Фармацевтический анализ нового психотропного средства ладастен и комбинированной лекарственной формы на его основе

Актуальность темы

Сегодня психостимуляторы применяются не только для лечения заболеваний, но и в разных областях профессиональной деятельности, где требуется длительное и непрерывное поддержание работоспособности на высоком уровне, или есть необходимость быстро мобилизовать ресурсы организма.

В частности, боеспособность армии в связи с усложнением систем управления военной техникой, оснащением ее компьютерами все более зависит от функционального состояния организма и работоспособности человека-оператора. Деятельность личного состава воинских подразделений, особенно спецформирований, часто осуществляется в ситуациях, требующих экстренного повышения боеи работоспособности, переносимости высоких физических и эмоциональных нагрузок. Кроме того, работа в экстремальных условиях (ликвидация последствий аварий и катастроф, работа в районах вооруженных конфликтов) создает повышенный риск формирования психоэмоциональных расстройств [27, 55, 66, 86, 144, 165].

Для сохранения и повышения работоспособности и адаптации субъекта к экстремальным условиям деятельности могут служить психостимуляторы мобилизующего типа действия, которые задерживают развитие нервно-психического утомления и продлевают период эффективной операторской деятельности [19, 62].

Однако применяемые в мировой практике психостимуляторы имеют ограничения по выраженности психостимулирующего действия, а также обладают нежелательным последействием в виде истощающего влияния и существенного снижения резервных возможностей организма. Для указанных препаратов характерны узкий дозовый диапазон психостимулирующего действия, зависимость фармакологического эффекта как от вида осуществляемой деятельности, так и от исходного состояния субъекта, индивидуальная чувствительность, наличие выраженного периферического симпатомиметического действия, довольно высокая токсичность и наркоманический потенциал [125, 131, 150].

Действие известных природных адаптогенов и ноотропов развивается при курсовом назначении, их эффективность индивидуальна, а психомоторная стимуляция выражена весьма незначительно [20, 23, 25].

В институте Фармакологии на основе фундаментальных исследований найдено новое биологически активное вещество, обладающее психостимулирующим действием с анксиолитическим компонентом, — «ладастен», которое лишено недостатков, присущих классическим психостимуляторам. С целью создания нового психостимулирующего фармакологического средства была предложена комбинация лекарственных веществ, включающая наряду с ладастеном сиднокарб в оптимальном соотношении. Таблетки с данной комбинацией действующих веществ получили название «локсидан». В связи с этим изучение свойств, разработка методик анализа и создание нормативной документации на ладастен и локсидан являются весьма актуальными.

Цель настоящей работы — изучение физико-химических свойств, разработка методик фармацевтического анализа и составление нормативной документации на субстанцию нового психои иммуностимулирующего средства ладастена и таблетки нового комбинированного психостимулирующего препарата локсидана.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

— изучить физические, физико-химические и химические свойства субстанции ладастена;

— изучить хроматографическое поведение в тонком слое сорбента ладастена и его возможных примесей, а также смеси ладастена с сиднокарбом;

— проанализировать характер поглощения растворов смеси сиднокарба и ладастена в УФ-области спектраподобрать условия хроматографического разделения смеси сиднокарба и ладастена методом ВЭЖХ;

— на основании проведенных исследований разработать методики идентификации, количественного анализа и определения других показателей качества субстанции ладастена и таблеток локсидана;

— выбрать оптимальные условия для оценки качества таблеток локсидана по тесту «растворение»;

— изучить стабильность ладастена и локсидана при хранении, установить сроки их годности и определить условия хранения;

— установить показатели и нормы качества субстанции ладастена и таблеток локсидана и составить соответствующие проекты Фармакопейных статей предприятия.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное фармацевтическое изучение ладастена — нового психои иммуностимулирующего средства и локсидана — нового комбинированного психостимулирующего препарата.

Изучены физические, физико-химические и химические свойства ладастена, в том числе методами УФ-, ИК-, 'Н-ЯМР-спектроскопии и хроматографии.

Исследовано хроматографическое поведение смеси сиднокарба и ладастена как в тонком слое сорбента, так и методом ВЭЖХ, подобраны условия их оптимального разделения. Определена возможность использования спектральных характеристик и хроматографических методов для фармацевтического анализа ладастена, сиднокарба и локсидана.

Изучены УФ-спектры индивидуальных и смешанных растворов сиднокарба и ладастена. Показано, что метод УФ-спектрофотометрии может быть использован для количественного определения ладастена и сиднокарба при их совместном присутствии.

Изучена стабильность субстанции ладастена и таблеток локсидана при хранении, и установлены сроки их годности. Рассмотрено влияние факторов внешней среды, а именно света и воздуха, на стабильность локсидана.

Показано, что действующие вещества таблеток, особенно сиднокарб, неустойчивы в данных условиях хранения.

Подобраны условия проведения теста «растворение» таблеток локсидана, особенностью которых является то, что оба действующих вещества практически нерастворимы в воде.

Практическая значимость. Разработаны методики аналитического контроля, и установлены показатели и нормы качества ладастена и локсидана. Результаты исследований реализованы в подготовленных проектах Фармакопейных статей предприятия на субстанцию ладастена и таблетки локсидана. Получено разрешение на проведение клинических испытаний ладастена (см. приложение 2).

Апробация работы. Основные результаты выполненной работы доложены на межлабораторных конференциях НИИ Фармакологии РАМН (2001 — 2003 гг.) и на заседании кафедры фармацевтической химии фармацевтического факультета ММА им. И. М. Сеченова (26.09.2003).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы три работы.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова и в рамках плановой тематики ГУ НИИ Фармакологии РАМН.

На защиту выносятся: результаты комплексного фармацевтического изучения нового психои иммуностимулирующего средства — ладастена и нового комбинированного препарата на его основе — локсидана, полученные с использованием спектральных, хроматографических и других методов анализа, а именно:

— разработанные методики анализа субстанции ладастена;

— разработанные методики анализа таблеток локсидана;

— результаты по изучению стабильности ладастена и локсидана и влияния факторов внешней среды на качество локсидана.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное фармацевтическое изучение оригинального отечественного нейрои иммунотропного средства — ладастена и нового многокомпонентного лекарственного препарата, включающего ладастен и сиднокарб и обладающего психостимулирующим действием, — локсидана.

2. Изучены физические и физико-химические свойства субстанции ладастена: внешний вид, растворимость, температура плавления, спектральные характеристики (ИК, УФ, ПМР). Разработаны спектрофотометрические (ИК и УФ) методики идентификации ладастена.

3. Изучены химические свойства ладастена. Для его идентификации предложена качественная реакция. Определены условия титрования ладастена в неводных растворителях, разработана титриметрическая методика его количественного определения.

4. Исследовано хроматографическое поведение ладастенаи его возможных примесей в тонком слое сорбента в подвижных фазах различного состава. Разработана ТСХ-методика обнаружения посторонних примесей в субстанции ладастена.

5. Проанализированы серийные образцы ладастена при выпуске и после хранения в естественных условиях. На основании результатов анализа установлены показатели и нормы качества и предварительный срок годности субстанции ладастена — 3 года, разработан проект Фармакопейной статьи предприятия.

6. Изучен характер поглощения смешанных растворов сиднокарба и ладастена в УФ-области спектра. По результатам исследований разработаны спектрофотометрические методики идентификации, количественного анализа, определения однородности дозирования таблеток локсидана, а также теста «растворение» с использованием в качестве среды растворения г

2% водного раствора натрия додецилсульфата.

7. Изучено хроматографическое поведение смеси сиднокарба и ладастена в тонком слое сорбента в различных системах растворителей. Разработана ТСХ-методика идентификации действующих веществ и одновременного обнаружения посторонних примесей в локсидане.

8. Подобраны условия ВЭЖХ-анализа смеси сиднокарба и ладастена, разработана методика количественного определения действующих веществ в таблетках локсидана.

9. Проведено сравнение методов ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрии по точности и воспроизводимости при количественном анализе модельных смесей локсидана. Показано, что метод УФ-спектрофотометрии отличается более высокой точностью и воспроизводимостью, на основании чего в проект ФСП на локсидан включена спектрофотометрическая методика количественного определения.

10. Изучена стабильность локсидана на свету при доступе воздуха. Показано, что действующие вещества таблеток, особенно сиднокарб, неустойчивы в данных условиях хранения, поэтому препарат следует хранить в защищенном от света месте.

11. Проанализированы серийные образцы таблеток локсидана при выпуске и после хранения методом «ускоренного старения». По результатам анализов установлены показатели и нормы качества локсидана и предварительный срок его годности — 2 года, разработан проект Фармакопейной статьи предприятия.