, железо, кальций, натрий, калий, хлориды.

4)Копроцитограмма.

5)Исследование кала на дисбактериоз.

6)ФГДС.

7)Рентгеноскопия желудка и кишечника.

8)Исследование всасывательной способности кишечника (йодкалиевая проба).

9)Определение в кишечном соке щелочной фосфатазы и энтерокиназы.

Дифференциальная диагностика хронического энтерита (с хроническим панкреатитом, хроническим гастритом с секреторной недостаточностью, болезнями, сопровождающимися диареей и истощением: тяжелый диффузный токсический зоб, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, гормонально-активные и карциноидные опухоли, рак желудка, патология печени и поджелудочной железы), с функциональными заболеваниями ЦНС, с диареей, с хроническим колитом и дискинезией толстой кишки, с болезнью Крона, туберкулезным илеотифлитом и мезаденитом, с первичными нарушениями всасывательной способности тонкого кишечника и первичными энтеропатиями. Дифференциальная диагностика диареей.

Классификация хронического энтерита (А.Р.Златкина, А. В. Фролькис, 1985, с изменениями) Степени тяжести хронического энтерита.

I степень — преобладают местные кишечные симтомы, повышенная утомляемость, небольшая потеря массы тела (до 5 кг), нерезко выраженные качественные нарушения питания (симптомы витаминной недостаточности, трофические нарушения).

II степень — сочетание местных и общих симптомов болезни, более выраженная потеря массы тела в условиях полноценного питания (до 10 кг), общие расстройства более выраженные (трофические нарушения, электролитные сдвиги — гипокалиемия, гипокальциемия, явления гиповитаминоза), хотя не доминируют в клинической картине.

III степень — резко выраженная общая симптоматика, прогрессирующее снижение массы тела (более 10 кг), дистрофические изменения кожи, ногтей, волос, симптомы гиповитаминоза, боли в икроножных мышцах, костях, анемия, гипопротеинемия, гипотензия, эндокринные гипофункции, нарушения менструации, половая слабость.

Лечение больных хроническим энтеритом (этиологическое лечение, лечебное питание в период обострения и в период ремиссии — варианты стола N 4, восстановление эубиоза кишечника — применение антибактериальных препаратов — эубиотиков и реимплантация нормальной кишечной флоры, лечение адсорбентами, вяжущими, обволакивающими препаратами и антидиаррейными средствами; фитотерапия, лечение ферментными препаратами, средства, замедляющие кишечную перистальтику, коррекция метаболических нарушений при синдроме мальабсорбции — диета с повышенным содержанием белка, энтеральное введение белковых гидролизатов и парентеральное введение смесей аминокислот, переливание альбумина, плазмы, препаратов аминокислот, лечение анаболиками, применение препаратов железа при анемии, коррекция водно-электролитных нарушений, физиолечение, санаторно-курортное лечение).

Первичные энтеропатии, классификация, клинические проявления, принципы коррекции. Глютеновая энтеропатия..

Хронические энтеропатии — поражения тонкой кишки различного происхождения, сопровождающиеся энтеральной недостаточностью кратковременного или длительного характера вследствие отсутствия, недостатка или нарушения функции определенных кишечных ферментов. Среди энтеропатий различают глютеновую, дисахаридазные, экссудативную гипопротеинемическую (болезнь Гордона) и кишечную липодистрофию (болезнь Уиппла).

Энтеропатии (энзимопатии) характеризуются дефицитом нескольких энзимов (полиэнзимопатии), что чаще наблюдается при вторичных, т. е. приобретенных энтеропатиях, наблюдающихся при заболеваниях органов пищеварения (прежде всего, тонкого и толстого кишечника, поджелудочной железы и др.), эндокринной патологии, иммунных нарушениях, медикаментозном и лучевом воздействии. Первичные энзимопатии связаны с генетическим дефектом синтеза одного из кишечных ферментов.

Клинически энтеропатии проявляются преимущественно синдромом недостаточности пищеварения (мальдигестия) и нарушенного всасывания (мальабсорбция), а также желудочно-кишечными, метаболическими расстройствами, симптомами нарушения других органов и систем.

Глютеновая энтеропатия.

Глютеновая энтеропатия — заболевание тонкой кишки, проявляющееся синдромом недостаточного всасывания, возникновение которого обусловлено непереносимостью одного из компонентов белка злаков — глютена (глиадин) вследствие врожденного дефицита расщепляющего его фермента. Синонимы: целиакия-спру (от голланд. sprue — пена, так как стул больного иногда напоминает пену), целиакия, идиопатическая стеаторея, нетропическая спру. Целиакия описана более 100 лет назад S. Gee.

Распространенность целиакии колеблется от 1:300 на западе Ирландии, т. е. у 0.3% общей популяции, и 1:1000−1:2000 в других европейских странах до 1:3000, т. е. 0.03% (в среднем 1 :1000). В Эстонии, например, частота заболевания составляет 1:2700 (в 1990;1992 гг.), в Париже среди европейского населения — 1:2000, в Швеции — 1−3,7:1000, в Ирландии — 1:555, в Италии — 4,6:1000, в Австрии — 1:476. Крайне редко целиакию выявляют в Африке, Японии и Китае.

При глютеновой энтеропатии глютен (и продукты его неполного расщепления) в конечном итоге оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку тонкого кишечника. Морфологически наблюдается поражение или уменьшение количества абсорбтивных клеток, уплощение или исчезновение ворсинок, значительное увеличение числа пролиферирующих недифференцированных клеток крипт, заметное удлинение крипт. Поражаются преимущественно проксимальные отделы тонкого кишечника.

К сожалению, сегодня, как и много лет назад, обсуждая патогенез целиакии, с полной уверенностью можно говорить лишь о том, что глиадин вызывает атрофию слизистой оболочки тонкой кишки, следствием чего является синдром мальабсорбции, приводящий в свою очередь к развитию гипотрофии, рахитоподобного синдрома и многих других метаболических расстройств. Однако, каким именно образом глиадин приводит к атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, полностью неясно.

В остром периоде целиакия выявляются атрофические изменения слизистой оболочки в виде сглаженности и полного исчезновения версии, увеличения глубины крипт. По нашим данным, уменьшается число бокаловидных клеток и они локализуются преимущественно в области крипт, в то время как в норме эти клетки равномерно распределяются по всей поверхности эпителиального пласта. Эпителиальный пласт уплощен, энтероциты приобретают кубическую форму, объем клеток уменьшается. В энтероцитах возрастает число лизосом и появляются крупные пищеварительные вакуоли. Значительно снижается высота микроворсинок вплоть до полного их исчезновения. В то же время гликокаликс на апикальной плазмолемме хорошо развит.

В литературе имеются сообщения о том, что на фоне атрофии слизистой оболочки при целиакии интенсивность пролиферации эпителия возрастает в 3 раза. При этом общее количество клеток в криптах может увеличиваться почти в 5 раз. Повышается скорость миграции энтероцитов, что рассматривается как адаптация в ответ на ускоренное разрушение клеток при целиакии. Высокая скорость обновления клеточной популяции подтверждается также значительным увеличением концентрации АТФ и ГТФ в сочетании с умеренным повышением уровня конечных продуктов распада пуринов в слизистой оболочке тонкой кишки в период манифестации заболевания. Скорость эндогенного синтеза холестерина в энтероцитах при целиакии в фазе ремиссии повышена, но подавляется введением глиадина, что также может быть связано с гиперрегенераторными процессами в слизистой оболочке. Таким образом, комплекс изменений в слизистой оболочке тонкой кишки может обозначаться как гиперрегенераторная атрофия.

При введении глиадина в питание детей с целиакии в стадии ремиссии в течение 3−4 дней с момента назначения в кишечнике отчетливо снижается активность пристеночных ферментов, особенно лактазы аланинпролиновой пептидазы. У 52% взрослых пациентов с целиакией отмечается плоская кривая при проведении лактозотолерантного теста до лечения, у 12% нарушения сохраняются и после лечения. При дифференцированном водородном тесте только 67,5% больных могли переносить 10−12,5 г лактозы, т. е. столько, сколько содержится в200−250 мл коровьего молока. Это говорит о интолерантности к лактозе при целиакии.

Проницаемость слизистой кишечника поданным лактулозорамнозного теста и теста с полиэтиленгликолем повышается на фоне назначения глутена детям с целиакией в фазе ремиссии.

Все имеющиеся данные говорят о достаточно быстром повреждении слизистой оболочки тонкой кишки, хотя практическим врачам хорошо известно наличие значительного, иногда исчисляемого месяцами (в среднем 1−2 мес), латентного периода между первым введением в питание глиадина и появлением клинических признаков заболевания.

Было показано, что при назначении III фракции глиадина углубление крипт тонкой кишки выявляется уже через 24 ч. По данным других исследователей, уже через 2,5 ч после нагрузки глутеном у пациентов с целиакией в фазе ремиссии отмечаются уменьшение высоты версии, увеличение числа интраэпителиальных лимфоцитов, уменьшение площади поверхности и соотношения верейна/крипты, а при электронной микроскопии выявляются нарушения со стороны микроворсинок, увеличение эндоплазматического ретикулума, увеличение лизосом в апикальной части энтероцитов. По данным исследования с определением уровня альфа-2-микроглобулина в перфузате, это время составляет 60−90 мин.

Особое значение имеет определение того пептидного фрагмента глиадина или той пептидной связи, которые ответственны за поражение желудочно-кишечного тракта.

При интралуоденальном введении синтетического аналога А-глиадина, соответствующего последовательности аминокислотных остатков 206−217, пациентам с целиакией в фазе ремиссии появились характерные морфологические изменения слизистой оболочки и наблюдалось снижение дисахаридазной активности, что отсутствовало при введении глиадина здоровым людям.

Предполагается, что ответственными за формирование целиакии могут быть N-терминальные и С-терминальные фрагменты А-глиадина. Были синтезированы пептидные фрагменты, соответствующие аминокислотным последовательностям 3−21, 31−49, и 202−220 молекулы А-глиадина. Фрагмент 31−49 вызывает морфологические изменения в тонкой кишке при еюнальной перфузии.

При исследовании на «токсичность» по отношению к культуре ткани энтероцитов пациентов с целиакией было установлено, что 4 пептида из 7 изученных производных глиадина значительно подавляли рост энтероцитов. Общими для всех были аминокислотные последовательностиpro-ser-gln-glnиgln-gln-gln-pro-. В нетоксичных пептидах злаков эти последовательности отсутствуют. Интересно, что первая последовательность гомологична 8−12 позициям последовательности белка Е1 b аденовируса 12, хотя и отличается на 1 аминокислоту (-рго-ser-gln-cys-). Рисовый проламин также содержит умеренное количество глутамина и пролина с последовательностямиgln-gln-leu-leu-pro-pheиgln-gln-gln-gln-gln-phe-, но рис не вызывает целиакию.

Имеющиеся данные позволяют предполагать, что некоторые особенности слизистой оболочки тонкой кишки пациентов с целиакией предрасполагают к воздействию глиадина. Таковыми могут быть: 1) неспособность ферментов щеточной каймы, в частности дипептидаз, расщепить обозначенные выше связи или полипептиды с последующим прямым действием глиадина на эпителий (дипептидазная теория), 2) сенсибилизация слизистой оболочки к глиадину, когда эпителий становится мишенью иммунологического процесса (иммунологическая теория), 3) врожденные особенности рецепторного аппарата эпителиоцитов, способствующие повреждению эпителия (рецепторная теория), 4) особенности рецепторного аппарата эпителиоцита, подготовленные некоторыми вирусами (вирусная теория). Возможна, наконец, комбинация перечисленных особенностей. Все приведенные варианты будут последовательно рассмотрены ниже.

Некоторые авторы связывают заболевание со сниженной активностью дипептидаз в щеточной кайме энтероцитов, не обеспечивающих в полной мере отщепление пролина от молекулы глиадина. Нерасщепленный глиадин, в свою очередь, оказывает «токсическое» воздействие на слизистую оболочку тонкой мишки. В то же время в других работах показано, что активность ряда пролиновых пептидаз тощей кишки при целиакии существенно не отличается от таковой у здоровых людей. Противоречивые данные исследований не позволяют сделать окончательное заключение. К сожалению, в последние годы эти исследования не были продолжены, но исключить дипептидазную теорию как самостоятельную до конца нельзя.

Число клеток, продуцирующих иммуноглобулины (Ig) классов А, М и G в слизистой оболочке тонкой кишки, при целиакии в активной стадии значительно увеличено по сравнению с таковым у здоровых людей; у пациентов, соблюдающих аглиадиновую диету (АГД), отмечаются промежуточные значения. Эти изменения происходят параллельно с продукцией in vitro IgA IgM, IgC, slgA в культуре слизистой оболочки из биоптатов тех же пациентов. При целиакии в тонкой кишке повышено число клеток, продуцирующих антиглиадиновые антитела (АГА). Преобладают клетки, секретирующие IgA, а клетки, секретирующие IgC и IgM, немногочисленны. Скорее всего, АГА являются вторичными маркерами процесса, но не оказывают повреждающего действия на эпителий тонкой кишки. Продукция АГА возможна и у здоровых людей; она значительно нарастает у пациентов с целиакией, особенно при несоблюдении АГД. Более того, у пациентов с целиакией выявлена повышенная продукция антител к казеину, лактоглобулину и овальбумину (в 36−78% случаев). Нельзя исключить, что причиной тому является повышенная проницаемость слизистой оболочки на фоне атрофического процесса и с этим же связана активизация продукции антител к другим компонентам питания.

При нагрузке глутеном увеличивается число интраэпителиальных лимфоцитов. Будучи высоким в активной стадии целиакии, оно снижается на фоне соблюдения АГА и вновь возрастает при нагрузке. При целиакии в фазе ремиссии назначение глутена приводит к увеличению числа Т-лимфоцитов уже через 2 ч.

У здоровых людей около 95% интраэпителиальных лимфоцитов экспрессируют рецепторы-гетеродимеры, состоящие из альфаи бета-цепей. Их несут клетки CD4+ или CD8+. 5% Т-клеток несут аналогичные рецепторы, состоящие из гаммаи дельта-цепей. Предполагается, что последние клетки являются цитотоксическими, вырабатывающими интерлейкин-2, способны самостоятельно распознавать антиген. Активированные Т-клетки вырабатывают лимфокины, которые могут повреждать эпителий, повышать проницаемость слизистой оболочки, одновременно стимулируя пролиферацию эпителия крипт, что было показано в культуре тканей. Речь идет, в первую очередь, о гамма-интерфероне, а интерлейкин-1, интерлейкин-2 и некротизирующий фактор опухоли этими свойствами не обладают. Идентификация ИЭЛ при целиакии показала, что в активной стадии заболевания или после введения глиадина пациентам, соблюдающим АГД, в слизистой оболочке значительно повышается число Т-клеток, экспрессирующих гаммаили дельта-рецепторы. Большинство из них (90%) не несут рецепторы CD8. Было показано, что на фоне нагрузки глутеном число Т-клеток, несущих рецепторы к интерлейкину-2 (клетки CD25+), увеличивается с 2,8 до 10% через 24 ч и до 10,8% через 48ч. Эти клетки были представлены в основном клетками CD4+ и CD8+. Кроме того, увеличивалось число макрофагов раn-HLA-class II+ клетки CD68+. Был показан достоверно более высокий уровень рецепторов к интерлейкину-2 на лимфоцитах крови с достоверной корреляцией с лимфоцитами CD4+, но не CD8+.

Обсуждая иммунологическую теорию патогенеза целиакии, важно определить, первичны ли выявленные иммунные сдвиги или они являются следствием повреждения слизистой оболочки. С одной стороны, нельзя исключить первичную особенность иммунного ответа. Атопическая реакция исключается, так как при целиакии не выявляются соответствующие IgE. Скорость развития эффекта позволяет предположить наличие иммунологической реакции III типа (по типу феномена Артюса), тем более что показаны увеличение содержания IgM-клеток в слизистой оболочке, наличие циркулирующих иммунных комплексов в крови, реакция фиксации комплемента, а также возможность глутена стимулировать комплементарную активность по альтернативному пути. В свете особенностей состава ИЭЛ, которые подробно обсуждались выше, иммунологическая реакция IV типа также до конца не может быть исключена. С другой стороны, показано, что практически все иммунологические находки не являются строго специфическими для целиакии, но могут наблюдаться при других заболеваниях, характеризующихся поражением тонкой кишки, и быть проявлением воспалительного процесса. Ведь даже у здоровых людей в кишечной стенке обнаруживаются клетки, продуцирующие АГА, а глиадин вызывает увеличение числа ИЭЛ и снижение всасывания ксилозы. В результате повреждения слизистой оболочки тонкой кишки может повышаться ее проницаемость, что приводит к поступлению через эпителиальный слой крупных белковых молекул и развитию местной иммунной реакции с увеличением числа ИЭЛ, стимуляции В-клеток и продукции антител, в том числе антиглиадиновых. Скорее всего, выявленные сдвиги отражают лишь механизм повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, конечное звено патогенеза заболевания, но не его первооснову.

В связи с этим вполне вероятной представляется комбинация дипептидазной и иммунологической теорий: в результате дипептидазной недостаточности недорасщепленный глиадин вызывает повреждение слизистой оболочки и стимулирует иммунный ответ.

Было установлено, что у пациентов с целиакией в крови повышены титры антител к аденовирусам типа 12, которые снижаются на фоне АГД по мере улучшения состояния пациентов. На этом основании была выдвинута гипотеза о роли вирусов в патогенезе целиакии, что также малоубедительно. Вероятнее всего, если вирусы и играют какую-либо роль в патогенезе целиакии, то вторичную. На это указывает то обстоятельство, что уровень антител к аденовирусам в крови снижается на фоне АГД без какого-либо специфического лечения и инфицирование вирусами вторично по отношению к поражению слизистой оболочки тонкой кишки, хотя тонкие механизмы этого инфицирования не установлены.

Нельзя исключить, что «токсичность» глиадина (цельного или его фрагментов) связана с наличием на поверхности эпителиоцитов неких аномальных рецепторов, с которыми связывается глиадин, вызывая повреждение клеток. Рецепторные механизмы, без сомнения, принимают участие и в формировании некоторых симптомов целиакии. В частности, с этих позиций можно объяснить немедленное усиление материки кишки при введении пациенту пшеничной муки, смешанной с бариевой кашицей, в ходе рентгенологического исследования в свое время применявшегося для диагностики целиакии. Было показано также, что in vitro ацетилглюкозамин и его олигомеры, введенные в систему, предупреждают повреждение клеток культуры ткани, полученной от пациента с целиакии. Это позволило сделать предположение о нарушенном составе гликопротеидов на поверхности эпителия больного.

Новые гипотезы появились на стыке рецепторной и иммунологической теорий.

Как известно, важное значение в развитии целиакии имеют генетические факторы. Тип передачи, вероятно, аутосомно доминантный с неполной пенетрантностью. Среди ближайших родственников больного, поданным гистологического исследования, частота заболевания варьирует от 2 до 12%. У однояйцовых близнецов конкордантность по целиакии составляет примерно 70%, у HLA-идентичных лиц — до 30%. В среднем 14% родителей пациентов с целиакией сами страдают целиакией в скрытой форме. Механизмы, приводящие к образованию АГА и к поражению слизистой оболочки тонкой кишки, наследуются относительно независимо. Способность к выработке АГА может определяться как особенностями иммунной системы, так и высокой проницаемостью слизистой оболочки для крупных белковых молекул в сочетании с недостаточной активностью протеаз пристеночного слоя в тонкой кишке. С другой стороны, неселективная повышенная проницаемость имеет место у пациентов с целиакией в активной фазе, что, скорее всего, связано со значительным повреждением слизистой оболочки.

Установлена связь между целиакией и некоторыми антигенами HLA-системы II класса. Класс II главного комплекса гистосовместимости — полиморфные мембранные гликопротеиды, которые обеспечивают функциональное взаимодействие клеток в процессе иммунного ответа. Они кодируются в коротком плече 6-й хромосомы, являясь продуктами региона, HI-A-D, и состоят из гетеродимеров связанных нековалентно цепей. Идентифицировано 15 различных подклассов этого класса и 9 соответственно сгруппированных в DP, DQ, DR-группы по положению и схожести генов. Так как указанные гликопротеиды расположены на поверхности макрофагов, Ти В-клеток и выполняют рецепторные функции, можно предположить, что именно они ответственны за распознавание «токсичных» фракций глиадина, запуская комплекс иммунопатологических процессов. У пациентов с целиакией наиболее часто встречаются гаплотипы DR3, DR7, DQW2. Гаплотип DQW2 в Северной Европе обнаружен более чем у 90°/о пациентов с целиакией (72% среди населения в целом). Антигены DR3 и DR7 выявлены соответственно у 80 и 50°/о больных с целиакией, а сочетание — у 34°/о (среди населения в целом — соответственно 26, 20 и Т/о). Риск развития целиакии составляет 11:5:60. В целом в Европе только 10% больных целиакией не имеют ни DR3, ни DR7 генов. У родственников больных целиакией DR3 встречается в 55−60% случаев. Гетеродимер DR.3 состоит из мономеров DQ, а 1 0501 и DQ b 1 0202, расположенных на одной хромосоме (cis-положение), тогда как в состав DR5 входит DQ, а 1 0501, а в состав DR7 — DQ b I 0202. Таким образом, гетерозиготы DR5/DR7 содержат ту же комбинацию мономеров, расположенных, однако, в различных хромосомах (trans-положение). Эта особенность объединяет два гаплотипа, наиболее распространенные среди пациентов с целиакией.

Рецепторно-иммунологическая теория могла бы ответить на многие вопросы, касающиеся патогенеза целиакии, особенно в свете последних данных, полученных при изучении особенностей генотипа больных. Так как гаплотипы DR3 и DR5/DR7 связаны с присутствием на поверхности В-лимфоцитов, активированных Т-клеток, энтероцитов и макрофагов рецепторов к глиадину или его фрагментам, которые участвуют в представлении глиадина Т-хелперам, наличие аномальных рецепторов определяет неадекватный ответ иммунной системы на глиадин с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки. Такая точка зрения, отчасти подтвержденная экспериментальными работами, может стать связующим звеном между всеми остальными теориями развития целиакии. При этом не исключается значение дипептидазной недостаточности, которая может облегчать доступ нерасщепленного глиадина к указанным рецепторам. Однако, поскольку не все пациенты с целиакией обладают одним из указанных гаплотипов, может встать вопрос либо о наличии неизвестных пока аналогичных гаплотипов, либо о гетерогенности целиакии, либо о недостоверности предложенной гипотезы.

Клинические симптомы у детей. Целиакия манифестирует после введения в питание глиадинсодержащих продуктов. Очень часто таким продуктом является манная каша, которую обычно вводят в питание в возрасте 4−6 мес, поэтому в классическом случае манифестация целиакии происходит на 6−8-м месяце жизни. В ряде случаев глиадинсодержащие продукты, в том числе некоторые смеси для искусственного вскармливания, могут вводиться раньше указанных сроков, что предполагает соответственно раннюю манифестацию заболевания. Из этого следует необходимость тщательного сбора анамнеза ребенка с синдромом мальабсорбции и знание состава современных продуктов питания. С другой стороны, у многих детей манифестация целиакии происходит в поздние сроки, порой через 5−6 мес и более после первого введения в питание глиадинсодержащих продуктов, иногда после перенесенного инфекционного заболевания (кишечной инфекции, ОРВИ), но нередко без видимой причины. Ранее такую целиакию называли вторичной, считая, что она носит не врожденный, а приобретенный характер. В настоящее время придерживаются точки зрения, что все случаи целиакии имеют врожденную основу, а сроки манифестации связаны со степенью выраженности основного дефекта и, следовательно, с компенсаторными возможностями кишечника. Инфекционный процесс в данном случае является не причиной, а провоцирующим фактором. Таким образом, сроки манифестации целиакии варьируют в широких пределах, но, по нашим наблюдениям, максимальная частота приходится на возраст от 6 мес до 2 лет.

Типичными признаками целиакии у детей являются частый кашицеобразный обильный стул с сероватым оттенком, снижение массы тела, увеличение живота, в последующем — отставание в психомоторном развитии. Первые три симптома могут появляться одновременно или в любой последовательности, что затрудняет своевременную диагностику заболевания. Степень выраженности симптомов также колеблется, причем весьма значительно. В связи с этим целиакию следует исключать в ходе дифференциальной диагностики во всех случаях синдрома мальабсорбции неясного происхождения.

Клинические проявления у взрослых весьма вариабельны. При тяжелом течении заболевания, когда в патологический процесс вовлекается вся тонкая кишка, развивается выраженный, не поддающийся лечению, часто несовместимый с жизнью синдром тотального нарушения всасывания. Больные с ограниченным поражением, включающим только двенадцатиперстную кишку и проксимальный отдел тощей, могут не иметь желудочно-кишечных симптомов. У них возможны лишь анемия, обусловленная дефицитом железа и/или фолиевой кислоты, витамина В₁₂, а также признаками деминерализации костей.

Упорные поносы с полифекалией, стул водянистый или полуоформленный, светло-коричневый или серый, или жирный, нередко пенистый, с характерным зловонным, прогорклым запахом. У некоторых больных запор. Выраженный метеоризм, боли вокруг пупка, снижение аппетита, похудание, жжение и болезненность языка.

Кожа сухая, ногти тусклые, крошатся, волосы ломкие, легко выпадают. Пальцы «барабанный палочки», ногти — «часовые стекла». Гипопротеинемические отеки.

Пальпация живота болезненная в околопупочной области.

Связь обострения заболевания с включением в рацион продуктов питания из пшеницы, ржи, овса, ячменя, содержащих глютен.

Исчезновение симптомов болезни при соблюдении аглютеновой диеты.

Для естественного течения нелеченной глютеновой энтеропатии характерно чередование периодов обострения и ремиссии. Заболевание может возникнуть в младенческом возрасте, когда начинают давать продукты, содержащии глютен. Если лечение не начато, симптомы наблюдаются в течение всего периода детства, но в период юности часто уменьшаются или полностью исчезают. В 30−40 лет признаки болезни обычно возобновляются.

У ряда пациентов проявления заболевания фактически отсутствуют, и постановка диагноза затруднена до достижения среднего и даже пожилого возраста. Возможно бессимптомное течение заболевания у взрослых.

Лабораторные данные.

1.ОАК: анемия. 2. БАК: гипопротеинемия, гипокальциемия, снижение содержания железа. 3. Копроцитограмма: стеаторея, кусочки непереваренной пищи. 4. Снижение содержания аминопептидазы в кишечном соке.

Программа обследования.

1. Выявление связи обострения заболевания с глютеновой диетой и эффекта аглютеновой диеты. 2. ОА крови мочи, кала. 3. БАК: общий белок, белковые фракции, железо. 4.Копроцитограмма. 5. Глиадинотолерантный тест — после приема глиадина (350 мг/кг массы) повышается содержание в крови глютамина на 40% и более.

Целиакия нередко сопровождается вторичными метаболическим нарушениями. Страдают все виды обмена, в первую очередь белковый. С одной стороны мальабсорбция сама по себе может привести к значительной белковой недостаточности, с другой стороны, повреждение слизистой оболочки тонкой кишки нередко приводит к развитию вторичной экссудативной энтеропатии. В результате выраженной гипопротеинемии и гипоальбуминемии развиваются безбелковые отеки, вплоть до анасарки. Нарушение всасывания кальция и витамина D приводит к развитию остеопороза и формированию рахитоподобных деформаций костной системы. Нарушения всасывания липидов и углеводов сказываются на энергетическом метаболизме. Формируется полигиповитаминоз. Лактазная недостаточность часто сопровождает целиакию, отмечаются вздутие и урчание в животе после употребления молока, стул становится пенистым и приобретает кислый запах. Неизбежным следствием любого неблагополучия в кишечнике является кишечный дисбактериоз, в связи с чем в стуле могут обнаруживаться зелень и слизь. Наконец, на фоне целиакии может формироваться пищевая аллергия, в том числе непереносимость белков коровьего молока. При отсутствии лечения наблюдается отставание в психомоторном развитии, дети, особенного 1−2-го года жизни, утрачивают приобретенные навыки, становятся апатичными.

Отсутствие четких знаний о патогенезе целиакии не позволяет разработать и строгую диагностическую программу. Диагноз ставится на основании клинических проявлений, данных анамнеза, эндоскопического и гистологического исследований слизистой оболочки тонкой кишки и выявления АГА в крови. Эндоскопически в тощей кишке у многих пациентов с целиакией выявляется поперечная исчерченность складок, однако указанный симптом не является абсолютным и в редких случаях может встречаться при некоторых других заболеваниях тонкой кишки.

Гистологически определяются атрофия слизистой оболочки тонкой кишки, уплощение эпителия, углубление крипт и повышение митотической активности.

Уровень АГА класса IgA повышается в ранние сроки заболевания; на фоне лечения они быстро исчезают в течение 1−2 мес. АГА класса IgC появляются позже IgA и их уровень может оставаться повышенным в течение 6−12 мес даже на фоне адекватной терапии. Для достоверной серологической диагностики необходимо определение АГА обоих классов.

Дополнительным методом обследования может быть липидограмма кала, которая уточнит характер и степень выраженности стеатореи, позволит отдифференцировать поражение поджелудочной железы, характеризующееся повышенной экскрецией с калом триглицеридов, от поражения кишечника с повышенной экскрецией неэстерифицированных жирных кислот. Ксилозный тест позволяет в целом оценить степень нарушения всасывания моносахаридов на примере ксилозы. Определение углеводов в кале позволяет установить степень выраженности лактазной недостаточности. Однако следует подчеркнуть, что эти методы носят вспомогательный характер, их результаты могут свидетельствовать в пользу наличия целиакии, но они не могут окончательно подтвердить диагноз.

В связи со сложностями диагностики еще в 1969 г. Европейским обществом гастроэнтерологов и специалистов по питанию (ESPGAN) были предложены следующие критерии целиакии: 1) стойкая непереносимость глиадина, 2) в активную фазу заболевания развивается атрофия слизистой оболочки тонкой кишки, 3) на фоне АГД слизистая оболочка восстанавливается, 4) повторное введение глиадина в питание приводит к развитию атрофии слизистой оболочки тонкой кишки. Этот порядок диагностики целиакии может быть применен в сомнительных случаях. Следует обратить внимание на необходимость соблюдения всех частей протокола. В частности, нельзя ориентироваться только на положительный эффект от АГД, так как он может наблюдаться не только при целиакии, но и при многих других заболеваниях кишечника.

Особые сложности для диагностики вызывают стертые и атипичные случаи целиакии. Выраженность патологических сдвигов, а следовательно, и симптомов заболевания может колебаться в широких пределах, и в практике встречаются случаи, когда дети оказываются в критическом положении уже через 2 мес после манифестации целиакии. С другой стороны, известны случаи, когда дети с манифестацией заболевания на 1−2-м году жизни доживали без лечения до 9−10 лет. В последнем случае развиваются тяжелые вторичные метаболические нарушения, которые могут даже выходить на первый план и маскировать симптомы основного заболевания. Чаще всего это касается нарушений фосфорно-кальциевого обмена с развитием тяжелого рахитоподобного синдрома, деформацией костей и низкорослостью. Известны случаи тяжелой гипокальциемии с развитием судорожного синдрома, в связи с чем возникали подозрения на эпилепсию.

В атипичных случаях целиакия проявляется каким-либо отдельным симптомом. Даже такой классический признак, как диарея, может отсутствовать или быть слабовыраженным. Мы наблюдали случай целиакии, которая проявлялась диффузным остеопорозом, и единственным симптомом были боли в ногах. Низкорослость также может быть единственным признаком этого заболевания. В этих случаях диагноз подтверждается гистологически и серологически.

Основой лечения целиакии является строгое соблюдение антиглютеновой диеты (АГД). Из питания следует исключить все злаки, кроме риса, гречки, кукурузы, а также продукты, которые могут их содержать, в том числе колбасы, сосиски, некоторые консервы. Обычно диета дополняется исключением лактозы и аллергенов..

Детям 1-го года жизни могут быть назначены соевые смеси или смеси на основе гидролизата казеина. Хороший эффект дает введение в питание жиров на основе среднецепочечных триглицеридов, которые расщепляются и всасываются в кишечнике значительно легче, чем обычные длинноцепочечные. АГД дополняется посиндромной терапией. Строгое соблюдение диеты при своевременном начале лечения позволяет обеспечить нормальное развитие ребенка. В настоящее время считается доказанным, что при целиакии требуется пожизненное соблюдение диеты, так как отход от нее не только чреват возможным обострением процесса, но значительно повышает риск развития злокачественных новообразований, в том числе лимфам кишечника.

Коррекция метаболических нарушений у больных с глютеновой энтеропатией в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания.

Врач может осуществлять серологический контроль за соблюдением диеты по динамике АГД, особенно IgA, а также гистологический при контрольных биопсиях — по восстановлению слизистой оболочки тонкой кишки. У больных, строго соблюдавших аглютеновую диету, среднее содержание антител кфракции глиадина в IgA не превышает норму и IgG умеренно увеличен у половины больных.

В случае строгого соблюдения диеты и проведения адекватной дополнительной терапии дети с целиакией не отстают от своих сверстников ни по физическому, ни по умственному развитию.

Дисахаридазодефицитные энтеропатии.

Снижение активности или отсутствие одной или нескольких дисахаридаз врожденного или приобретенного характера приводит к нарушению переваривания дисахаридов и развитию дисахаридазодефицитных состояний.

Этиология и патогенез. В слизистой оболочке кишечника методом хроматографии выделено 6 дисахаридаз:

Всасываться могут только моносахариды.

Наиболее часто встречается дефицит лактазы (неперносимость молока) — у 15−20% взрослых жителей Северной и Средней Европы и 75−100% коренных народностей Африки, Америки, Восточной и Юго-Восточной Азии, инвертазы (непереносимость сахарозы), трегалазы (непереносимость грибов), целлобиазы (непереносимость продуктов, содержащих большое количество клетчатки). Нерасщепленные дисахариды не всасываются и служат субстратом для активного размножения бактерий в тонкой и толстой кишке. Под влиянием бактерий дисахариды разлагаются с образованием трехуглеродистых соединений, СО₂, водорода.

Клиника. Дисахаридазодефицитные энтеропатии делят на первичные (наследственные) и вторичные, возникающие вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта или приема некоторых лекарственных препаратов (неомицин, прогестерон и др.).

Первичные дисахаридазодефицитные энтеропатии.

Дефицит лактазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генетически детерминированный дефицит лактазы возникает обычно в возрасте от 3 до 13 лет (реже — до 20 лет). Непереносимость лактазы носит семейный характер. Врожденная недостаточность дисахаридаз в течение определенного времени может быть компенсированной. Вместе с тем длительно существующий дефицит ферментов, расщепляющих дисахариды, приводит к морфологическим изменениям слизистой оболочки кишечника, «срыву» компенсации.

Наиболее частыми симптомами наследственной дисахаридазодефицитной энтеропатии являются ощущение переполнения, вздутия живота, громкое урчание, переливание, осмотическая диарея, проявляющаяся тяжелым водянистым поносом, возникающим через 30 мин — несколько часов после употребления непереносимого дисахарида. При перкуссии живота — резко выраженный тимпанит. Наблюдается полифекалия, каловые массы имеют кислую среду.

Приобретенные (вторичные) дисахаридазодефицитные энтеропатии развиваются особенно часто у больных хроническим энтеритом (в 80%), неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона. Клиника — как и при первичной, характеризуется проявлением симптомов бродильной диспепсии.

При диагностике дисахаридазодефицитных энтеропатий обычно используют тест, заключающийся в приеме внутрь 50 г соответствующего дисахарида с определением сахара крови, который при заболевании существенно не повышается (не более чем на 1.1 ммоль/л после приема лактозы). Определяют также рН фекалий, молочную кислоту в кале, дисахариды в кале и в моче.

Лечение. Основной метод лечения — диета с исключением непереносимых дисахаридов. При лактазной недостаточности исключают молоко и молочные продукты кроме кальцинированного творога. При отсутствии эффекта — ферментные препараты, вяжущие и ветрогонные средства.

Экссудативная гипопротеинемическая энтеропатия (болезнь Гордона).

Экссудативная гипопротеинемическая энтеропатия (гиперкатаболическая гипопротеинемия, протеиндиарея, кишечная лимфангиоэктазия, болезнь, или синдром Гордона) характеризуется повышенной потерей плазменных белков с калом.

Этиология и патогенез. Описано около 100 случаев первичной экссудативной гипопротеинемической энтеропатии. Вторичная форма заболевания встречается нередко — при болезни Менетрие (гигантский гипертрофический гастрит), хроническом энтерите, глютеновой энтеропатии, болезни Крона, болезни Уиппла, лимфоме кишечника, абдоминальной форме ЛГМ, неспецифическом язвенном колите, состоянии после резекции желудка и кишечника, саркоидозе, амилоидозе кишечника, циррозе печени, нефротическом синдроме, гипогаммаглобулинемии, выраженной недостаточности кровообращения, аллергии к молоку, лучевой болезни, СКВ.

Доказано, что в физиологических условиях ежедневно через пищеварительный тракт организм теряет примерно 1/3 от общего количества вырабатываемого в нем белка, причем частично это и неизмененный белок плазмы крови. Причина развития экссудативной гипопротеинемической энтеропатии неясна. Происходит усиленный белковый катаболизм и потеря белков плазмы (альбумина, -глобулина) через эктазированные лимфатические сосуды кишечника.

Клиника. Первичная экссудативная гипопротеинемическая энтеропатия чаще возникает у лиц молодого возраста. Сначала заболевание протекает латентно за счет компенсаторного усиления белково-синтетической функции печени.

Признаки синдрома: резкое снижение содержания белка в сыворотке крови (до 30−40 г/л, прежде всего за счет снижения альбумина, гипопротеинемические отеки). Синдром экссудативной энтеропатии чаще сочетается с синдромом мальабсорбции.

При экссудативной энтеропатии, лимфопролиферативных заболеваниях, первичной и вторичной лимфангиоэктазии, лимфангиоматозе, а также у некоторых пациентов с болезнью Уиппла слизистая оболочка имеет сальный вид, на ее поверхности видны налеты белесоватого цвета, напоминающие хлопья снега, складки резко утолщены. В результате отека просвет кишки резко сужается, в просвет едва проходит эндоскоп (11 мм). Эти изменения объсняются лимфостазом.

Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия.

Форма иммунной недостаточности, относится к дефицитам В-системы иммунитета с неизвестным механизмом наследственной передачи. Примерно у 60% больных общей вариабельной гипогаммаглобулинемией (ОВГГГ) развивается синдром нарушения всасывания. Причинами нарушения всасывания часто служат лямблии и бактериальное обсеменение тонкой кишки, появляющиеся в связи с дефицитом секреторного IgA. Лямблии повреждают слизистую оболочку тонкой кишки в местах внедрения, нарушают контакт химуса с поверхностным эпителием слизистой оболочки, а микробы в процессе метаболизма выделяют вещества, усиливающие секрецию ионов и воды в просвет кишки, деконъюгируют желчные кислоты, нарушая тем самым всасывание жиров.

Главным иммунологическим признаком ОВГГГ является снижение в крови уровней IgG, IgM и IgA. Количество циркулирующих в крови В-лимфоцитов может оставаться нормальным, но среди них превалируют плазматические клетки, не способные к пролиферации и продукции иммуноглобулинов.

В биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки больных ОВГГГ собственная пластинка инфильтрирована лимфоидными клетками, при этом количество плазматических клеток значительно уменьшено. В собственной пластинке слизистой оболочки располагаются лимфоидные фолликулы.

Лечение больных ОВГГГ с синдромом нарушения всасывания должно быть направлено на повышение иммунологической реактивности организма, коррекцию метаболических нарушений, улучшение функционального состояния кишечника, а также санацию очагов инфекции.

Эозинофильный энтерит.

Характеризуется эозинофильной инфильтрацией стенки тонкой кишки или других отделов пищеварительного тракта, эозинофилией и желудочно-кишечными симптомами. Этиология эозинофильного энтерита неизвестна.

Эозинофильный энтерит с преимущественной инфильтрацией слизистой оболочки тонкой кишки протекает в виде постепенно прогрессирующего синдрома нарушенного всасывания и рецидивирующей диареи. Структура слизистой оболочки при этом не изменена, но в инфильтрате собственной пластинки резко увеличено количество эозинофилов. В случае поражения мышечного и субсерозного слоев патологический процесс отличается значительным утолщением стенки кишки. В результате возможно появление симптомов раздражения брюшины или непроходимости тонкой кишки. Возможно также вовлечение в патологический процесс серозной оболочки с одновременным поражением других систем. Тогда появляется перитонит, экссудативный плеврит или перикардит. При сегментарном поражении кишки, выраженном утолщении ее стенки эозинофильный энтерит приобретает клинические черты болезни Крона. В терапии заболевания определенный положительный эффект оказывают диета, лишенная пищевых аллергенов, кортикостероидные гормоны и хромогликат натрия.