Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Анализ ассоциации полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с развитием преэклампсии

Диссертация: Анализ ассоциации полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с развитием преэклампсии
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Апробация работы. Результаты работы, были представлены на 12-й и 13-й^ международных междисциплинарных конференциях молодых ученых (Санкт-Петербург, 200 Г, 2006), конференции^ «Молодые биологи Санкт-Петербурга — 300-летию города» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской конференции Научно-образовательных центров (Казань, 2004), ПГ Международной anti-ageing конференции «Медицина долголетия… Читать ещё >

Анализ ассоциации полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с развитием преэклампсии (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Этиология и патогенез преэклампсии
    • 1. 2. Классификация преэклампсии
    • 1. 3. Формирование представлений о генетической природе преэклампсии
    • 1. 4. Генетические факторы, связанные с развитием преэклампсии
      • 1. 4. 1. Гены главного комплекса гистосовместимости (HLA)
      • 1. 4. 2. Гены детоксикации ксенобиотиков (метаболизма)
      • 1. 4. 3. Гены системы свертывания крови
      • 1. 4. 4. Гены, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления
        • 1. 4. 4. 1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая и кининоген-калликреиновая системы
        • 1. 4. 4. 2. Гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
        • 1. 4. 4. 3. Ген ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ)
        • 1. 4. 4. 3. 1. Функции и локализация ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)
        • 1. 4. 4. 3. 2. Структура и полиморфизм гена, А СЕ
        • 1. 4. 4. 4. Ген ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI1)
        • 1. 4. 4. 4. 1. Роль ингибитора активатора плазминогена (ИТАП-1) при различных заболеваниях
        • 1. 4. 4. 4. 2. Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (РА11).Ъ?>
      • 1. 4. 5. Гены «эндотелиальной дисфункции»
        • 1. 4. 5. 1. Гены NO-синтетаз (NOS)
        • 1. 4. 5. 1. 1. NO-синтетазы и роль оксида азота (NO) в организме
        • 1. 4. 5. 1. 2. Полиморфизм гена нейрональной NO-синтетазы (NOS1)
        • 1. 4. 5. 1. 3. Полиморфизм гена индудибельной NO-синтетазы (NOS2)
        • 1. 4. 5. 1. 4. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3)
        • 1. 4. 5. 2. Гены цитокинов и ростовых факторов
        • 1. 4. 5. 2. 1. Роль фактора некроза опухолей альфа (TNF-a) в организме
        • 1. 4. 5. 2. 2. Полиморфизм гена TNF-a
  • 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Обследуемые группы
    • 2. 2. Реактивы, ферменты и биопрепараты
    • 2. 3. Экстракция геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови
    • 2. 4. Анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ)
      • 2. 4. 1. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР)
      • 2. 4. 2. Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции
      • 2. 4. 3. Электрофорез и визуализация результатов
    • 2. 5. Математические методы анализа
  • 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
    • 3. 1. Разработка системы молекулярных маркеров для определения риска развития преэклампсии
      • 3. 1. 1. Выбор молекулярных маркеров преэклампсии
      • 3. 1. 2. Выбор нуклеотидных последовательностей, длин ПЦР продуктов, эндонуклеаз рестрикций и последовательностей праймеров
      • 3. 1. 3. Оптимизация условий ПЦР и электрофоретического разделения ПЦР-продуктов
    • 3. 2. Клиническая характеристика исследуемых групп и подгрупп пациентов
      • 3. 2. 1. Сравнительный анализ клинических параметров у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из СевероЗападного региона России
      • 3. 2. 2. Сравнительный анализ клинических параметров у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из СевероЗападного региона Греции
    • 3. 3. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов в популяционных выборках из Северо-Западного региона России и СевероЗападного региона Греции
      • 3. 3. 1. Анализ соответствия распределений закону Харди-Вайнберга
      • 3. 3. 2. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов между контрольными группами из Северо-Западного региона России и Северо-Западного региона Греции
      • 3. 3. 3. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов между группами больных с преэклампсией из Северо-Западного региона России и Северо-Западного региона Греции
    • 3. 4. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контрольной группе в* популяционной выборке из Северо-Западного региона России
      • 3. 4. 1. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «сосудистой системы»
      • 3. 4. 2. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «эндотелиальной дисфункции»
      • 3. 4. 3. Анализ сочетаний генотипов по генам «эндотелиальной дисфункции» и «сосудистой системы» у больных с преэклампсией и в контрольной группе
        • 3. 4. 3. 1. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» и «протективных» генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контроле
        • 3. 4. 3. 2. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» и «протективных» генотипов исследуемых генов в подгруппах больных с преэклампсией и в контроле
    • 3. 5. Анализ ассоциации клинических параметров и генотипов по исследуемым генам у больных из Северо-западного региона России
    • 3. 6. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из Северо-Западного региона Греции
      • 3. 6. 1. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «сосудистой системы»
      • 3. 6. 2. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов «эндотелиальной дисфункции»

      3.6.3. Анализ сочетаний генотипов по генам «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционной выборке из Северо-Западного региона Греции. 130.

      3.6.3.1. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» генотипов исследуемых генов у больных с преэклампсией и в контроле.

      3.6.3.2. Анализ сочетаний «функционально неблагоприятных» генотипов исследуемых генов в подгруппах больных с преэклампсией и в контроле. 130 3.7. Анализ ассоциации клинических параметров и генотипов по исследуемым генам у больных из Северо-западного региона Греции.

      4. ОБСУЖДЕНИЕ.

      ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. Исследование преэклампсии или гестоза является одной из наиболее актуальных задач современного акушерства. Преэклампсия занимает лидирующие позиции в патологии беременности. В настоящее время ее частота колеблется от 7% до 22% (Кулаков, Мурашко, 1998, Pipkin, 1999, Клинические., 2005). В структуре причин материнской смертности в Российской Федерации преэклампсия, стабильно занимая 3-е. место, составляет от 11,8% до 14,8% и остается основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных (Савельева и др., 1992, Зильбер и др., 1997, Сидорова, Калюжина, 1998). По данным ВОЗ, у каждого пятого ребенка, родившегося от матери с преэклампсией, в той или иной степени нарушено’физическое и психоэмоциональное развитие, значительно, выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте (Bussolino et al., 1980, Duley et al., 2004).

Причины развития преэклампсии зависят от многих факторов и до, конца не изучены. Несмотря на многочисленные исследования, во всем мире до сих пор нет единого мнения о причинах возникновения преэклампсии. Несомненно, что заболевание непосредственно связано с беременностью, так как прекращение последней всегда способствует выздоровлению (Клинические., 2005). Существует несколько взаимодополняющих гипотез развития преэклампсии, к ним относятся неврогенная, почечная, плацентарная, иммунологическая и генетическая теории (Абрамченко и др., 1995, Зильбер и др., 1997, Серов и др., 1997, Клинические., 2005, Chappell, Morgan, 2006). Наиболее обоснованной считается роль дисфункции-эндотелиальных клеток в генезе преэклампсии (Клинические., 2005, Chappell, Morgan, 2006).

Согласно данным исследований последних лет, генетическая компонента заболевания может составлять до 50% всех факторов, влияющих на развитие преэклампсии (Cnattingius et al., 2004).

Поиск молекулярных маркеров, ассоциированных с развитием преэклампсии — важнейшая задача для понимания патогенеза, лечения и профилактики заболевания. Однако необходимо отметить, что результаты, полученные разными исследователями при изучении генетической предрасположенности к преэклампсии, зачастую противоречивы. Кроме того, пока еще не разработан системный подход при исследовании данной патологии. Принимая во внимание приоритетность эндотелиальной дисфункции в генезе преэклампсии, значение артериального давления как основного диагностического признака заболевания и данные предыдущих исследований по генетике данной патологии, мы предположили, что именно существование полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» во многом сможет объяснить, очевидные индивидуальные различия в отношении происхождения и течения заболевания.

Таким образом, выявление взаимосвязи *между дисфункцией эндотелия, полиморфизмом генов, ответственных за его функционирование, у больных с преэклампсии поможет приблизить к пониманию роли генетического полиморфизма в патогенезе заболевания.

Цель и задачи исследования

Оценить роль полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» в развитии преэклампсии в двух этнически различающихся популяциях. Достижение этой цели предусматривало решение следующих задач:

1. Разработать систему молекулярных маркеров для анализа полиморфизма генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции».

2. С использованием разработанной системы определить частоты аллельных вариантов генов «сосудистой системы» — АСЕ (I/O) и РАН (4G/5G) и «эндотелиальной дисфункции» — NOS1 (AAT)n, NOS2 (CCTTT)n, NOS3 (894G>T и 4а/4Ь) и TNF-a (-308G>A и -238G>A) у больных с преэклампсией и в контрольной группе в популяционных выборках из Северо-Западного региона России и Северо-Западного региона Греции.

3. Провести сравнительный анализ частот аллельных вариантов генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» в контрольных группах из России и Греции и группах больных с преэклампсией из двух стран и изучить ассоциацию проанализированных молекулярных маркеров со степенью тяжести заболевания, а также с клиническими и биохимическими параметрами у больных с преэклампсией в двух разных популяциях (Россия и Греция).

4. Определить вклад генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» в развитие преэклампсии с учетом межпопуляционных различий.

5. На-основе полученных данных разработать молекулярно-биологическую модель развития преэклампсии при^ наличиимолекулярных маркеров риска заболевания.

Научная новизна работы. Впервые изучены особенности аллельного полиморфизма генов «сосудистой системы» — АСЕ (I/D) и PAI1 (4G/5G) и «эндотелиальной дисфункции» — NOS1 (AAT)n, NOS2 (CCTTT)n, NOS3 (894G>T и 4а/4Ь) и TNF-a (-308G>A и -238G>A) при преэклампсии в популяциях России и Греции, а также проанализирована ассоциация аллельных вариантов изученных генов с тяжестью течения заболевания. Разработаны новые варианты идентификации полиморфных аллелей ряда генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции». Впервые показаны достоверные отличия, как между контрольными группами, так и между группами больных с преэклампсией из России и Греции по частотам аллельных вариантов ряда изученных генов. Впервые выявлены ассоциации между развитием преэклампсии, степенью тяжести заболевания и полиморфизмом генов NOS1 и NOS3 у больных с преэклампсией из СевероЗападного региона России. Впервые показана ассоциация развития преэклампсии, степени тяжести заболевания и полиморфизма генов NOS1, NOS2, NOS3 и TNF-a у больных с преэклампсией из Северо-Западного региона Греции. Впервые показан синергический (аддитивный) эффект различных сочетаний «функционально неблагоприятных» генотипов по генам «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» при развитии и прогрессировании преэклампсии в популяционных выборках из России и Греции. Впервые продемонстрирована ассоциация некоторых аллельных вариантов генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с изменчивостью клинически значимых признаков у больных с преэклампсией. Впервые предложена молекулярно-биологическая модель развития преэклампсии при наличии молекулярных маркеров риска заболевания. Практическая значимость. Анализ аллельного полиморфизма генов «сосудистой системы» — АСЕ (I/D) и РАН (4G/5G) и «эндотелиальной дисфункции» -NOS1 (AAT)n, NOS2 (ССТТТ)П, NOS3 (894G>T и 4а/4Ь) и TNF-а (-308G>A и -238G>A) можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития преэклампсии с учетом межпопуляционных различий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработана система идентификации молекулярных маркеров риска развития преэклампсии.

2. Контрольные группы и группы больных с преэклампсией из России и Греции отличаются по частотам аллелей и генотипов по генам «эндотелиальной дисфункции» (гены NOS1, NOS2, NOS3 и TNF-a).

3. Генотипы NOS1 10/15 и NOS3 4а/4Ь, а также сочетание определенных генотипов по генам «эндотелиальной дисфункции» (NOS1 15/- + NOS3 4а/-) ассоциированы с развитием преэклампсии в популяции Северо-западного региона России.

4. Носительство сочетанного генотипа NOS3 4b/4b + PAI1 4G/- увеличивает риск развития преэклампсии в популяции Северо-западного региона Греции.

5. Выявлена ассоциация определенных сочетаний генотипов по генам «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с развитием легкой и тяжелой форм преэклампсии в популяциях из России и Греции.

6. Выявленная* ассоциация «функционально неблагоприятных» генотипов по генам1 «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» с преэклампсией подтверждает роль данных метаболических систем (сосудистой и эндотелия) в развитии заболевания:

7. Аллельные варианты генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» ассоциированы с рядом клинических и биохимических параметров у больных с преэклампсией.

8. Предложена молекулярно-биологическая модель развития* преэклампсии. при наличии молекулярных маркеров риска заболевания.

Апробация работы. Результаты работы, были представлены на 12-й и 13-й^ международных междисциплинарных конференциях молодых ученых (Санкт-Петербург, 200 Г, 2006), конференции^ «Молодые биологи Санкт-Петербурга — 300-летию города» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской конференции Научно-образовательных центров (Казань, 2004), ПГ Международной anti-ageing конференции «Медицина долголетия и качества жизни» (Москва, 2007), 3-й ежегодной встрече Международного общества по фармакогеномике в- 2004 году (Санторини, Греция), на Европейском конгрессе по генетике человека. в 2005 году (Прага, Чехия). Диссертация апробирована на научных 'семинарах Лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека ГУ научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта и Лаборатории репродуктивной генетики человека Университета г. Иоаннина (Греция).

Работа была подержана грантами Администрации Санкт-Петербурга (М02−2.6Д-726, М03−2.6Д-233, М05−2.6К-435), РФФИ (05−04−58 595-з), CRDF (ST-012−0), INTAS (05−109−5066).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 работы. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель включает 259 источников, из них 216 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 51 рисунком, содержит 3 приложения.

выводы

1. Разработана система идентификации ряда молекулярных маркеров преэклампсии.

2. Контрольные группы и группы больных с преэклампсией из России и Греции отличаются по частотам аллелей и генотипов по генам NOSl, NOS2, NOS3 и TNF-a (гены «эндотелиальной дисфункции»).

3. Наличие генотипов NOS1 10/15 и NOS3 4а/4Ь и сочетанного генотипа NOS1 15/- + NOS3 4а/- по генам «эндотелиальной дисфункции» увеличивает риск развития преэклампсии в популяции Северо-западного региона России, а носительство сочетанного генотипа’NOS3 4b/4b + РАИ 4G/— в популяции Северо-западного региона Греции.

4. В популяциях из России и Греции развитие легкой и тяжелой форм преэклампсии ассоциировано с носительством различных специфических молекулярных маркеров.

5. Развитие преэклампсии) ассоциировано с дисбалансом в одних и тех же системах генов («сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции»), но при этом молекулярные маркеры заболевания в разных странах различные.

6. Аллельные варианты генов «сосудистой системы» и «эндотелиальной дисфункции» ассоциированы с некоторыми патогенетически значимыми клиническими и биохимическими параметрами у больных с преэклампсией.

7. Разработана молекулярно-биологическая модель развития преэклампсии при наличии определенных молекулярных маркеров.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В.В., Костюшов Е. В., Щербина JI.A. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. СПб: Logos, 1995.
  2. Ф. Беременность и роды высокого риска. М.: Медицина, 1989. -656 с.
  3. В.П., Балуда М. В., Деянов И. И. Физиология системы гемостаза. -М.: 1995.-243 с.
  4. С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. -459с.
  5. Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы медицинской химии. 2001. — Т. 1. -С.15−21.
  6. JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991.
  7. И.А., Мелентьев И. А., Виноградов Н. А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин.мед. 1997. — Т. 75, № 4. — С.18−21.
  8. А.П., Шифман Е. М., Павлов А. Г. Преэклампсия и эклампсия: клинико-физиологические основы и алгоритмы диагностики. Петрозаводск: 1997. 52 с.
  9. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 512 с.
  10. В.И., Мурашко Л. Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза//Акушерство и гинекология. 1998. -Т. 5.-С. 3−6.
  11. В.А., Купаев И. А., Липатов И. С. Противососудистые антитела у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью // Акушерство и гинекология. 1992. — Т. 3. — С. 19.
  12. E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити, 1996. — 345 с.
  13. Р.Х., Гуляева Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений / Курс лекций. Новосибирск: 2003. — 203 с.
  14. О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2003. -312 с.
  15. Г. М., Шалина Р1И., Дживелегова Г. Д. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов // Акушерство и гинекология. -1992.-Т. 3.-С. 14−17.
  16. В.Н. Гестоз современная лечебная тактика // Русский Медицинский Журнал. — 2005. — Т. 13, № 1. — С. 2−6.
  17. В.Н., Стрижаков А. Н., Маркин С. А. Руководство по практическому акушерству. М.: ООО «Медицинское информационное' агентство», 1997. — 424 с.
  18. И.С., Калюжина JI.C. Профилактика гестоза антиагрегантами и антиоксидантами у беременных с артериальной гипертензией // Акушерство и гинекология. 1998. — Т. 5. — С. 55−59.
  19. ., Ферстрате М. Тромбозы. М.: Медицина, 1986. — 336 с.
  20. Худолей B. Bi Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб: НИИ Химии СПбГУ, 1999. — 419 с.
  21. Ю.Т., Дудина Т. В. Показатели здоровья в цифрах и фактах: Справочник. Минск: Книжный Дом, 2004. — 320 с.
  22. Akomolafe A., Lunetta K.L., Erlicb P.M., Cupples L.A., Baldwin C.T., Huyck M., Green R.C., Farrer L.A. Genetic association between-endothelial nitric oxide synthase and Alzheimer disease // Clin Genet. 2006. — Vol. 70, N. l.-P. 49−56.
  23. Alexander B.T., Miller M.T., Kassab S., Novak J., Reckelhoff J.F., Kruckeberg W.C., Granger J.P. Differential expression of renal nitric oxide synthase isoforms during pregnancy in rats // Hypertension. 1999. — Vol. 33, N. 1, Pt 2. — P. 435−439.
  24. Alfirevic Z., Mousa H.A., Martlew V., Briscoe L., Perez-Casal M., Toh C.H. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications // Obstet Gynecol. 2001. — Vol. 97, N. 5, Pt 1. — P. 753−759.
  25. Ali M., Khoo S.K., Turner S., Stick S., Le Souef P., Franklin P. NOS1 polymorphism is associated with atopy but not exhaled nitric oxide levels in healthy children // Pediatr Allergy Immunol. 2003. — Vol. 14, N. 4. — P. 261 265.
  26. Aoki Т., Hirota Т., Tamari M., Ichikawa К., Takeda К., Arinami Т., Shibasaki M., Noguchi E. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis // J Hum Genet. 2006. — Vol. 51, N. 8. — P.677−685.
  27. Arbogast B.W., Leeper S.C., Merrick R.D., Olive K.E., Taylor R.N. Which plasma factors bring about disturbance of endothelial function in preeclampsia? // Lancet. 1994. — Vol. 343, N. 8893. — P. 340−341.
  28. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T., Bjornsson H., Walker J.J., Snaedal G. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population // Br J Obstet Gynaecol. 1990. — Vol. 97, N. 9. — P. 762−769.
  29. Austgulen R., Espevik Т., Mecsei R., Scott H. Expression of receptors for tumor necrosis factor in human placenta at term // Acta Obstet Gynecol Scand. 1992. — Vol. 71, N. 6. — P. 417−424.
  30. Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function // Am J Kidney Dis. 1994. — Vol. 24, N. 1. — P. 112−129.
  31. Balding J., Kane D., Livingstone W., Mynett-Johnson L., Bresnihan В., Smith O., FitzGerald O. Cytokine gene polymorphisms: association with psoriatic arthritis susceptibility and severity // Arthritis Rheum. 2003. — Vol. 48, N. 5. -P. 1408−1413.
  32. Bao S., Rai J., Schreiber J. Expression of nitric oxide synthase isoforms in human pregnant myometrium at term // J Soc Gynecol Investig. 2002. — Vol. 9, N. 6.-P. 351−356.
  33. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med. 1996. — Vol. 334, N. 26. -P. 1717−1725.
  34. Bell J. ACE in the hole // Hum Mol Genet. 1992. — Vol. 1, N. 3. — P. 147 148.
  35. Benedetto C., Marozio L., Salton L., Maula V., Chieppa G., Massobrio M. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and' HELLP syndrome // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002. — Vol. 81, N. 12. — P. 10 951 100.
  36. Bolis P.F., Martinetti Bianchi M., La Fianza A., Franchi M., Cuccia Belvedere M. Immunogenetic aspects of preeclampsia // Biol Res Pregnancy Perinatol. 1987. — Vol. 8, N. 1, 1st Half. — P. 42−45.
  37. Buckova D., Izakovicova Holla L., Vacha J. Polymorphism 4G/5G in the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated allergic diseases and asthma in the Czech population // Allergy. -2002. Vol. 57, N. 5. — P. 446−448.
  38. Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells // FEBS Lett. 1990. — Vol. 275, N. 1−2. — P. 8790.
  39. Bussolino F., Benedetto C., Massobrio M., Camussi G. Maternal vascular prostacyclin activity in pre-eclampsia // Lancet. 1980. — Vol. 2, N. 8196. -P.702.
  40. Cabrera C., Bohr D. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure //Biochem Biophys Res Commun. 1995. — Vol. 206, N. 1. — P. 7781. t
  41. Chappell S., Morgan L. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia // Clin Sci (Lond). 2006. — Vol. 110, N. 4. — P. 443−458.
  42. Charbit M., Blazy I., Gogusev J., Pouzet В., Brocart D., Sachs C., Dechaux M. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat // Pediatr Nephrol. 1997. — Vol. 11, N. 5. — P. 617 622.
  43. Chen G., Wilson R., Wang S.H., Zheng H.Z., Walker J.J., McKillop J. H: Tumour, necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene polymorphism and expression in pre-eclampsia // Clin Exp Immunol. 1996. — Vol. 104, N. 1. -P. 154−159.
  44. Chen Y.P., Pfab Т., Slowinski Т., Richter C.M., Godes M., Hocher B. Impacti' of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertension
  45. Chin Med J (Engl). 2006. — Vol. 119, N. 9. — P. 719−724.F
  46. Chesley L.C., Cooper D.W. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women // Br J Obstet Gynaecol. 1986. — Vol. 93, N. 9. — P. 898! 908.
  47. Chikosi A.B., Moodley J., Pegoraro R.J., Lanning P.A., Rom L. 5,10f methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in black South African1 women with pre-eclampsia // Br J Obstet Gynaecol. 1999. — Vol. 106, N. 11. f-P. 1219−1220.t
  48. Glark C.J., Davies E., Anderson N.H., Farmer R., Friel E.G., Fraser R, Gonnell J.M. Alpha-adducin and angiotensin I-converting enzyme polymorphisms in essential hypertension // Hypertension. 2000. — Vol. 36, N. 6. — P. 990−994.
  49. Daher S., Sass N., Oliveirar E.G., Mattar R. Cytokine genotyping in preeclampsia // Am J Reprod Immunol. 2006. — Vol- 55, N. 2. — P. 130−135.
  50. Dahlback B. New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Resistance to activated protein С caused by Arg506 to Gin mutation in factor
  51. V as a pathogenic risk factor for venous thrombosis // Thromb Haemost. -1995. Vol. 74, N. 1. — P. 139−148.
  52. Dalmaz C.A., Santos K.G., Botton M.R., Tedoldi C.L., Roisenberg I. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population // Blood Cells Mol Dis. 2006. — Vol. 37, N. 2.-P. 107−110.
  53. Day C.P., Grove J., Daly A.K., Stewart M.W., Avery P.J., Walker M. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance // Diabetologia. 1998. — Vol. 41, N. 4. — P. 430−434.
  54. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts // Am J Obstet Gynecol. 1998. — Vol. 179, N. 5. — P. 1359−1375.
  55. Demin G.S., Ivashchenko Т.Е., Mozgovaia H.V., Malysheva O.V., Baranov V.S. Association of some vascular genetic markers with different forms of preeclampsia // Eur J Hum Genet. 2005. — Vol. 13, N. 1. — P. 331−332.
  56. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J., Momose N., Gibbons G.H., Dzau V.J. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease // Circulation. 1996. — Vol. 94, N. l 1. — P. 2756−2767.
  57. Disentangling fetal and maternal susceptibility for pre-eclampsia: a Britishmulticenter candidate-gene study // Am J Hum Genet. 2005. — Vol. 77, N. 1.-P. 127−131.
  58. Duley L., Henderson-Smart D.J., Knight M., King J.F. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications // Cochrane Database Syst Rev. 2004. — N. 1. — P. CD004659.
  59. Ehlers M.R., Riordan J.F. Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role // Biochemistry. 1989. — Vol. 28, N. 13. -P.5311−5318.
  60. Elkins J.S., Douglas V.C., Johnston S.C. Alzheimer disease risk and genetic variation in ACE: a meta-analysis // Neurology. 2004. — Vol. 62, N. 3. -P.363−368.
  61. Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A., Kerber R., Mineau G., Carrillo J., Varner M.W. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia // N Engl J Med. 2001. — Vol. 344, N. 12. — P. 867−872.
  62. Fabbro D., D’Elia A.V., Spizzo R., Driul L., Barillari G., Di Loreto C., Marchesoni D.,' Damante G. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia // Gynecol Obstet Invest. -2003. Vol. 56, N. 1. — P. 17−22.
  63. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S., Nakane M., Schwarz P., Gath I., Kleinert H. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions // Hypertension. 1994. — Vol. 23, N. 6, Pt 2. — Р. Л 121−1131.
  64. Fox, C.S., Heard-Costa N.L., Vasan R.S., Murabito J.M., D’Agostino R.B., Sr, Atwood L.D. Genomewide linkage analysis of weight change in the, Framingham Heart Study // J Clin Endocrinol Metab. 2005. — Vol. 90, N. 6. -P. 3197−3201.
  65. Freedman B.I., Yu H., Anderson P: J., Roh B.H., Rich S.S., Bowden D.W. Genetic analysis of nitric oxide and endothelin in end-stage renal^"disease // Nephrol Dial Transplant. 2000. — Vol. 15, N. 11. — P. 1794−1800.
  66. Friedman S.A., Taylor R.N., Roberts J.M. Pathophysiology of preeclampsia // Clin Perinatal. 1991. — Vol. 18, N. 4. — P. 661−682.
  67. Galao A.O., de Souza L.H., da Costa B.E., Scheibe R.M., Poli de Figueiredo C.E. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in preeclampsia and normal pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 2004. — Vol. 191, N. 3. — P. 821 824.
  68. Giner V., PochE., Bragulat E., Oriola J., Gonzalez D., Coca A., De La Sierra^ A. Renin-angiotensin-system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension. 2000. — Vol. 35, N. 1, Pt 2. — P. 512 517.
  69. Goodfellow C.F. Maternal lymphocyte responses during normal and abnormal pregnancies, measured in vitro using composite trophoblast antigens and phytohaemagglutinin // Immunol Rev. 1983. — Vol. 75. — P. 61−85.
  70. Grasemann H., Drazen J.M., Deykin A., Israel E., De Sanctis G.T., Pillari A., Yandava C.H. Simple tandem repeat polymorphisms in the neuronal nitricoxide synthase gene in different ethnic populations // Hum Hered. 1999: -Vol. 49, N.3.-P. 139−141.
  71. Hassetti C., Aicher L., Sidhu J.S., Omiecinski C.J. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro ofamino acid variants // Hum Mol Genet. 1994. — Vol. 3, N. 3. — P: 421−428. ,.
  72. Hatagima A. Genetic polymorphisms, and! metabolism of endocrine disruptorsi in cancer susceptibility // Cad Saude Publica. 2002. -Vol. 18, N. 2. — P. 357 377.
  73. Ileiskanen J., Romppanen E.L., Hiltunem M, Iivonen S., Mannermaa A., Punnonen K., Heinonen S. Polymorphism in- the tumor necrosis factor-alpha gene in women with preeclampsia // J Assist Reprod Genet. 2002. — Vol. 19, N. 5. — P. 220−223.
  74. Hofmann G.E., Rao C.V., Brown M.J., Murray L.F., Schultz G.S., Siddiqi T.A. Epidermal growth factor in urine of nonpregnant women and pregnant women throughout pregnancy and at delivery // J Clin Endocrinol Metab. -1988. Vol. 66, N. 1. — P. 119−123.
  75. Hooper N.M. Angiotensin converting enzyme: implications from molecular biology for its physiological functions // Int J Biochem. 1991. — Vol- 23, N. 7−8.-P. 641−647.
  76. Humphries A.W., Dewolfe V.G., Lafevre F.A., Britton R.C. Arteriosclerotic abdominal aortic aneurysms // Postgrad Med. 1960. — Vol. 28. — P.' 236−241.
  77. Т.Е., Iwasaki S., Homma Т., Коп V. Nitric oxide and endothelin in* pathophysiological settings // Pediatr Nephrol. 1995. — Vol. 9, N. 2. — P. 235 244.
  78. Hviid T.V., Hylenius S., Rorbye C., Nielsen L.G. HLA-G allelic variants are associated with differences in the HLA-G mRNA isoformjproflle and HLA-G mRNA levels // Immunogenetics. 2003. — Vob. 55, N. 2. — P. 63−79.
  79. Hylenius S., Andersen A.M., Melbye M., Hviid T.V. Association between' HLA-G genotype and risk of pre-eclampsia: a case-control study using family triads // Mol Hum Reprod. 2004. — Vol. 10, N. 4. — P. 237−246.
  80. Jeng J.R. Association of PAI-1 gene promoter 4G/5G polymorphism with plasma PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension // Am J Hypertens. 2003. — Vol. 16, N. 4. — P. 290−296.
  81. Johannesen J., Tarnow L., Parving H.H., Nerup J., Pociot F. CCTTT-repeat polymorphism in the human NOS2-promoter confers low risk of diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients // Diabetes Care. 2000. — Vol. 23, N.4. — P. 560−562.
  82. Johnston C.I. Franz Volhard Lecture. Renin-angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control // J Hypertens Suppl. 1992. -Vol. 10, N. 7. — P. SI 3−26.
  83. Kaiser Т., Brennecke S.P., Moses E.K. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms are not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia in Australian women // Gynecol Obstet Invest. 2000. — Vol. 50, N. 2. — P. 100−102.
  84. Kaiser Т., Brennecke S.P., Moses E.K. C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism is not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia among Australian women // Hum Hered. 2001. — Vol. 51, N. 1−2. — P. 20−22.
  85. Kaiser Т., Grehan M., Brennecke S.P., Moses E.K. Association of the TNF2 allele with eclampsia // Gynecol Obstet Invest. 2004. — Vol. 57, N. 4. -P.204−209.
  86. Khalil R.A., Granger J.P. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia: lessons from animal models // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002. — Vol. 283, N. 1. — P. R29−45.
  87. Kilpatrick D.C. Influence of human leukocyte antigen and tumour necrosis factor genes on the development of pre-eclampsia // Hum Reprod Update. -1999.-Vol. 5, N. 2.-P. 94−102.
  88. Kilpatrick D.C., Liston W.A., Gibson F., Livingstone J. Association betweenssusceptibility to pre-eclampsia within families and HLA DR4 // Lancet. -1989. Vol. 2, N. 8671. — P. 1063−1065.
  89. Knight J.C., Udalova I., Hill A.V., Greenwood B.M., Peshu N., Marsh K., Kwiatkowski D. A* polymorphism that affects OCT-1 binding to the TNF promoter region is associated with severe malaria // Nat Genet. 1999. — Vol. 22, N. 2.-P. 145−150.
  90. Kobashi G., Yamada H., Ohta K., Kato E., Ebina Y., Fujimoto S. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy // Am J Med Genet. 2001. — Vol. 103, N. 3. — P. 241−244.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!