Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Биохимические свойства транспортера АВСС10, принимающего участие в формировании фенотипа множественной лекарственной устойчивости

Диссертация: Биохимические свойства транспортера АВСС10, принимающего участие в формировании фенотипа множественной лекарственной устойчивости
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В связи с этим основной задачей исследователей остается разработка высокоэффективных ингибиторов АВС-транспортеров. Однако, достигнутые в настоящее время результаты являются весьма скромными, поскольку известные противоопухолевые препараты обладают низкой эффективностью и тканеспецифичностью и зачастую являются субстратами нескольких обратных транспортеров. Поэтому основной задачей остается… Читать ещё >

Биохимические свойства транспортера АВСС10, принимающего участие в формировании фенотипа множественной лекарственной устойчивости (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Рак и множественная лекарственная устойчивость
    • 1. 2. Клеточные механизмы множественной лекарственной 17 устойчивости
    • 1. 3. Неклеточные механизмы множественной лекарственной 19 устойчивости
    • 1. 4. АВС-транспортеры: от бактерий к человеку. Роль ABC 20 транспортеров во множественной лекарственной устойчивости
      • 1. 4. 1. Структура, функции и механизм активации ABC- 21 транспортеров
      • 1. 4. 2. Представители подсемейства белков множественной 25 лекарственной устойчивости
    • 1. 5. Модуляторы множественной лекарственной устойчивости
      • 1. 5. 1. Вещества природного происхождения, как модуляторы 36 множественной лекарственной устойчивости
        • 1. 5. 1. 1. Флавоноиды
        • 1. 5. 1. 2. Нефлавоноидные полифенолы
      • 1. 5. 2. Тирозинкиназные ингибиторы, как модуляторы 40 множественной лекарственной устойчивости
        • 1. 5. 2. 1. Неспецифические ингибиторы тирозинкиназ
        • 1. 5. 2. 2. BCR/ABL-зависимые ингибиторы тирозинкиназ ^
        • 1. 5. 2. 3. Ингибиторы рецептеров эпидермального фактора роста
  • ЕОРЯ)
  • ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 2. 1. Реактивы и оборудование
    • 2. 2. Объекты исследований 52 2.2.1 Клеточные линии
    • 2. 3. Исследование биохимических особенностей транспортера 56 АВСС
      • 2. 3. 1. Выделение плазматических мембран ШПге клеток
      • 2. 3. 2. Идентификация экспрессии белка АВСС10 методом Вестерн- 56 блот
      • 2. 3. 3. Определение АТФазной природы транспортера АВСС
      • 2. 3. 4. Изучение АТФазной активности АВСС
    • 2. 4. Изучение транспортных свойств и локализации белка- 59 транспортера АВСС
      • 2. 4. 1. Метод получения плазматических мембран ЬЬС-РК1 и СаСо2 ^ клеток
      • 2. 4. 2. Идентификация гиперэкспрессии АВСС10 в ЬЬС-РК1 и СаСо2 60 клеточных линиях
      • 2. 4. 3. Чувствительность клеток ЬЬС-РК1 и СаСо2 к доцетакселу
      • 2. 4. 4. Методика измерения накопления [3Н]доцетаксела в ЫС-РК1 и 61 СаСо2 клетках конфокальной лазерной сканирующей микроскопии
      • 2. 4. 5. Исследование трансэпителиального транспорта веществ через 61 плазматическую мембрану ЫС-РК1 и СаСо2 клеток
      • 2. 4. 6. Исследование локализации АВСС10 в ЫС-РК1 и СаСо2 63 клетках
    • 2. 5. Анализ мутации нуклеотид-связывающих доменов АВСС
      • 2. 5. 1. Получение мутантных вариантов АВСС10 и трансфекция в ЫС-РК1 и СаСо2 клетки
      • 2. 5. 2. Характеристика мутантных вариантов АВСС
        • 2. 5. 2. 1. Выделение плазматических мембран ЬЬС-РК1 и СаСо2 65 клеток с гиперэкспрессией мутантных вариантов АВСС
        • 2. 5. 2. 2. Вестерн-блот анализ экспрессии мутантных вариантов 65 АВСС10, гиперэкспрессирующихся в ЬЬС-РК1 и СаСо2 клетках
        • 2. 5. 2. 3. Определение АТФазной активности мутантных вариантов 65 АВСС10 белка
        • 2. 5. 2. 4. Измерение накопления [ Н]доцетаксела и [ Н]-АгаС в клетках 65 с гиперэкспрессией мутантных вариантов АВСС
        • 2. 5. 2. 5. Измерение трансэпителиального транспорта веществ через 66 плазматическую мембрану клеток с экспрессией мутантных вариантов АВСС 10 белка
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Исследование биохимических особенностей транспортера
      • 3. 1. 1. Идентификация АВСС 10, гиперэкспрессированного в клетках насекомых ШПуе
      • 3. 1. 2. Определение АТФазной природы АВСС
      • 3. 1. 3. Особенности АВСС 10-зависимого гидролиза АТФ
      • 3. 1. 4. Индукция АВСС 10 АТФазной активности в присутствии противораковых веществ
      • 3. 1. 5. Индукция АВСС10 АТФазной активности в присутствии противораковых веществ
    • 3. 2. Характеристика локализации и транспортных свойств белка-транспортера АВСС
      • 3. 2. 1. Экспрессия АВССЮ-белка в эпителиальных LLC-PK1 и СаСо2 клетках
      • 3. 2. 2. Локализация АВСС 10 в поляризованных клеточных линиях LLC-PK1 и СаСо
      • 3. 2. 3. Чувствительность LLC-PK1 и СаСо2 клеток к доцетакселу in vitro
      • 3. 2. 4. Накопление [ Н]доцетаксела в эпителиальных поляризованных клеточных линиях без и с гиперэкспрессией АВСС
      • 3. 2. 5. Трансэпителиальный транспорт доцетаксела через плазматическую мембрану LLC-PK1 клеток
      • 3. 2. 6. Влияние модулирующих веществ на АТФазную активность АВСС
      • 3. 2. 7. Влияние модулирующих веществ на процесс накопления [3Н]доцетаксела в эпителиальных LLC-PK1 клетках
      • 3. 2. 8. Влияние сефарентина и сорафениба на трансэпителиальный транспорт [3Н]доцетаксела в поляризованных LLC-PK1 клетках
    • 3. 3. Роль мутации по ароматическим аминокислотам в нуклеотид-связывающих доменах белка множественной лекарственной устойчивости АВСС
      • 3. 3. 1. Экспрессия АВССЮ-белка в эпителиальных клетках, содержащих АВСС10 с точечными мутациями (¥-607С, У747С,
  • 1255т
  • У С) в нуклеотид-связывающих доменах
    • 3. 3. 2. АТФазная активность У607С, У747С, У1255С мутантных вариантов АВСС10, экспрессирующихся в ЬЬС-РК1 клетках
    • 3. 3. 3. Влияние мутаций в нуклеотид-связывающих доменах АВСС на клеточное накопление [ Н]-меченных субстратов к АВСС
    • 3. 3. 4. Влияние мутаций в нуклеотид-связывающих доменах АВСС10 на трансэпителиальный транспорт [3Н]-меченных субстратов к АВСС10 в поляризованные ЬЬС-РК1 клетках
  • ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • ВЫВОДЫ

Актуальность проблемы.

Одним из основных методов терапии злокачественных новообразований, по-прежнему, является химиотерапия с использованием противоопухолевых препаратов. Однако, применение этих средств, наряду с очевидными положительными эффектами, приводит к значительным нежелательным побочным эффектам. Высокая токсичность лекарственных средств диктует необходимость регулирования схемы и продолжительности лечения, что позволяет опухолевым клеткам вырабатывать механизмы резистентности и формировать фенотип множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Наиболее распространенным механизмом формирования МЛУ является АТФ-зависимый транспорт гидрофобных лекарственных препаратов с участием АВС-транспортеров, таких как Р-гликопротеин (АВСВ1) и MRP1 (АВСС1), способных выводит лекарственные соединения из клетки. Экспрессия таких транспортеров повышена в опухолевых клетках. Таким образом, гиперэкспрессия АВС-транспортеров является одной из основных причин низкой эффективности современной химиотерапии.

В связи с этим основной задачей исследователей остается разработка высокоэффективных ингибиторов АВС-транспортеров. Однако, достигнутые в настоящее время результаты являются весьма скромными, поскольку известные противоопухолевые препараты обладают низкой эффективностью и тканеспецифичностью и зачастую являются субстратами нескольких обратных транспортеров.

Хорошие результаты по ингибированию действия транспортеров АВСВ1 и АВСС1 были получены в ходе доклинических исследований в системе in vivo. Однако, чаще всего ингибирование одного из транспортеров приводит к активации другого. Таким образом, 9 происходит компенсация работы первого транспортера и нивелирование действия ингибитора. На сегодняшний день описано большое количество неудачных результатов клинических исследований по модуляции и ингибированию активности белков множественной лекарственной устойчивости. Причина подобных неудач может заключаться в отсутствии достаточных экспериментальных данных о биохимических свойствах белков семейства ABC в присутствии модуляторов.

Поэтому основной задачей остается подробное изучение структурных, биохимических и транспортных свойств транспортеровподбор специфического ингибитора для определенного белка семейства АВС-транспортеров, а также тщательное изучение эффекта каждого потенциального ингибитора на другие транспортеры с использованием различных моделей доклинических исследований.

В связи с вышеизложенным была поставлена цель — определить биохимические, структурные и транспортные свойства белка АВСС10, как представителя семейства белков множественной лекарственной устойчивости.

В соответствии с целью решались следующие задачи:

1. Охарактеризовать АТФазную активность АВСС10. Изучить субстратную специфичность белка АВСС10. Выявить потенциальные ингибиторы АВСС10.

2. Определить локализацию АВСС10 в клетках с гиперэкспрессией АВСС10.

3. Изучить транспортные свойства белка АВСС10 с использованием клеток, гиперэкспрессирующих белок: провести сравнительный анализ накопления доцетаксела в клетках без и с гиперэкспрессией АВСС10- оценить трансэпителиальный транспорт веществ через плазматическую мембрану клеток.

4. Определить влияние мутаций в нуклеотид-связывающих ю доменах белка на АТФазную активность и транспорт субстратов АВСС10.

Научная новизна.

В работе впервые исследованы биохимические свойства белка-транспортера АВСС10. Впервые было установлено, что АВСС10 локализуется в базолатеральной части плазматических мембран, участвует в переносе субстратов в направлении с апикальной на базолатеральную часть мембраны. АТФазная природа белка АВСС10 была подтверждена методом авторадиографии. Впервые были определены физиологические субстраты АВСС10, достоверно увеличивающие АТФазную активность белка, — лейкотриен С4, эстрадиол-глюкуронид и тамоксифен. Среди цитотоксических средств, увеличивающих АТФазную активность АВСС10, субстратами белка являются доцетаксел, паклитаксел и АгаС. Были установлены ингибиторы активности АВСС10 — тирозинкиназный ингибитор сорафениб и природный алкалоид сефарентин, препятствующие транспорту доцетаксела из МЛУ клеток с гиперэкспрессией АВСС10. Впервые с помощью мутационного анализа установлена существенная роль нуклеотид-связывающих доменов в транспорте субстратов АВСС10.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные результаты представляют интерес в качестве методологической базы для скрининга веществ — потенциальных высокоэффективных и селективных ингибиторов АВСС10. Количественные результаты исследования представляют интерес в качестве справочных данных для таких областей науки, как биохимия, молекулярная фармакология, клеточная биология, медицина и могут быть использованы в учебном процессе на биологических, химических и медицинских факультетах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Белок АВСС10, вызывающий множественную лекарственную устойчивость, является АТФ-зависимым обратным транспортером, осуществляющим транспорт из клетки физиологических субстратов (лейкотриен С4, эстрадиол и тамоксифен) и противоопухолевых средств (таксаны и АгаС).

2. Специфическими модуляторами активности АВСС10 являются сорафениб и сефарантин.

3. АТФазная активность и транспорт субстратов АВСС10 зависят от ароматических аминокислотных остатков, расположенных в нуклеотид-связывающих доменах.

Апробация работы.

Основные результаты исследований докладывались на следующих конференциях: III Международной научной онлайн конференции «Проблемы биохимии и бионанотехнологии» (Казань, 2012), III Международной научно-практической конференции «Постгеном» (2012) — XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012» (Москва, 2012) — II Международной научной конференции «Современная биология: вопросы и ответы» (Санкт-Петербург, 2012) — ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов Научно-исследовательского центра рака «Фокс Чейз» (Филадельфия, США, 2011;2013) — VIII Международной ежегодной АВСС конференции в северной Америке (Национальный институт здоровья США, Фредерик, США, 2011) — IV Международной конференции «АВС-2012» (Инсбрук, Австрия, 2012) — I Международной ежегодной биомедицинской научной конференции «Temple» (Филадельфия, США, 2012) — Международной ежегодной конференции «AACR» (American Association for Cancer Research) (Вашингтон, США, 2013).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 1 статья в рецензируемом журнале из списка ВАК, а также 1 статья в международном журнале.

Структура и объем диссертации

.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, включает 26 рисунков. Библиография включает 198 наименований.

выводы.

1. Установлено, что физиологическими субстратами АТФ-зависимого транспортера АВСС10 являются лейкотриен С4, эстрадиол и тамоксифен и противоопухолевые средства (таксаны и АгаС).

2. АВССЮ-белок локализуется преимущественно в базолатеральной части плазматических мембран эпителиальных клеток и участвует в апикально-базолатеральном транспорте субстратов АВСС10.

3. Специфическими ингибиторами АТФазной активности и транспортных функций АВСС10-транспортера являются природный алкалоид сефарентин и тирозинкиназный ингибитор сорафениб.

4. Мутации у747с, ]¥-607с и у1255с приводят к снижению АТФазной активности АВСС 10. Мутация у1255с (замена тирозина на цистеин) приводит к снижению трансэпителиального транспорта доцетаксела, а мутация ¡-¥-607с (замена триптофана на цистеин) — АгаС.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Н.И. Описательная статистика. Интервальные оценки: методическое руководство и сборник задач к практическим занятиям по курсу «Математические методы в биохимии» / Н. И. Акберова. Казань: Изд-во Каз. гос. ун-та, 2003. — С.30−31.
  2. , Н.И. Сравнение данных. Непараметрические критерии значимости / Н. И. Акберова. Казань: Изд-во Каз. Универ-та.2004.-С.21−22, 24.
  3. , В.Г. Клиноко-фармакологические подходы к выбору статинов / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев, М. В. Журавлева, Г. В. Раменская, Г. Н. Алеева // Клиническая фармакология и терапия.2005.-Т. 14 № 3. — С. 56−61.
  4. Ambudkar, S.V. Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter / S.V. Ambudkar, S. Dey, C.A. Hrycyna, M.112
  5. Ramachandra, I. Pastan, M.M. Gottesman // Annu Rev Pharmacol.1999.-V. 39.-P. 3613−98.
  6. Arora, A. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy / A. Arora, E.M. Scholar // J Pharmacol Exp Ther. 2005. — V. 315, № 3. — P. 971 979.
  7. Azzaria, M. Discrete Mutations Introduced in the Predicted Nucleotide-Binding Sites of the Mdrl Gene Abolish Its Ability to Confer Multidrug Resistance / M. Azzaria, E. Schurr, P. Gros // Mol Cell Biol. 1989. -V. 9, № 12.-P. 5289−5297.
  8. Beck, K. Analysis of ABCC6 (MRP6) in normal human tissues / K Beck, K Hayashi, K Dang, M Hayashi, C D. Boyd // Histochem Cell Biol.-2005.-Vol. 123, № 4−5.-p. 517−528.
  9. Belinsky, M.G. Analysis of the in vivo functions of Mrp3 / M.G. Belinsky, P.A. Dawson, I. Shchaveleva, L.J. Bain, R.X. Wang, V. Ling, etal.//Molecular Pharmacology.-2005.-Vol. 68, № l.-P. 160−168.
  10. Bera, T.K. MRP9, an unusual truncated member of the ABC transporter superfamily, is highly expressed in breast cancer / T.K. Bera, C. Iavarone, V. Kumar, S. Lee, B. Lee, I. Pastan // P Natl Acad Sci USA. -2002. Vol. 99, № 10. — P. 6997−7002.
  11. Berger, A.L. Differences between cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and HisP in the interaction with the adenine ring of ATP / A.L. Berger, M.J. Welsh // Journal of Biological Chemistry.2000. Vol. 275, № 38. — P. 29 407−29 412.
  12. Beyer, C. Are tyrosine kinase inhibitors promising for the treatment of systemic sclerosis and other fibrotic diseases? / C. Beyer, J.H. Distler, O. Distler // Swiss Med Wkly. 2010. — Vol. 140. — P. 130−150.
  13. Borst, P. A family of drug transporters: The multidrug resistance-associated proteins / P. Borst, R. Evers, M. Kool, J. Wijnholds // J Natl Cancer I. 2000. — Vol. 92, № 16. — P. 1295−1302.
  14. Brooks, T.A. Taxane-based reversal agents modulate drug resistance mediated by P-glycoprotein, multidrug resistance protein, and breast cancer resistance protein / T.A. Brooks, H. Minderman, K.L.114
  15. O’Loughlin, P. Pera, I. Ojima, M.R. Baer, et al. // Mol Cancer Ther. -2003. Vol. 2, № 11. — P. 1195−1205.
  16. Burger, H. Pharmacokinetic resistance to imatinib mesylate: role of the ABC drug pumps ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1) in the oral bioavailability of imatinib / H. Burger, K. Nooter // Cell Cycle. 2004. -Vol. 3, № 12.-P. 1502−1505.
  17. Chen, J. A tweezers-like motion of the ATP-binding cassette dimer in an ABC transport cycle / J. Chen, G. Lu, J. Lin, A.L. Davidson, F.A. Quiocho // Mol Cell.-2003.-Vol. 12, № 3.-P. 651−661.
  18. Cheng, A.L. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions / A.L. Cheng, C.H. Hsu, J.K. Lin, M.M. Hsu, Y.F. Ho, T.S. Shen, et al. // Anticancer Res. -2001. Vol. 21, № 4B. — P. 2895−2900.
  19. Choi, C.H. ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal / C.H. Choi // Cancer Cell Int. 2005. — Vol. 5, № 3. — P. 1 — 13.
  20. Cole, S.P.C. Overexpression of a Transporter Gene in a Multidrug-Resistant Human Lung-Cancer Cell-Line / S.P.C. Cole, G. Bhardwaj, J.H. Gerlach, J.E. Mackie, C.E. Grant, K.C. Almquist, et al. // Science. -1992. Vo. 258, № 5088. — P. 1650−1654.
  21. Conseil, G. Polymorphisms of MRP1 (ABCC1) and related ATP-dependent drug transporters / G. Conseil, R.G. Deeley, S.P.C. Cole // Pharmacogenet Genom. 2005. — Vol. 15, № 8.-P. 523−533.
  22. Czyzewski, K. Imatinib is a substrate for various multidrug resistance proteins / K. Czyzewski, J. Styczynski // Neoplasma. 2009. — Vol. 56, № 3. — P. 202−207.
  23. Dabrowska M. Regulation of transcription of the human MRP7 gene. Characteristics of the basal promoter and identification of tumor-derived trans Sirotnak // Gene. 2004. — Vol. 341. — P. 129−139.
  24. Dai, Y. Identification of aminopyrazolopyridine ureas as potent VEGFR/PDGFR multitargeted kinase inhibitors / Y. Dai, K. Hartandi, N.B. Soni, L.J. Pease, D.R. Reuter, A.M. Olson, et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2008. — Vol. 18, № 1. — P. 386−390.
  25. Dean, M. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily / M. Dean, A. Rzhetsky, R. Allikmets // Genome Research. -2001.-Vol. 11, № 7. P. 115 611−66.
  26. Deeley, R.G. Transmembrane transport of endo- and xenobiotics by mammalian ATP-binding cassette multidrug resistance proteins / R.G. Deeley, C. Westlake, S.P.C. Cole // Physiological Reviews. 2006. -Vol. 86, № 3,-P. 849−899.
  27. Demetri, G.D. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors / G.D. Demetri, M. von Mehren, C.D. Blanke, A.D. Van den Abbeele, B. Eisenberg, P.J. Roberts, et al. // N Engl J Med. 2002. — Vol. 347, № 7. P. 472−480.
  28. Dhillon, N. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer / N. Dhillon, B.B. Aggarwal, R.A. Newman, R.A.116
  29. Wolff, A.B. Kunnumakkara, J.L. Abbruzzese, et al. // Clin Cancer Res. -2008. Vol. 14, № 14. — P. 4491−4499.
  30. Flens, M.J. Tissue distribution of the multidrug resistance protein / M.J. Flens, G.J.R. Zaman, P. van der Valk, M.A. Izquierdo, A.B. Schroeijers, G.L. Scheffer, et al. // American Journal of Pathology. 1996. — Vol. 148, № 4.-P. 1237−1247.
  31. Ford, J.M. Pharmacology of Drugs That Alter Multidrug Resistance in Cancer / J.M. Ford, W.N. Hait // Pharmacological Reviews. 1990. -Vol. 42, № 3. P. 155−199.
  32. Fromm, M.F. The effect of rifampin treatment on intestinal expression of human MRP transporters / M.F. Fromm, H.M. Kauffmann, P. Fritz, O. Burk, H.K. Kroemer, R.W. Warzok, et al. // American Journal of Pathology. 2000. — Vol. 157, № 5.-P. 1575−1580.
  33. Gandhi, L. A phase II study of the safety and efficacy of the multidrug resistance inhibitor VX-710 combined with doxorubicin and vincristine in patients with recurrent small cell lung cancer / L. Gandhi, M.W.117
  34. Harding, M. Neubauer, C.J. Langer, M. Moore, H.J. Ross, et al. // Cancer. 2007. — Vol. 109, № 5. — P. 924−932.
  35. Glavinas, H. The role of ABC transporters in drug resistance, metabolism and toxicity / H. Glavinas, P. Krajcsi, J. Cserepes, B. Sarkadi // Curr Drug Deliv. 2004. — Vol. 1, № 1. — P. 27−42.
  36. Gnoth, M.J. In Vitro to In Vivo Comparison of the Substrate Characteristics of Sorafenib Tosylate toward P-Glycoprotein / M.J. Gnoth, S. Sandmann, K. Engel, M. Radtke // Drug Metabolism and Disposition. 2010. — Vol. 38, № 8. — P. 1341−1346.
  37. Gottesman, M.M. Mechanisms of cancer drug resistance / M.M. Gottesman // Annu Rev Med. 2002. — Vol. 53. — P. 615−627.
  38. Gupta, S. Small molecule tyrosine kinase inhibitors in pancreatic cancer / S. Gupta, B.F. El-Rayes // Biologies. 2008. — Vol. 2, № 4. — P. 707 715.
  39. Hipfner, D.R. Structural, mechanistic and clinical aspects of MRP1 / D.R. Hipfner, R.G. Deeley, S.P. Cole // Biochim Biophys Acta. 1999. -Vol. 1461, № 2.-P. 359−376.
  40. Hirrlinger, J. MRP1 mediates release of glutathione disulfide from astrocytes during oxidative stress / J. Hirrlinger, J. Konig, J.B. Schulz, R. Dringen // Journal of Neurochemistry. 2001. — Vol. 78. — P. 23−31.
  41. Hooijberg, J.H. The effect of glutathione on the ATPase activity of MRP1 in its natural membranes / J.H. Hooijberg, H.M. Pinedo, C. Vrasdonk, W. Priebe, J. Lankelma, H.J. Broxterman // FEBS Lett.2000. Vol. 469, № 1. — P. 47−51.
  42. Hopper, E. Analysis of the structure and expression pattern of MRP7 (ABCC10), a new member of the MRP subfamily / E. Hopper, M.G. Belinsky, H. Zeng, A. Tosolini, J.R. Testa, G.D. Kruh // Cancer Lett.2001.-Vol. 162, № 2. P. 181−191.
  43. Hopper-Borge, E. Analysis of the drug resistance profile of multidrug resistance protein 7 (ABCC10): resistance to docetaxel / E. HopperBorge, Z.S. Chen, 1. Shchaveleva, M.G. Belinsky, G.D. Kruh // Cancer Res. 2004. — Vol. 64, № 14. — P. 4927−4930.
  44. Hopper-Borge, E. Human multidrug resistance protein 7 (ABCC10) is a resistance factor for nucleoside analogues and epothilone B / E. HopperBorge, X. Xu, T. Shen, Z. Shi, Z.S. Chen, G.D. Kruh // Cancer Res. -2009. Vol. 69, № 1. — P. 178−184.
  45. Hopper-Borge, E.A. Contribution of AbcclO (Mrp7) to in vivo paclitaxel resistance as assessed in Abccl0(-/-) mice / E.A. Hopper-Borge, T. Churchill, C. Paulose, E. Nicolas, J.D. Jacobs, O. Ngo, et al. // Cancer Res.-2011.-Vol. 71, № 10. P. 3649−3657.
  46. Jain, R.K. Transport of Molecules in the Tumor Interstitium a Review / R.K. Jain // Cancer Research. — 1987. — Vol. 47, № 12. — P. 3039−3051.
  47. Jain, R.K. Delivery of molecular and cellular medicine to solid tumors / R.K. Jain // Adv Drug Deliver Rev. 2001. — Vol. 46, № 1−3. — P. 149 168.
  48. Keppler, D. Multidrug resistance proteins (MRPs, ABCCs): importance for pathophysiology and drug therapy / D. Keppler // Handb Exp Pharmacol.-2011.-Vol. 201.-P. 299−323.
  49. Kinzler-Kenneth, W. Introduction. The genetic basis of human cancer (2nd, illustrated, revised ed.) / W. Kinzler-Kenneth, B. Vogelstein. New York: McGraw-Hill, Medical Pub., 2002. — 645p.
  50. Kleinsmith, L.J. Principles of cancer biology / L.J. Kleinsmith. Pearson Benjamin Cummings, 2006. — 239p.
  51. Knight, Z.A. Small Molecule Inhibitors of the PI3-Kinase Family / Z.A. Knight // Curr Top Microbiol Immunol. 2011. — Vol. 347. — P. 263 278.
  52. Kruh, G.D. The MRP family of drug efflux pumps / G.D. Kruh, M.G. Belinsky // Oncogene. 2003. — Vol. 22, № 47. — P. 7537−7552.
  53. Kruh, G.D. MRP subfamily transporters and resistance to anticancer agents / G.D. Kruh, H. Zeng, P.A. Rea, G.S. Liu, Z.S. Chen, K. Lee, et al. // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2001. — Vol. 33, № 6.-P. 493−501.
  54. Kuan, C.T. MRP3: a molecular target for human glioblastoma multiforme immunotherapy / C.T. Kuan, K. Wakiya, J.E. Herndon, E.S. Lipp, C.N. Pegram, G.J. Riggins, et al. // BMC Cancer. 2010. — Vol. 10, № 468.-P. 350−365.
  55. Kuang, Y.H. Lapatinib and erlotinib are potent reversal agents for MRP7 (ABCClO)-mediated multidrug resistance / Y.H. Kuang, T. Shen, X. Chen, K. Sodani, E. Hopper-Borge, A.K. Tiwari, et al. // Biochem Pharmacol.-2010.-Vol. 79, № 2.-P. 154−161.
  56. Laberge, R.M. Modulation of GSH levels in ABCC1 expressing tumor cells triggers apoptosis through oxidative stress / R.M. Laberge, J. Karwatsky, M.C. Lincoln, M.L. Leimanis, E. Georges // Biochemical Pharmacology. 2007. — Vol. 73, № 11.-P. 1727−1737.
  57. Lage, H. ABC-transporters: implications on drug resistance from microorganisms to human cancers / H. Lage // Int J Antimicrob Ag. -2003.-Vol. 22, № 3.-P. 188−199.
  58. Lanzetta, P.A. An improved assay for nanomole amounts of inorganic phosphate / P.A. Lanzetta, L.J. Alvarez, P. S. Reinach, O.A. Candia // Anal Biochem. 1979. — Vol. 100, № 1. — P. 95−97.
  59. Leonard, G.D. The role of ABC transporters in clinical practice / G.D. Leonard, T. Fojo, S.E. Bates // Oncologist. 2003. — Vol. 8, № 5. — P. 411−424.
  60. Linton, K.J. The Escherichia coli ATP-binding cassette (ABC) proteins / K.J. Linton, C.F. Higgins // Molecular Microbiology. 1998. — Vol. 28, № l.-P. 5−13.
  61. Lowe, S.W. P53-Dependent Apoptosis Modulates the Cytotoxicity of Anticancer Agents / S.W. Lowe, H.E. Ruley, T. Jacks, D.E. Housman // Cell. 1993. — Vol. 74, № 6. — P. 957−967.
  62. Malofeeva, E.V. Modulation of the ATPase and Transport Activities of Broad-Acting Multidrug Resistance Factor ABCC10 (MRP7) / E.V. Malofeeva, N. Domanitskaya, M. Gudima, E.A. Hopper-Borge // Cancer Research.-2012.-Vol. 72, № 24.-P. 6457−6467.
  63. Manautou, J.E. Altered disposition of acetaminophen in mice with a disruption of the Mrp3 gene / J.E. Manautou, D.R. de Waart, C. Kunne, N. Zelcer, M. Goedken, P. Borst, et al. // Hepatology. 2005. — Vol. 42, № 5.-P. 1091−1098.
  64. Mao, Q. Functional reconstitution of substrate transport by purified multidrug resistance protein MRP1 (ABCC1) in phospholipid vesicles / Q. Mao, R.G. Deeley, S.P. Cole // J Biol Chem. 2000. — Vol. 275, № 44.-P. 34 166−34 172.
  65. Martin, A. Functional ABCC11 Allele Is Essential in the Biochemical Formation of Human Axillary Odor / A. Martin, M. Saathoff, F. Kuhn, H. Max, L. Terstegen, A.A. Natsch // J Invest Dermatol. 2010. — Vol. 130, № 2.-P. 529−540.
  66. Martin, C. Drug binding sites on P-glycoprotein are altered by ATP binding prior to nucleotide hydrolysis / C. Martin, G. Berridge, P. Mistry, C. Higgins, P. Charlton, R. Callaghan // Biochemistry. 2000. -Vol. 39, № 39. P. 11 901−11 906.
  67. Matsuzaki, Y. Tissue-specific expression of the ABCC6 gene / Y. Matsuzaki, A. Nakano, Q.J. Jiang, L. Pulkkinen, J. Uitto // J Invest Dermatol. 2005. — Vol. 125, № 5. P. 900−905.
  68. Mense, M. In vivo phosphorylation of CFTR promotes formation of a nucleotide-binding domain heterodimer / M. Mense, P. Vergani, D.M. White, G. Altberg, A.C. Nairn, D.C. Gadsby // Embo Journal. 2006. -Vol. 25, № 20.-P. 4728−39.
  69. Middleton, E. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer / E. Middleton, C. Kandaswami, T C. Theoharides // Pharmacol Rev. 2000. — Vol. 52, № 4.-P. 673−751.
  70. Mitscher, L.A. Introduction to Special Issue on Multiple Drug Resistance/ L A. Mitscher // Med Res Rev. 1999. — Vol. 19, № 6. — P. 475−476.
  71. Mosley, C.A. Highly active anticancer curcumin analogues / C.A. Mosley,' D.C. Liotta, J.P. Snyder // Adv Exp Med Biol. 2007. — Vol. 595. — P. 77−103.
  72. Najar, I.A. Modulation of P-glycoprotein ATPase activity by some phytoconstituents / I.A. Najar, B.S. Sachin, S.C. Sharma, N.K. Satti, K.A. Suri, R.K. Johri // Phytother Res. 2010. — Vol. 24, № 3. -P. 454 458.
  73. Nguyen, H. Effect of flavonoids on MRP 1-mediated transport in Pane-1 cells. / H. Nguyen, S. Zhang, M.E. Morris // J Pharm Sci. 2003. -Vol. 92, № 2.-P. 250−257.
  74. Nijveldt, R.J. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications / R.J. Nijveldt, E. van Nood, D.E. van Hoorn, P.G. Boelens, K. van Norren, P.A. van Leeuwen // Am J Clin Nutr. 2001. -Vol. 74, № 4. — P. 418−425.
  75. Nikolinakos, P. The tyrosine kinase inhibitor cediranib for non-small cell lung cancer and other thoracic malignancies / P. Nikolinakos, J.V. Heymach // J Thorac Oncol. 2008. — Vol. 3, № 62. — P. 131 -134.
  76. Rius, M. Cotransport of reduced glutathione with bile salts by MRP4 (ABCC4) localized to the basolateral hepatocyte membrane / M. Rius, A.T. Nies, J. Hummel-Eisenbeiss, G. Jedlitschky, D. Keppler // Hepatology. 2003. — Vol. 38, № 2. — P. 374−384.
  77. Rost, D. Expression and localization of the multidrug resistance proteins MRP2 and MRP3 in human gallbladder epithelia / D. Rost, J. Konig, G. Weiss, E. Klar, W. Stremmel, D. Keppler // Gastroenterology. -2001.-Vol. 121, № 5.-P. 1203−1208.
  78. Russel, F.G.M. Multidrug resistance protein 4 (MRP4/ABCC4): a versatile efflux transporter for drugs and signalling molecules / F.G.M. Russel, J.B. Koenderink, R. Masereeuw // Trends in Pharmacological Sciences. 2008. — Vol. 29, № 4. — P. 200−207.
  79. Sankaran, B. Inhibition of P-glycoprotein ATPase activity by beryllium fluoride / B. Sankaran, S. Bhagat, A.E. Senior // Biochemistry. 1997. — Vol. 36, № 22. — P. 6847−6853.
  80. Sarkadi, B. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system / B. Sarkadi, L. Homolya, G. Szakacs, A. Varadi // Physiol Rev. 2006. -Vol. 86, № 4.-P. 1179−1236.
  81. Sauna, Z.E. The mechanism of action of multidrug-resistance-linked P-glycoprotein / Z.E. Sauna, M.M. Smith, M. Muller, K.M. Kerr, S.V. Ambudkar // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2001. -Vol. 33, № 6.-P. 481−491.
  82. Scheffer, G.L. Tissue distribution and induction of human multidrug resistant protein 3 / G.L. Scheffer, M. Kool, M. de Haas, J.M.L. de Vree, A.C.L.M. Pijnenborg, D.K. Bosman, et al. // Laboratory Investigation. 2002. — Vol. 82, № 2. — P. 193−201.
  83. Schuetz, J.D. MRP4: A previously unidentified factor in resistance to nucleoside-based antiviral drugs / J.D. Schuetz, M.C. Connelly, D.X. Sun, S.G. Paibir, P.M. Flynn, R.V. Srinivas, et al. // Nature Medicine. -1999.-Vol. 5, № 9.-P. 1048−1051.
  84. Senior, A.E. The catalytic cycle of P-glycoprotein / A.E. Senior, M.K. AlShawi, I.L. Urbatsch // Febs Letters. 1995. — Vol. 377, № 3. -P. 285−289.
  85. Sharom, F.J. ABCmultidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance / F.J. Sharom // Pharmacogenomics. 2008. -Vol. 9, № 1. — P. 105−127.
  86. Shen, T. Imatinib and nilotinib reverse multidrug resistance in cancer cells by inhibiting the efflux activity of the MRP7 (ABCC10) / T. Shen, Y.H. Kuang, C.R. Ashby, Y. Lei, A. Chen, Y. Zhou, et al. // PLoS One. 2009. — Vol. 4, № 10. — P. 7520−7529.
  87. Skeel, R.T. Handbook of Cancer Chemotherapy (6th ed.). / R.T. Skeel. Lippincott Williams & Wilkins, 2003. — 67lp.
  88. Smith, P.C. ATP binding to the motor domain from an ABC transporter drives formation of a nucleotide sandwich dimer / P.C. Smith, N. Karpowich, L. Millen, J.E. Moody, J. Rosen, P.J. Thomas, et al. // Mol Cell. -2002. -Vol. 10, № l.-P. 139−149.
  89. Syroeshkin, A.V. Kinetic mechanism of Fo x Fl mitochondrial ATPase: Mg2+ requirement for Mg x ATP hydrolysis / A.V. Syroeshkin, M.A. Galkin, A.V. Sedlov, A.D. Vinogradov // Biochemistry (Mose). -1999.-Vol. 64, № 10.-P. 1128−1137.
  90. Szakacs, G. Predicting drug sensitivity and resistance: profiling ABC transporter genes in cancer cells / G. Szakacs, J.P. Annereau, S. Lababidi, U. Shankavaram, A. Arciello, K.J. Bussey, et al. // Cancer Cell. 2004. — Vol. 6, № 2. — P. 129−137.
  91. Takayanagi, S. Human ATP-binding cassette transporter ABCC10: expression profile and p53-dependent upregulation / S. Takayanagi, T. Kataoka, O. Ohara, M. Oishi, M.T. Kuo, T. Ishikawa // J Exp Ther Oncol. 2004. — Vol. 4, № 3. — P. 239−246.
  92. Takimoto, C.H. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (11 ed.). / C.H. Takimoto, Em Calvo, R. Pazdur, L.D. Wagman, K.A. Camphausen, W.J. Hoskins. 2008. — 342p.
  93. Tannock, I.F. Limited penetration of anticancer drugs to cells in solid tumors: A neglected and modifiable cause of drug resistance / I.F.129
  94. Tannock, A. Primeau, R. Grantab, C. Lee // Journal of Clinical Oncology. 2005. — Vol. 23, № 16. — P. 8521−8528.
  95. Trauner, M. MDR3 (ABCB4) defects: A paradigm for the genetics of adult cholestatic syndromes / M. Trauner, P. Fickert, M. Wagner // Semin Liver Dis. 2007. — Vol. 27, № 1. — P. 77−98.
  96. Trompier, D. Multiple flavonoid-binding sites within multidrug resistance protein MRP1 / D. Trompier, H. Baubichon-Cortay, X.B. Chang, M. Maitrejean, D. Barron, J.R. Riordon, et al. // Cell Mol Life Sci. 2003. — Vol. 60, № 10. — P. 2164−2177.
  97. Urbatsch, I.L. Both P-Glycoprotein Nucleotide-Binding Sites Are Catalytically Active / I.L. Urbatsch, B. Sankaran, S. Bhagat, A.E. Senior // Journal of Biological Chemistry. 1995. -Vol. 270, № 45. — P. 2 695 626 961.
  98. Wei, Y.X. New Use for an Old Drug: Inhibiting ABCG2 with Sorafenib / Y.X. Wei, Y.F. Ma, Q. Zhao, Z.G. Ren, Y. Li, T.J. Hou, et al. // Molecular Cancer Therapeutics. 2012. — Vol. 11, № 8. — P. 16 931 702.
  99. Wu, C.P. Modulatory effects of plant phenols on human multidrug-resistance proteins 1, 4 and 5 (ABCC1, 4 and 5) / C.P. Wu, A.M. Calcagno, S.B. Hladky, S.V. Ambudkar, M.A. Barrand // FEBS J.- 2005. Vol. 272, № 18. — P. 4725−4740.
  100. Yabuuchi, H. Multiple splicing variants of two new human ATP-binding cassette transporters, ABCC11 and ABCC12 / H. Yabuuchi, H. Shimizu, S. Takayanagi, T. Ishikawa // Biochem Bioph Res Co. 2001.- Vol. 288, № 4. P. 933−939.
  101. Yoshiura, K. A SNP in the ABCC11 gene is the determinant of human earwax type / K. Yoshiura, A. Kinoshita, T. Ishida, A. Ninokata, T. Ishikawa, T. Kaname, et al. // Nature Genetics. 2006. — Vol. 38, № 3.-P. 324−330.
  102. Zhao, X.Q. Neratinib Reverses ATP-Binding Cassette Bl-Mediated Chemotherapeutic Drug Resistance In Vitro, In Vivo, and Ex Vivo / X.Q. Zhao, J.D. Xie, X.G. Chen, H.M. Sim, X. Zhang, Y.J. Liang, et al. // Mol Pharmacol. 2012. — Vol. 82, № 1. — P. 47−58.
  103. Zhou, S. The ABC transporter Bcrpl/ABCG2 is expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype / S. Zhou, J.D. Schuetz, K.D. Bunting, A.M.
  104. Colapietro, J. Sampath, J.J. Morris, et al. // Nature Medicine. 2001. -Vol. 9.-P. 1028−1034.
  105. Zhou, Y. Cepharanthine is a potent reversal agent for MRP7(ABCC 10)-mediated multidrug resistance / Y. Zhou, E. HopperBorge, T. Shen, X.C. Z. Huang, Shi, Y.H. Kuang, et al. // Biochem Pharmacol.-2009.-Vol. 77, № 6.-P. 993−1001.
  106. Kaufmann, A.M. Assessment of golgi apparatus versus plasma membrane-localized multi-drug resistance-associated protein 1 / A.M. Kaufmann, A.J. Toro-Ramos, J.P. Krise // Mol Pharm. 2008. — Vol. 5, № 5. — P. 787−794.
  107. Russel, F.G. Multidrug resistance protein 4 (MRP4/ABCC4): a versatile efflux transporter for drugs and signalling molecules / F. G Russel, J.B. Koenderink, R. Masereeuw // Trends Pharmacol Sci. -2008. -Vol. 29, № 4. P. 200−207.
  108. Qiangrong, P. Schisandrin B-a novel inhibitor of P-glycoprotein / P. Qiangrong, T. Wang, Q. Lu, X. Hu // Biochem Biophys Res Commun. 2005. — Vol. 335, № 2. — P. 406−411.
  109. Le Saux, O. The molecular and physiological roles of ABCC6: more than meets the eye / O. Le Saux, L. Martin, Z. Aherrahrou, G. Leftheriotis, A. Varadi, C.N. Brampton // Front Genet. 2012. — Vol. 3.P. 289.
  110. Slot, A.J. Mammalian multidrug-resistance proteins (MRPs) / A.J. Slot, S.V. Molinski, S.P. Cole // Essays Biochem. 2011. — Vol. 50, № 1. — P. 179−207.
  111. Hawley, T.S. Identification of an ABCB1 (P-glycoprotein)-positive carfilzomib-resistant myeloma subpopulation by the pluripotent stem cell fluorescent dye CDyl / T.S. Hawley, I. Riz, W. Yang, Y.
  112. Wakabayashi, L. Depalma, Y.T. Chang, W. Peng, J. Zhu, R.G. Hawley // Am J Hematol. 2013. — Vol. 88, № 4. — P. 265−272.
  113. Gokirmak, T. Localization and substrate selectivity of sea urchin multidrug (MDR) efflux transporters / T. Gokirmak, J.P. Campanale, L.E. Shipp, G.W. Moy, H. Tao, A. Hamdoun // J Biol Chem. 2012. -Vol. 287, № 52. — P. 43 876−43 883.
  114. Su, W. The role of multidrug resistance associated protein (MRP) in the blood-brain barrier and opioid analgesia / W. Su, G.W. Pasternak // Synapse. 2013. — Vol. 19. — P. 543−548.
  115. Reshkin, S.J. Na±H+ exchanger, pH regulation and cancer / S.J. Reshkin, R.A. Cardone, S. Harguindey // Recent Pat Anticancer Drug Discov.-2013.- Vol. 8, № 1. P. 85−99.
  116. Huang, C.Y. Sorafenib Enhances Radiation-Induced Apoptosis in Hepatocellular Carcinoma by Inhibiting STAT3 / C.Y. Huang, C.S. Lin,
  117. W.T. Tai, C.Y. Hsieh, C.W. Shiau, A.L. Cheng, K.F. Chen // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. — Vol. 3016, № 13. — P. 106−115.
  118. Hirsch, J. An anniversary for cancer chemotherapy / J. Hirsch // JAMA. 2006. — Vol. 296, № 12.-P. 1518−1520.
  119. Akiyama, S. Mechanisms of drug resistance and reversal of the resistance / S. Akiyama // Hum Cell. 2001. — Vol. 14, № 4. — P. 257 260.
  120. Liu, Y.Y. Ceramide glycosylation potentiates cellular multidrug resistance / Y.Y. Liu, T.Y. Han, A.E. Giuliano, M.C. Cabot // FASEB J. -2001, — 15, № 3.-P. 719−730.
  121. Davidson, A.L. ATP-binding cassette transporters in bacteria / A.L. Davidson, J. Chen // Annu Rev Biochem. 2004. — Vol. 73. — P. 241−268.
  122. Davidson, A.L. Structure, function, and evolution of bacterial ATP-binding cassette systems / A.L. Davidson, E. Dassa, C. Orelle, J. Chen // Microbiol Mol Biol Rev. 2008. — Vol. 72, № 2. — P. 317−364.
  123. Loscher, W. Blood-Brain Barrier Active Efflux Transporters: ATP-Binding Cassette Gene Family / W. Loscher, H. Potschka // NeuroRx. 2005. — Vol. 2, № 1. — P. 86−98.
  124. Verhalen, B. P-glycoprotein retains drug-stimulated ATPase activity upon covalent linkage of the two nucleotide binding domains at their C-terminal ends / B. Verhalen, S. Wilkens // J Biol Chem. 2011. — Vol. 286, № 12. — P. 10 476−10 482.
  125. Dawson, R.J. Structure of a bacterial multidrug ABC transporter / R.J. Dawson, K.P. Locher // Nature. 2006. — Vol. 443, № 7108. — P. 180−185.
  126. Hvorup, R.N. Asymmetry in the structure of the ABC transporterbinding protein complex BtuCD-BtuF / R.N. Hvorup, B.A. Goetz, M. Niederer, K. Hollenstein, E. Perozo, K.P. Locher // Science. 2007. -Vol. 317, № 5843.-P. 1387−1390.
  127. Locher, K.P. The E. coli BtuCD structure: a framework for ABC transporter architecture and mechanism / K.P. Locher, A.T. Lee, D.C. Rees // Science. 2002. — Vol. 296, № 5570. — P. 1091−1098.
  128. Hollenstein, K. Structure of an ABC transporter in complex with its binding protein / K. Hollenstein, D.C. Frei, K.P. Locher // Nature. -2007. Vol. 446, № 7132. — P. 213−216.
  129. Oldham, M.L. Crystal structure of a catalytic intermediate of the maltose transporter / M.L. Oldham, D. Khare, F.A. Quiocho, A.L. Davidson, J. Chen // Nature. 2007. — Vol. 450, № 7169. — P. 515−521.
  130. Burkina, V. Verapamil does not modify catalytic activity of CYP450 in rainbow trout after long-term exposure / V. Burkina, G. Zamaratskaia, T. Randak, Z.H. Li, G. Fedorova, J. Pickova, V. Zlabek // Ecotoxicol Environ Saf. 2012. — Vol. 79.-P. 148−152.
  131. Dean, M. The Human ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter Superfamily 1 / M. Dean // the Human ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter Superfamily, Human Genetics Section, Laboratory of Genomic Diversity, National Cancer Institute-Frederick.
  132. Procko, E. The mechanism of ABC transporters: general lessons from structural and functional studies of an antigenic peptide transporter / E. Procko, L.O. Megan, W. F. Bennett, D. P. Tieleman, R. Gaudet // The FASEB JournalReview. 2009.
  133. Plutynski, A. Cancer and the goals of integration / A, Plutynski // Stud Hist Philos Biol Biomed Sci. 2013. — Vol. 10. — P.45−52.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!