Эффективность лечения препаратом иматиниб больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе

Актуальность исследования.

Хронический миелолейкоз — клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие реципрокной транслокации t (9−22)(q34-ql 1) между хромосомами 9 и 22 [Nowell Р.С. et. al., 1960; Fialkow P.G. et. al., 1997]. В результате данной транслокации на 22 хромосоме образуется химерный ген BCR-ABL с высокой тирозин-киназной активностью [Lugo T.G. et. al., 1990; Deininger M.W. et. al., 2000]. К настоящему времени патогенетическая роль данного гена в развитии хронического миелолейкоза не вызывает сомнений [Daley G.Q., et. al., 1990; Kelliher M.A. et. al., 1990].

Несмотря на успехи в изучении патогенеза хронического миелолейкоза, долгое время лечение заболевания оставалось паллиативным — удавалось лишь несколько снизить объем опухолевой массы [Абдулкадыров К.М. и др., 1998]. На фоне терапии цитостатиками (гидроксимочевина, бусульфан) выживаемость больных в среднем составляла 3−5 лет в хронической фазе болезни и исчислялась всего несколькими месяцами в более поздних фазах — в фазах акселерации и бластного криза [Хорошко Н.Д., 1992; Hehlmann R. et. al., 1993]. Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток в 70-ых годах стала важным этапом в лечении больных хроническим миелолейкозом. 10-летняя выживаемость пациентов в хронической фазе, подвергшихся аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток, составила 60−65% [Socie G. et.al., 2001; Simonsson В. et. al., 2005]. Однако у большинства больных проведение аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток затруднена из-за высокого риска осложнений или отсутствия HLA-совместимого донора стволовых клеток [Goldman J.M. et. al., 2001]. Кроме того, существует вероятность позднего рецидива заболевания после аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Так, частота рецидивов достигала 25% к 18 годам наблюдения [Gratwohl A. et. al., 2006]. Появление. препаратов интерферона в 80-ых годах стало еще одним событием в истории хронического миелолейкоза. Хотя средняя длительность жизни больных существенно не возросла (6−7лет), вероятность 10-летней выживаемости достигла 78% у пациентов, получивших полный цитогенетический ответ [Kantarjian Н.М. et. al., 1999]. В другом исследовании 10-летняя выживаемость больных, получивших полный цитогенетический ответ, достигала 70%. При этом, у 50% из них достигнутый полный цитогенетический ответ сохранялся стабильно [Bonifazi F. et. al., 2001]. К сожалению, на фоне терапии интерфероном получить полный цитогенетический ответ удавалось всего у 20−25% больных в хронической фазе хронического миелолейкоза [Faderl S. et. al., 1999].

Препарат иматиниб — ингибитор BCR-ABL тирозин киназы, является, новой эпохой в терапии больных хроническим миелолейкозом. При медиане наблюдения 45 мес полный цитогенетический ответ был достигнут у 63% больных, резистентных к интерферону [Kantarjian Н.М. et. al., 2004]. Эффективность терапии иматинибом была еще выше у вновь диагностированных пациентов. Так, 98% и 87% больных, соответственно,, получили полный гематологический и полный цитогенетический ответы. У 98% больных с полным цитогенетическим ответом заболевание не прогрессировало в фазы акселерации или бластного криза. 5-летняя общая выживаемость при исключении случаев смерти, не связанных с хроническим миелолейкозом, достигла 95% [Druker B.J. et. al., 2006].

Несмотря на высокую эффективность иматиниба у части больных не удается получить полный цитогенетический ответ. Ранее проведенные исследования показали влияние клинико-лабораторных проявлений заболевания на эффективность иматиниба у больных, с резистентностью или непереносимостью препаратов интерферона [Туркина А.Г. и др., 2003; Marin D. et. al., 2003; Cortes J.E. et. al., 2006]. Тем не менее, факторы прогноза эффективности иматиниба у больных хроническим миелолейкозом до сих пор четко не определены. В связи с этим актуальным представлялось исследовать влияние клинико-лабораторных проявлений хронического миелолейкоза на эффективность терапии иматинибом в ранней и поздней хронических фазах болезни.

Цель исследования.

Выявить факторы, позволяющие прогнозировать эффективность препарата иматиниб у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

Задачи исследования.

1. Оценить общую выживаемость и выживаемость без прогрессии в фазы акселерации или бластного криза больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза на фоне терапии иматинибом.

2. Проанализировать зависимость общей выживаемости и выживаемости без прогрессии в фазы акселерации или бластного криза больных, получающих терапию иматинибом, от времени достижения полного гематологического ответа, большого и полного цитогенетических ответов.

3. Оценить вероятность достижения большого и полного цитогенетических ответов на фоне лечения иматинибом у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

4. Определить вероятность получения полного цитогенетического ответа на фоне терапии иматинибом у больных в ранней и поздней хронических фазах хронического миелолейкоза в зависимости от сроков достижения ' полного гематологического и большого цитогенетического ответов.

5. Выявить различия в достижении полного цитогенетического ответа в зависимости от клинико-гематологических проявлений хронического миелолейкоза у больных, получающих терапию иматинибом, в ранней и поздней хронических фазах болезни.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Иматиниб является эффективным препаратом как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

2. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза больных, получающих терапию иматинибом, зависят от достижения большого и полного цитогенетических ответов. Раннее достижение полного гематологического и большого цитогенетического ответов увеличивает вероятность получения полного цитогенетического ответа.

3. На фоне терапии иматинибом риск прогрессии болезни в фазы акселерации и бластного криза не увеличивается с каждым последующим годом наблюдения.

Научная новизна.

Показано, что выживаемость больных без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза ниже в поздней хронической фазе по сравнению с ранней.

Установлено, что на фоне терапии иматинибом на достижение полного цитогенетического ответа у больных в ранней хронической фазе негативно влияют цитопения, отсутствие большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии и не влияют тромбоцитоз, лейкоцитоз, спленомегалия, анемия, бластемия, базофилия. Все эти факторы, кроме анемии, а также отсутствие полного гематологического ответа к 3 мес лечения, сопровождаются снижением вероятности достижения полного цитогенетического ответа у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза.

Установлено, что стабильность большого цитогенетического ответа выше при его получении до 6 мес терапии.

Выявлено, что вероятность достижения полного цитогенетического ответа выше у больных, которым доза иматиниба была повышена при отсутствии большого цитогенетического ответа к 6 мес, по сравнению с 12 мес или полного цитогенетического ответа к 12 мес, по сравнению с 18 мес.

Практическая значимость исследования.

В ходе исследования выявлена высокая эффективность иматиниба у больных как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза. Однако показано, что начало терапии иматинибом в ранней хронической фазе увеличивает выживаемость без прогрессии в фазы акселерации и бластного криза, а также повышает вероятность достижения большого и полного цитогенетических ответов.

Оценка факторов риска развития резистентности к иматинибу уже на этапе подбора лечения важна для определения тактики ведения больных (раннее повышение дозы иматиниба, аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

Показано, что наличие полного гематологического ответа к 3 мес, большого цитогенетического ответа к 6 мес и полного цитогенетического ответа к 12 мес терапии иматинибом является значимым фактором для своевременного решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных (раннее повышение дозы иматиниба, аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток).

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты работы внедрены в клиническую и учебную деятельность кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад.И. П. Павлова и в лечебную работу гематологического отделения Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Городская больница № 31».

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (СПб, 2004), Российско-Американском симпозиуме по проблемам гематологии (СПб, 2005), Гематологическом декаднике (ГНЦ РАМН, Москва, 2006 г.), совместной Российско-Американской конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга (СПб, 2006), региональных конференциях по проблемам гематологии (Барнаул, 2005; Иркутск, 2006; Сочи, 2006), конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006), Международном форуме по вопросам лечения хронического миелолейкоза (СПб, 2006).

Объем и структура работы.

ВЫВОДЫ:

1. Терапия иматинибом высокоэффективна в хронической фазе хронического миелолейкоза. Вероятность получения полного цитогенетического ответа и общей выживаемости к 5 годам терапии достигает, соответственно, 87% и 90%. Иматиниб более эффективен у больных в ранней, чем в поздней хронической фазе. 2. Недостижение полного гематологического ответа до 3-х мес терапии, полного или большого цитогенетических ответов повышает риск прогрессии болезни в фазы акселерации и бластного криза.

3. Тромбоцитоз, лейкоцитоз, бластемия, базофилия и спленомегалия до начала терапии иматинибом, а также цитопения и отсутствие полного гематологического ответа к 3 мес лечения негативно влияют на вероятность достижения полного цитогенетического ответа у больных в поздней хронической фазе. Цитопения более 4-х недель и отсутствие большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии иматинибом снижают вероятность получения полного цитогенетического ответа у больных как в ранней, так и в поздней хронических фазах хронического миелолейкоза.

4. Увеличение дозы иматиниба при отсутствии большого цитогенетического ответа к 6 мес или полного цитогенетического ответа к 12 мес терапии повышает вероятность достижения полного цитогенетического ответа.

5. Позднее достижение большого цитогенетического ответа снижает его стабильность. У больных, не получивших большой цитогенетический ответ до 6 мес терапии иматинибом выше вероятность его утраты впоследствии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ PEKOMKI1ДАЦИИ.

Рекомендуется назначение иматиниба в ранние сроки после постановки диагноза хронического миелолейкоза. Начало терапии в ранней хронической фазе повышает ее эффективность.

Целесообразно изменение тактики ведения (увеличение дозы иматиниба, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) при недостижении полного гематологического ответа к 3 мес, большого цитогенетического ответа к 6 мес и полного цитогенетического ответа к 12 мес терапии иматинибом, как у больных в ранней, так и в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза.

Цитопения в процессе терапии иматинибом является неблагоприятным прогностическим фактором как у больных в ранней, так и в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза. Поэтому требуется своевременная и адекватная коррекция цитопении для уменьшения длительности перерывов в терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

До недавнего времени ХМЛ относился к потенциально неизлечимым заболеваниям. Терапия цитостатиками, облучение селезенки не увеличивали длительность хронической фазы и общую выживаемость больных. Существенный прогрессии в лечении больных ХМЛ был достигнут с использованием аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток и препаратов интерферона-а. В связи с высоким риском тяжелых осложнений, a также отсутствием HLA-совместимого донора аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть проведена у небольшого количества больных ХМЛ. Чуть более четверти больных получают цитогенетическую ремиссию на фоне препаратов интерферона-а, а случаи молекулярных ремиссии единичные и зачастую кратковременные. Практически все больные, получающие препараты интерферона-а со временем прогрессируют в ФА или БК и погибают [Kantarjian Н. et. al., 1996; Radich J.P. et. al., 2003; Deenik W. et. al., 2007; Lipton J.H. et. al., 2007; The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia, 1994].

Результаты терапии цитостатиками, интерфероном-а или аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависят от клинико-лабораторных показателей. Хронический миелолейкоз гетерогенное заболевание и, как правило, в своем развитии проходит два этапа — благоприятное бессимптомное течение болезни на раннем этапе позже сменяется быстрым ухудшением состояния и тяжелыми фатальными осложнениями. Подавляющее большинство авторов выделяют 3 фазы заболевания и 3 группы риска, однако нет единых критериев для их определения [Gratwohl А. et. al., 1998; Sokal J.E. et. al., 1988; Rodriguez J. et. al., 1998].

Иматиниб является первым препаратом направленного действия против лейкемических клеток и отсюда его высокая эффективность при относительно низкой токсичности. Доказано преимущество терапии иматинибом над препаратами интерферона-а. Хотя история применения препарата ограничивается несколькими годами, математическим подсчетом показано, что выживаемость больных с ПЦГО на фоне терапии иматинибом выше по сравнению с больными, поучившими аллотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [Roy L. et. al., 2006; Anstrom K.J. et. al., 2004; Simon W. et. al., 2006].

Наши данные также подтверждают высокую эффективность иматиниба. Общая выживаемость, выживаемость без прогрессии и вероятность ПЦГО достигли 90%, 93% и 87%. Эти показатели были выше у больных в ранней по сравнению с поздней ХФ ХМЛ и составили, соответственно, 99% и 88%, 99% и 92%, 96% и 76%. Начало терапии в еще более поздние сроки заболевания ухудшало результаты терапии. Более высокая эффективность терапии при раннем начале терапии показана во многих работах [Kantarjian Н.М. et. al., 2002; Kantarjian Н.М. et. al., 2003].

В исследуемой группе больных частота ежегодных случаев смерти и трансформации в ФА или БК была невысокой и что очень важно, не увеличивалась с годами.

Снижение вероятности общей выживаемости и выживаемости без прогрессии в ФА или БК у больных в поздней хронической фазе, по видимому, объясняется более низкой частотой достижения ПЦГО в этой группе пациентов. В исследовании показана связь общей выживаемости и выживаемости без прогрессии с достижением ПЦГО на фоне терапии иматинибом. У больных с ПЦГО и без ПЦГО эти показатели достигли 97% и 77%, 98% и 82%, соответственно. Значимость достижения ПЦГО показана во многих исследованиях [Piazza R.G. et. al., 2006; Туркина А. Г. и др., 2005]. Из-за небольшого количества случаев смерти и трансформации болезни в ФА или БК у больных с ПЦГО и БЦГО, анализ влияния скорости их достижения на общую выживаемость и выживаемость без прогрессии не выполнялось. В исследуемой группе больных получение ПГО до 3 мес терапии сопровождалось повышением как общей выживаемости, так и выживаемости без прогрессии в ФА или БК.

Несмотря на высокую эффективность иматиниба часть больных или исходно не отвечают на лечение или впоследствии утрачивают достигнутый эффект. Почти 5% и 20% больных в ранней хронической фазе не достигают ПГО и ПЦГО, а ежегодная утрата ПЦГО составляет 4−6% [Kumar L., 2006]. В исследованиях показана связь достижения ПЦГО от разных клинико-гематологических факторов [Cervantes F. et. al., 2003; Kantarjian Н.М. et. al., 2002; Cortes J. et. al., 2004; Marin D. et. al., 2003; Rosti G. et. al., 2003].

В исследовании проанализировано влияние большого количества клинико-гематологических показателей на общую выживаемость и достижение ПЦГО. Показано, что анемия, лейкоцитоз и спленомегалия споровождались снижением общей выживаемости в унивариантном анализе, а при анализе методом регрессии Кокса самостоятельное значение имели только спленомегалия и анемия. Такие же данные были получены у больных в поздней, а у пациентов в ранней ХФ из-за небольшого количества случаев смерти данный анализ не выполнялся.

В исследовании было показано, что достижение ПЦГО является очень важным фактором, влияющим как на общую выживаемость, так и на прогрессию болезни в ФА и БК. Поэтому нам представлялось крайне важным исследовать факторы, снижающие вероятность получения ПЦГО.

Нами было проанализировано влияние длительности ХМЛ до начала терапии, клинико-гематологических признаков болезни на момент начала терапии иматинибом, времени достижения ПГО и БЦГО, цитопений на достижение ПЦГО.

Частота достижения ПЦГО за время наблюдения и вероятность его получения к 60 мес терапии были высокими и составили, соответственно, 65% и 87%. Эти показатели были достоверно выше у больных в ранней по сравнению поздней ХФ ХМЛ и достигали 97% и 75% в ранней и 76% и 60% в поздней ХФ. Высокая частота достижения ПЦГО, особенно у больных в ранней ХФ, вероятно и обусловило небольшую смертность и низкий риск прогрессии болезни в ФА и БК. Результаты нашего исследования подтверждаю данные, полученные другими авторами [Kantarjian Н.М. et. al., 2002.

В работе было оценено влияние тромбоцитоза, спленомегалии, лейкоцитоза, базофилии, бластемии и анемии на достижение ПЦГО. Наличие всех этих признаков, кроме анемии сопровождалось снижением вероятности получения ПЦГО как в общей группе, так и у больных в поздней ХФ. У больных в ранней ХФ не удалось выявить клинико-гематологические признаки, влияющие на достижение ПЦГО.

Многие исследователи выявляют связь клинико-гематологических показателей на результаты терапии иматинибом. Наше исследование подтверждает негативное влияние спленомегалии и лейкоцитоза на момент начала терапии как на ОВ, так и на достижение ПЦГО. При этом анемия снижала вероятность ОВ, но не влияла на достижение ПЦГО. Кроме того, вероятность достижения ПЦГО, но не ОВ, была ниже у больных с тромбоцитозом, базофилией и бластемией в общей группе и у больных в поздней ХФ. Возможно на ОВ могли влиять более высокий уровень данных показателей, чем мы анализировали в работе, однако больных с высоким тромбоцитозом, базофилией и бластемией в исследуемой группе было недостаточно для полноценного анализа. Этим же можно объяснить отсутствие каких-либо негативных признаков, влияющих на достижение ПЦГО у больных в ранней ХФ. Кроме того, высокая частота достижения ПЦГО также уменьшила группу больных для выявления негативных прогностических признаков. Вероятно, в связи с этим наши данные не согласуются с результатами ранее проведенного исследования, авторы которого выявляют значимость групп риска Sokal и EURO у больных в ранней ХФ ХМЛ, получающих терапию иматинибом [Roy L. et. al., 2006].

Показателями снижения лейкемических клеток являются гематологический и цитогенетический ответы. Время достижения ПГО и БЦГО имело существенное значение на достижение ПЦГО. Так, вероятности достижения ПЦГО было существенно выше при получении ПГО к 3 мес и БЦГО к 6 мес по сравнению с их достижением в более поздние сроки терапии иматинибом. Эти данные согласуются с полученными результатами других исследователей [Baccarani М. et. al., 2006].

Время достижения БЦГО и ПЦГО влияли также на вероятность их потерь в последующем. В работе показано, что 0% и 16%, 18% и 35% больных, получивших БЦГО до и после 3 мес и 6 мес, соответственно, уго утрачивали в последствии, а риск утраты ПЦГО у больных, его достигших до и после 12 мес, составил 15% и 49%.

Во многих исследованиях показано, что возникновение длительных цитопений снижает эффективность терапии. В нашей работе появление цитопений продолжительностью более 2 нед и 4 нед сопровождалось снижением вероятности достижения ПЦГО и составила 72% и 67% по сравнению с 97% и 91% при наличии цитопений меньшей продолжительности. Механизмы влияния миелосупрессии на результаты терапии до конца не ясны. Высоким риском недостижения ПЦГО у больных в поздней ХФ были цитопении более 2 нед и 4 нед, а у больных в ранней ХФ — только цитопении продолжительностью более 4 нед. Предполагается, что снижение вероятности достижения ПЦГО связано с перерывами в терапии и/или со снижение дозы иматиниба. Известно, что сокращение перерывов в терапии при применении колониестимулирующих факторов повышает вероятность достижения ПЦГО [Piazza R.G. et. al., 2006].

Известно, что повышение дозы иматиниба до 600−800мг/день при отсутствии эффекта на стандартной дозе 400мг/день увеличивает вероятность достижения ПЦГО [Kantarjian Н.М. et. al., 2002; Cortes J. et. al., 2003]. В нашем исследовании показано, что раннее повышение дозы иматиниба (при отсутствии БЦГО к 6 мес по сравнению с 12 мес, а ПЦГО — к 12 мес по сравнению с 18 мес) увеличивает вероятность достижения ПЦГО.

В настоящее время иматиниб является терапией первой линии для большинства больных ХМЛ. Пациентам в ХФ проведение аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток рекомендовано при наличии высокого риска прогрессии ХМЛ и низкого риска трансплантации. Однако по мнению других авторов показанием для аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток является, отсутствие оптимального ответа на терапию иматинибом (не достигнуты ПГО к 3 мес, БЦГО к 6 мес и ПЦГО к 12 мес терапии). В нашем исследовании показано, что вероятность достижения ПЦГО очень высокая и составляет 87% и 82% после повышения дозы иматиниба при отсутствии БЦГО и ПЦГО, соответственно, к 6 мес и 12 мес терапии. Так, как у больных, получивших ПЦГО, риск прогрессии болезни и гибели крайне низкий, то при отсутствии оптимального ответа в первую очередь может быть рекомендовано увеличение дозы препарата. В ранее проведенном исследовании было показано, что длительная терапия иматинибом не является высоким риском для проведения аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток [Oehler V.G. et. al., 2007]. Поэтому направление на аллотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток — терапию с риском фатальных осложнеий, целесообразно только после выявления резистентности к максимальной дозе иматиниба. С появлением новых поколений ингибиторов BCR-ABL тирозин-киназы роль аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных ХМЛ возможно снизится еще больше. В работе Kantarjian Н. с соавторами показано, что общая выживаемость больных, резистентных к иматинибу, была выше на фоне терапии новыми ингибиторами тирозин-киназ по сравнению с аллотрансплантацей гемопоэтических стволовых клеток [Kantarjian Н. et. al., 2007]. Однако эти данные требуют подтверждения при длительном наблюдении.

Таким образом, в собственном исследовании показано, что терапия иматинибом высокоэффективна у больных ХМЛ. Определение факторов, влияющих на результаты лечения возможно как до начала, так и на фоне терапии иматинибом.