Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Экспрессия консервативных антигенов вируса гриппа A в растениях на поверхности химерных частиц ВТМ

Диссертация: Экспрессия консервативных антигенов вируса гриппа A в растениях на поверхности химерных частиц ВТМ
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Несмотря на наличие большого количества разнообразных противовирусных препаратов и профилактических вакцин, вирус гриппа остается одним из наиболее опасных респираторных заболеваний человека и животных. Сезонные штаммы вируса гриппа, А (в настоящее время это H1N1, H3N2) и вируса гриппа В ускользают от иммунной системы за счет постоянно меняющейся структуры иммуногенных поверхностных белков… Читать ещё >

Экспрессия консервативных антигенов вируса гриппа A в растениях на поверхности химерных частиц ВТМ (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений

Глава Т. Химерные частицы ВТМ как основа для создания «универсальной» вакцины против вируса гриппа, А (обзор литературы).

Грипп: прошлое, настоящее, будущее.

Вирус гриппа: структура и морфология.

Антигенная вариабельность и эволюция вируса гриппа А.

Молекулярные детерминанты патогенности вируса гриппа А.

Иммунный ответ на гриппозную инфекцию.

Вакцины для контроля и профилактики вируса гриппа А.

Новые технологии производства противогриппозных вакцин.

Промежуточные подходы к улучшению существующих вакцин.

Вакцины нового поколения против вируса гриппа.

Универсальная" вакцина против вируса гриппа.

Консервативные эпитопы гемагглютинина вируса гриппа А.

Эктодомен белка М2 вируса гриппа, А (М2е-эпитоп).

Химерные вирионы в биотехнологии растений.

Основные принципы создания химерных вирусных частиц.

Химерные частицы вируса табачной мозаики (ВТМ).

Глава 2. Материалы и методы.

Реактивы.

Методы исследования.

Экспрессия белка в E. coli при помощи микроиндукции.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

ПЦР с перекрывающимися фрагментами.

Конструирование субклонов для вирусных векторов и оптимизация нуклеотидных последователь н ос тей э п и го п ов.

Клонирование рекомбинантных вирусных векторов TMV-M2e.

Клонирование рекомбинантного вирусного вектора TMV-fp.

Выделение и анализ плазмидпой ДНК.

Выделение плазмидпой ДНК.

Электрофорез в агарозном геле.

Расщепление ДНК рестрикционными эндонуклеазами.

Цитирование ДНК.

Агроинфильтрация растений.

Условия выращивания экспериментальных растений.

Трансформация клеток Agrohacterhim tumefaciens.

Агроиифильтрация листьев Nicotiana benthamiana.

Выделение и анализ белков.

Выделение белков из растений.

Электрофоретический анализ белков в денатурирующем полиакриламидном геле

ПААГ).

Веетерн-блот анализ.

Выделение препарата вируса.

Электронная микроскопия.

Использование антител, коньюгированных с золотом.

Анализ РНК из вирусных частиц и зараженных растений.

Выделение РНК методом фенольной депротеинизации вирусных частиц.

Выделение тотальной РНК из листьев растений.

Обратная транскрипция и ПЦР-анализ.

Изучение «конкурентоспособности» рекомбинантных вирусов TMV-M2e-ser и TMV-M2e-ala.

Определение круга хозяев рекомбинантных вирусов TMV-M2e.

Метод непрямого иммуноферменгного анализа (ИФА).

Имунизация животных.

Синтетические пептиды.

Определение титров специфических сывороточных антител к синтетическим пептидам М2е.

Взаимодействие антител с белком М2 на поверхности эпителиальных клеток.

Определение репродукции вируса в легких мышей.

Вирусы гриппа, А и заражение мышей.

Статистическая обработка данных.

Глава 3. Результаты.

Создание экспериментальной системы презентации М2е-эиитопа и fusion-пептида в составе генома TMV-U1.

Экспрессия слитых белков DHFR-M2e и DHFR-fp в Е. coli и получение соответствующих антисывороток.

Клонирование РНК 7 (М) вируса гриппа, А в бинарный вектор для экспрессии в растениях.

Характер развития вирусной инфекции при заражении растений Ик-оИапа Ьемкат’шпа рекомбинантными вирусами.

Анализ экспрессии модифицированного БО ВТМ.

Анализ экспрессии БО ВТМ, содержащего М2е-эпитоп вируса гриппа А.

Анализ экспрессии БО ВТМ. содержащего И^юп-пептид вируса гриппа, А (БО-Гр).

Динамика накопления рекомбинантных вирусов ТМУ-М2е-8ег и ТМУ-М2е-а1а в растениях

ШсоНапа Ьеп/Ьаппапа.

Анализ развития инфекции рекомбинантных вирусов ТМУ-М2е в растениях, обеспечивающих гиперчувствительный ответ.

Анализ крута растений-хозяев, у которых рекомбинантные вирусы ТМУ-М2с вызывают системную инфекцию.

Конкурентоспособность" рекомбинантных вирусов ТМУ-М2е-$ег и ТМУ-М2е-а1а между собой.

Стабильность рекомбинантных вирусных геномов.

Характеристика химерных вирусных частиц.

Электронная микроскопия химерных вирусных частиц.

Соотношение антител к эпитопу (М2е) и носителю (БО ВТМ) в сыворотке, полученной при иммунизации мышей химерными частицами ТМУ-М2е.

Иммуногенность ТМУ-М2е-8ег и ТМУ-М2е-а1а для мышей.

Взаимодействие сывороток, полученных при иммунизации мышей химерными частицами ТМУ-М2е, с белком М2 на поверхности эпителиальных клеток, зараженных вирусом гриппа.

Определение репродукции вируса в легких мышей, иммунизированных ТМУ-М2е-Бег и

ТМУ-М2е-а1а.

Протективное действие кандидатных вакцин ТМУ-М2е-зег и ТМУ-М2е-а1а при заражении мышей гомологичным и гетерологичным вирусами гриппа А.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Несмотря на наличие большого количества разнообразных противовирусных препаратов и профилактических вакцин, вирус гриппа остается одним из наиболее опасных респираторных заболеваний человека и животных. Сезонные штаммы вируса гриппа, А (в настоящее время это H1N1, H3N2) и вируса гриппа В ускользают от иммунной системы за счет постоянно меняющейся структуры иммуногенных поверхностных белков гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NA). Сезонный грипп вызывает около 600 миллионов заболеваний человека и 400 тысяч смертей каждый год. Еще более усложняет ситуацию то. что штаммы вируса гриппа, содержащие 16 различных антигенных субтипов НА (Hl — Н16) и 9 антигенных суб-тииов NA (N1-N9), циркулируют по всей планете в диких водоплавающих птицах (в меньшей степени присутствуют у свиней и лошадей). Реассортация человеческих, птичьих и свинных штаммов может дать начало новой пандемии, то есть всегда существует риск возникновения абсолютно новых, ранее не существовавших штаммов вируса гриппа А. Таковой была пандемия 1918 года («Испанка»), которая унесла, по разным оценкам, от 20 до 50 миллионов человеческих жизней во всем мире (Russell, 2012).

Вакцинация является единственным научно обоснованным, эффективным и безопасным способом массовой профилактики против гриппа (Киселев и др., 2012). Существующие в настоящее время вакцины индуцируют протективный иммунный ответ против сезонных и близкородственных антигенных штаммов, но не защищают от новых разновидностей сезонных штаммов вируса гриппа А. Большинство коммерческих вакцин содержит НА (гемагглю-тинин) и NA (нейраминидазу) в качестве защитных антигенов. Эти гликопротеины являются высоко иммуногенными, но, одновременно, и высоко вариабельными, что обусловлено дрейфом геном между различными штаммами. Поэтому поиски «Священного Грааля» (Rudolph and Ben-Yedidia, 2011) в изучении вируса гриппа сосредоточены на разработке «универсальной» вакцины широкого спектра действия, содержащей консервативные вирусные антигены. Такими перспективными кандидатными белками вируса считаются М2, НА2, Ml и NP (Stanekova and Vareckova, 2010).

В последнее время при создании противогриппозных вакцин нового поколения наибольшее внимание уделяется эктодомену минорного поверхностного белка М2 вируса гриппа (М2е) в качестве основного элемента «универсальной» вакцины. Как правило, белок М2 содержится в количестве 16−84 субъединиц на один вирион гриппа, А и формирует тет-рамерные ионные каналы вириона. Отличительными особенностями М2е являются высокая консервативность его аминокислотной последовательности и достаточно низкая иммуноген-ность в процессе природной инфекцииантитела к М2е практически не обнаруживаются в человеческой сыворотке (Feng et al, 2006). Последовательность M2e остается практически неизменной у всех изолятов вируса гриппа человека, известных с 1933 года. В последнее время было установлено, что антитела к М2е обеспечивают защиту против субтипов вируса гриппа со сходной последовательностью пептида (Ito et al, 1991; Mozdzanovska et al, 1999; Neirynck et al, 1999; Fan et al, 2004). В настоящее время разрабатывается множество различных стратегий для эффективной продукции М2е-пептида и увеличения его иммуногенности: экспрессия полноразмерного белка М2 (Slepushkin et al, 1995) или М2-содержащих гриппозных вирусоподобных частиц (ВПЧ) в бакуловирусной системе (Latham and Galarza, 2001; Matassov et al., 2007; Song et al., 2011) — ДНК-вакцины (Tompkins et al., 2007: Park et al., 2011;) — синтетические мульти-антигенные пептиды, включающие последовательность М2е (Mozdzanovska et al., 2003; Wolfe/ al., 2011) — М2е-пеитид, слитый с иммуногенным белком-носителем, экспрессированным в Escherichia coli (Huleatt et а/., 2008: Turley et al., 2011). ВПЧ «негриппозного» происхождения, несущие на своей поверхности М2с (Fiers et al., 2004; De Filetie et al. 2005; De Filetie et al., 2006; Bessa et al, 2008; Ameiss et al. 2010; Matic et al. 2011; Ravin et al, 2012). I фаза клинических испытаний вакцины на основе М2е доказала ее безопасность и иммуногенность для человека (Fiers et al., 2009; Du et al., 2010; Ebrahimi et al, 2011; Rudolph and Ben-Yedidia, 2011).

Существующие противогриппозные вакцины обеспечивают сильный защитный иммунитет человека (Gross et al, 1995; Gerhard et al., 2006; Regoes et al, 2006). Однако, нейтрализующие антитела, которые они индуцируют, по большей части штаммо-специфичные (Epstein et al, 2005; Gerhard et al., 2006;). Основное количество протективных антител вырабатывается на высоко вариабельные иммунодоминантные области рецептор-связывающего домена НА, поэтому данные антитела не способны вызывать гетеросубтипичный иммунитет (Gerhard et al, 2006; Sui et al, 2009). Всегда считалось, что подобный иммунитет, в основном, опосредован действием кросс-реактивных цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) (Rimmelzwaan et al, 2007), мишенью которых являются консервативные эпитопы внутриви-рионных белков, таких как нуклеопротеин (NP) и матриксный белок (М) (Gerhard et al, 2006; Epstein, 2003; Epstein, 2005): при этом уже достаточно давно были известны кросс-рективные антитела к НА (Russ et al, 1987: Sanchez-Fauquier et al, 1987; Sanchez-Fauquier et al, 1991) — однако, у большинства этих антител отсутствовала нейтрализующая активность. Недавно были обнаружены нейтрализующие антитела, обладающие реактивностью против штаммов группы 1 вируса гриппа, и узнающиеся конформационные эпитопы, включающие аминокислотные остатки (аа), как минимум, трех отдельных локусов НА: HAI, НА2 и так называемого «пептид слияния» (fusion peptide, fp) на N-конце субъединицы НА2 (Sui et al. 2009; Ekiert et al, 2009). Недавно было показано, что такие нейтрализующие антитела широкого спектра действия образовывались при иммунизации НА некоторых приматов (Wei et al., 2010), что позволяет предполагать возможность индукции таких «универсальных» антител у человека.

Высоким консерватизмом отличаются 14 аа пептида-слияния (fusion-пептид) (Chun et ai, 2008; Hashem et al., 2010), расположенный в N-терминальной части домена НА2 ге-маплютинина, который в кислой среде (рН<7) обеспечивает прикрепление вируса к мембране эндосомы клетки и проникновение нуклеопротеина из эндосом в цитоплазму (Cross et al., 2009). Было показано, что моноклональные антитела к fusion-пептиду могут взаимодействовать практически со всеми вирусными НА (Li et al., 2010), а также способны распознавать НА, ассоциированный с другими вирусными белками и ингибировать вирус гриппа при инфекции культуры клеток млекопитающих (Hashem et al., 2010). Кроме того, fusion-пептид, коньюгированный с белковым носителем, является достаточно иммуногенным, чтобы обеспечить защиту мышей от смертельных доз вирусов гриппа, А и В (Adar et al, 2009; Bianchi et al., 2005; Prabhu et al., 2009). Таким образом, использование данного антигена может быть перспективным направлением для создания на его основе «универсальной» вакцины противогриппозной вакцины.

Генно-инженерные технологии являются эффективным методом производства фармакологически важных белков и ферментов, в том числе для разработки качественных и безопасных вакцин (Lico et al., 2008). Существующие на данный момент экспрессионные системы, или так называемые «биофабрики», основаны на клеточных культурах млекопитающих, насекомых, дрожжей и бактерий (Yin et ai, 2007). Растения в качестве экспрессионной системы имеют ряд ценных преимуществ: биобезопасность (нет общих патогенов с человеком и животными), удобство в практическом применении, быстрота и высокий уровень накопления целевых белков и пептидов, низкая себестоимость продукта, возможность создания так называемых «съедобных» вакцин (Pascual et ai, 2007). Также одним из наиболее важных преимуществ растений, в отличие от бактериальных экспрессионных систем является способность к посттрансляционной модификации целевых белков, зачастую сходной с таковыми в животных клетках (Giddings, 2001), что важно для их корректного функционирования и эффективного иммунного ответа.

Вирусы растений применяются для экспрессии чужеродных генов с начала 1980;х годов, и технологический прогресс в молекулярной биологии позволил создать множество успешных систем на основе вирусных векторов (Lico et ai, 2008). В частности, последовательности целевых пептидов могут быть клонированы непосредственно в последовательность гена белка оболочки (БО) растительного вируса, при этом можно использовать участки белка оболочки, расположенные снаружи вирионапредполагается, что, таким образом, чужеродный пептид также должен быть экспонирован на поверхности частицы (Johnson et ai, 1997; Porta and Lomonossoff. 1998). Модифицированные таким образом вирусы получили 9 название химерных вирусных частиц или Chimeric Virus Particles (CVPs). Создание таких вирусов может иметь значение и для изучения общебиологических процессов, связанных, в первую очередь, со свойствами белка оболочки вируса, так как внесение структурных изменений и модификаций в БО может существенно влиять на биологию вируса и характер развития вирусной инфекции (Culver et al., 2002). В первую очередь, для успешного формирования CVP растительный вирус должен обладать следующими свойствами: быстрая и эффективная репликация в зараженном растении, высокая ипфекционность, простота выделения, стабильность генома in vivo, хорошо изученные функционирование и структура генома. Вирус табачной мозаики (ВТМ) является одним из подходящих кандидатов для экспрессии антигенных эпитоповон успешно использовался в качестве вектора для получения в растениях химерных вирусных частиц (Smith et al., 2009).

Во многих исследованиях была показана высокая эффективность вакцин на основе антигенных пептидов (Ben-Yedidia and Arnon, 1997). В настоящее время установлено, что для успешной иммунизации такие пептиды должны быть эффективно представлены иммунной системе в высоко упорядоченном, мультикопийном, квазикристаллическом видеподходящим вариантом является вирусоподобная частица, которая, как считается, способна стимулировать пролиферацию дендритных клеток и других антиген-презентирующих клеток. Антиген-специфический Ви Т-иммунный ответ значительно возрастает, когда антиген ассоциирован с вирусоподобным носителем (Smith et al., 2009). В настоящее время химерные вирусные частицы используют в биотехнологии, в первую очередь, для получения субъединичных вакцин и иммунологически важных пептидов. Антиген, экспонированный на поверхности собранной вирусной частицы, может быть эффективной вакциной, так как химерные вирионы достаточно легко выделяются из зараженного растения, а иммуногенные свойства антигенного пептида, представленного во множестве копий на поверхности CVP, значительно увеличиваются (Lomonossoff and Johnson, 1996).

Цели и задачи настоящего исследования.

Основной целью данной работы было получение кандидатной «универсальной» вакцины против вируса гриппа, А на основе экспрессии консервативных антигенов М2е и fp в растениях на поверхности частиц ВТМ, а также изучение биологических свойств рекомбинант-ных вирусов и влияния модифицированных БО на развитие вирусной инфекции, в том числе на системный транспорт.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Создание вирусных векторов, предназначенных для агроинокуляции растений и несущих последовательности консервативных эпитопов вируса гриппа, А (М2е и fp) в открытой рамке трансляции БО ВТМмутагенез М2е-антигена.

2. Изучение круга растений-хозяев и особенностей инфекций, вызванных рекомби-нантными вирусами.

3. Анализ экспрессии и динамики накопления модифицированных вариантов БО в ино-кулированных и системных листьях.

4. Исследование генетической стабильности рекомбинантных вирусов.

5. Анализ иммуногенных свойств предполагаемых химерных вирионов: соотношение антител к М2е-эпитопу и к носителю (БО) — профили субклассов специфических иммуноглобулиноввозможное взаимодействие с белком М2 на поверхности клеток, зараженных вирусом гриппа А.

6. Определение протективных свойств химерных вирусных частиц ТМУ-М2с при заражении гомологичным и гетерологичным штаммами вируса гриппа А.

выводы.

1. Получены рекомбинантные вирусы TMV-M2e-cys, TMV-M2e-ser, TMV-M2e-ala и TMV-fp, несущие в гене белка оболочки (БО) последовательности консервативных антигенов М2 белка (М2е) и гемагглютинина (ф) вируса гриппа А. Вирусы TMV-M2e отличаются друг от друга заменами аминокислотных остатков цистеина в положениях 17 и 19 на остатки серина или аланина, соответственно. Доказана системная экспрессия данных антигенов в растениях Nicotiana benthamiana, Nicotiana excelsior, Nicotiana sylvestris, Nicotiana cleve-Icmdii.

2. В экспериментах на растениях, обеспечивающих гиперчувствительный ответ на заражение вирусом табачной мозаики (ВТМ), было показано, что модификация гена БО за счет различных вариантов М2е не влияет на межклеточный транспорт рекомбинантных вирусов.

3. Накопление БО-М2е-а1а в растениях Nicotiana benthamiana (>4 г/кг верхних листьев) превышает содержание EO-M2e-ser (>1 г/кг) без нарушения роста и развития растений. При совместной инфекции оба вируса одновременно обнаруживаются в системных листьях.

4. Доказана генетическая стабильность рекомбинантных вирусов TMV-M2e-cys, TMV-M2e-ser. TMV-M2e-ala и TMV-ф.

5. Химерные вирусные частицы TMV-M2e-ser и TMV-M2e-ala состоят из двух структурных белков, содержание БО с эпитопом достигает 90% от общего количества белка.

6. Вирионы TMV-M2e и TMV-ф представляют собой жесткие палочковидные структуры. Методом иммуноэлектронной микроскопии было показано, что М2е-эпитоп в составе химерных частиц равномерно распределен на поверхности вирионов, при этом морфология комплексов TMV-M2e-ser и TMV-M2e-ala с антителами отличалась друг от друга.

7. Показана высокая иммуногенность химерных вирионов TMV-M2e-ser и TMV-M2e-ala. Профили субклассов иммуноглобулинов существенно отличались: для TMV-M2e-ser соотношение IgGl/IgG2a составляло 0.7, для TMV-M2e-ala IgGl/'IgG2a — 3.2. Высокий уровень титра специфических иммуноглобулинов у мышей, иммунизированных TMV-M2e-ala, сохранялся в течение 7 месяцев. Обе сыворотки взаимодействуют с белком М2 на поверхности эпителиальных клеток, зараженных вирусом гриппа А.

8 Количество антител, специфичных к М2е-эпитопу. значительно превышает содержание антител к носителю (частицы ВТМ). Соотношение TMV-M2e-ser/TMV-vt равно 2.7:1, а TMV-M2e-ala/TMV-wt -5.1.

9. Мыши, вакцинированные частицами TMV-M2e-ser и TMV-M2e-aia, были устойчивы к заражению пятью летальными дозами (5LDso) гомологичного вируса гриппа A/PR/8/34 (H1N1). При инфекции 5LD5U гетерологичного вируса гриппа A/California/04/09 (H1N1) четыре аминокислотных замены в последовательности М2е без учета мутаций цистеинов) уровни выживаемости мышей составляли 46% и 70%, соответственно.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Выражаю глубокую, искреннюю признательность и благодарность всем, кто оказывал помощь в выполнении и написании диссертационной работы:

— научному руководителю диссертационной работы — Иванову Петру Алексеевичу за чуткое руководство, поддержку и постоянную помощь в проведении исследований, интерпретации полученных данных и помощь в написании диссертационной работы;

— Гасановой Татьяне Владимировне за постоянную поддержку, участие при выполнении диссертационной работы, за обучение основным научным методам на первых этапах моей исследовательской деятельности:

— Чиркову Сергею Николаевичу, Ракитпной Дарье Викторовне, Макарову Валентину Владимировичу и Скурату Евгению Владимировичу за ценные советы, помощь в постановке экспериментов, анализе результатов, консультационную поддержку в процессе работы;

— коллективу Института вируса гриппа (г. Санкт-Петербург) и особенно Степановой Людмиле Алексеевне и Цыбаловой Людмиле Марковне за проведение иммунологических исследований и анализ протективности кандидатных вакцин, за помощь в работе:

— всему коллективу кафедры вирусологии Биологического факультета МГУ за доброжелательную атмосферу и уважительное отношение и особенно заведующему кафедрой Атабекову Иосифу Григорьевичу за фундаментальную поддержку, помощь и внимание при выполнении диссертационной работы,.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Abdulhaqq S." Weiner D. DNA vaccines: developing new strategies to enhance immune responses. // Immunologic Research. 2008. Vol. 42. P. 219−232.
  2. Adar Y., Singer Y., Levi R., Tzehoval E" Perk S. Banet-Noach C., Nagar S., Arnon R., Ben-Yedidia T. A universal epitope-based influenza vaccine and its efficacy against H5N1. /7 Vaccine. 2009. Vol. 29. P. 2099−2107.
  3. Adler-Moore J., Munoz M., Kim H., Romero J., Tumpey Т., Zeng H. et al. Characterization of the murine Th2 response to immunization with liposomal M2e influenza vaccine. // Vaccine. 2011. Vol. 29. P. 4460 8.
  4. Akamatsu N., Takeda A., Kishimoto M., Kaido M., Okuno Т. Mise K. Phosphorylation and interaction of the movement and coat proteins of brome mosaic virus in infected barley protoplasts. // Arch Virol. 2007. Vol. 152. P. 2087−93.
  5. Ali A., Avalos R.T., Ponimaskin E., Nayak D.P. Influenza virus assembly: effect of influenza virus glycoproteins on the membrane association of Ml protein. /7 Journal of Virology. 2000. V. 74. P. 8709 -8719.
  6. Atabekov J.G., Rodionova N.P., Karpova O.V., Kozlovsky S.V., Novikov V.K., Arkhipenko M.V. Translational activation of encapsidated potato virus X RNA by coat protein phosphorylation. // Virology. 200.Vol. 286. P. 466 74.
  7. Banerjee N., Wang J-Y., Zaitin M. A single nucleotide change in the coat protein gene of tobacco mosaic virus is involved in the induction of severe chlorosis. // Virology. 1995. Vol. 207. P. 234 -239.
  8. Baulcombe D.C. Fast forward genetics based on virus-induced gene silencing. // Current Opinion in Plant Biology. 1999. Vol. 2. P. 109 113.
  9. Beachy R.N., Fitchen J.H., Hein M.B. Use о plant viruses for delivery of vaccine epitopes. // Annals New York Academy of Science. 1996. Vol. 792. 43 49.
  10. Bendahmane M., Koo M., Karrer E., Beachy R.G. Display of epitopes on the surface of tobacco mosaic virus: impact of charge and isoelectric point of the epitope on virus-host interactions. // Journal of Molecular Biology. 1999. Vol. 290. 9 20.
  11. Ben-Yedidia Т. Arnon R. Design of peptide and polypeptide vaccines. /7 Current Opinion in Biotechnology. 1997. Vol. 8. № 4. P. 442−448.
  12. Bertram S., Glowacka I., Steffen I., Kiihl A., Pohlmann S. Novel insights into proteolytic cleavage of influenza virus hemagglutinin. // Reviews in Medical Virology. 2010. Vol. 20. № 5. P. 298 310.
  13. Bloomer A.C., Champness J.N., Bricogne G., Staden R., Klug A. Protein disk of tobacco mosaic virus at 2.8 A resolution showing the interactions within and between subunits. /7 Nature. 1978. Vol. 276. 362−368.
  14. Bos L., Beijerinck’s work on tobacco mosaic virus: Historical context and legacy. Philosophical Transactions of Royal Society of London. // Biological Science. 1999. Vol. 354. P. 675 685.
  15. Breyer D., Goossens M., Herman P., Sneyers M. Biosafety considerations associated with molecular farming in genetically modified plants. // Journal of Medicinal Plants Research. 2009. Vol. 3. P. 825 -38.
  16. Brown D.M., Dilzer A.M., Meents D.L., Swain S.L. CD4 T cell-mediated protection from lethal influenza: perforin and antibody-mediated mechanisms give a one-two punch. // Journal of Immunology. 2006. Vol. 177. P. 2888−2898.
  17. Cady S.D. Luo W., Hu F., Hong M. Structure and Function of the Influenza A M2 Proton Channel. // Biochemistry. 2009. Vol. 48. № 31. P. 7356−7364.
  18. Callaway A., Giesman-Cookmeyer D., Gillock E.T., Sit T.L., Lommel S.A. The multifunctional capsid proteins of plant RNA viruses. /7 Annual Review of Phytopathology. 2001. Vol. 39. P. 419 460.
  19. Canizares M.C., Nicholson L., Lomonossoff G.P. Use of viral vectors for vaccine production in plants. /7 Immunology and Cell Biology. 2005. Vol. 83. P. 263 270.
  20. Carrat F., Flahault A. Influenza vaccine: the challenge of antigenic drift. // Vaccine. 2007. Vol. 25. P.6852 6862.
  21. Carrington J.C., Kasschau K.D., Mahajan S.K. Shaad M.C. Cell-to-cell and long distance transport of viruses in plants. /7 The Plant Cell. 1996. Vol. 8. P. 1669 1681.
  22. Caton A.J., Brownlee G.G., Yewdell J.W., Gerhard W. The antigenic structure of the influenza virus A/PR/8/34 hemagglutinin (HI subtype). // Cell. 1982. Vol. 31. P. 417 27.
  23. Chackerian B. Virus-like particles: Flexible platforms for vaccine development. /7 Expert Reviews in Vaccines. 2007. Vol. 6. P. 381 390.
  24. Champagne J., Laliberte-Gagne M.E., Leclerc D. Phosphorylation of the termini of Cauliflower mosaic virus precapsid protein is important for productive infection. /7 Molecular Plant and Microbe Interactions. 2007. Vol. 20. P. 648 58.
  25. Chandrasekaran A., Srinivasan A., Raman R., Viswanathan K., Raguram S., Tumpey T.M., Sasisekharan V., Sasisekharan R. Glycan topology determines human adaptation of avian H5N1 virus hemagglutinin. // Nature Biotechnology. 2008. Vol. 26. № 1. P. 107 113.
  26. Chen G.W., Chang S.C., Mok C.K., Lo Y.L., Kung Y.N., Huang J.H., Shih Y.H., Wang J.Y., Chiang C., Chen C.J., Shih S.R. Genomic signatures of human versus avian influenza a viruses. // Emerging Infectious Diseases. 2006. Vol. 12. P. 1353 1360.
  27. Chen B.J., Leser G.P., Jackson D., Lamb R.A. The influenza virus M2 protein cytoplasmic tail interacts with the Ml protein and influences virus assembly at the site of virus budding. // Journal of Virology. 2008. Vol. 82. № 20. P. 10 059 70.
  28. Corrado G. Karali M. Inducible gene expression systems and plant biotechnology. // Biotechnology Advances. 2009. Vol. 27. P. 733 -43.
  29. Corti D., Lanzavecchia A. Broadly neutralizing antiviral antibodies. //' Annual Reviews. 2013. Vol. 222. № 49. P. 705 742.
  30. Cox M.M.J. Hashimoto Y. A fast track influenza virus vaccine produced in insect cells. // Journal of Invertebrate Pathology. 2011. Vol. 107. P. 31 41.
  31. Cox N.J., Subbarao K. Influenza. // Lancet. 1999. Vol. 354. P. 1277 1282.
  32. Cox R.J., Brokstad K.A. The postvaccination antibody response to influenza virus proteins. /7 APMIS. 1999. Vol. 107. P. 289 296.
  33. Cross K., Langley W.A., Russell R.J., Skehel J.J., Steinhauer D.A. Composition and Function of the influenza fusion peptide. // Protein and Peptide Letters. 2009. Vol. 16. P. 766 778.
  34. Culver J.N. Tobacco mosaic virus assembly and disassembly: determinants in pathogenicity and resistance. /7 Annual Review of Phytopathology. 2002. Vol. 40. P. 287 308.
  35. D’Aoust M.-A., Couture M., Ors F., Trepanier S. Lavoie P.-O., Dargis M., Vezina L.-P. Recombinant influenza virus-like particles (VLPs) produced in transgenic plants expressing hemagglutinin. 2009, International Patent application, W02009/76 778.
  36. Dawson W.O., Lewandowski D.J., Hilf M.E., Bubrick P., Raffo A.J., Shaw J.J., Grantham G.L., Desjardins P.R. A tobacco mosaic virus-hybrid expresses and loses an added gene. // Virology. 1989. Vol. 172. P. 285−292.
  37. De Felipe P. Skipping the co-expression problem: the new 2A «CHYSEL» technology. /7 Genetic Vaccines and Therapy. 2004. Vol. 2. P. 13.
  38. De Filette M., Fiers W., Martens W., Birkett A., Ramme A., Lowenadler B., Lycke N., Jou W.M., Saelens X. Improved design and intranasal delivery of an M2e-based human influenza A vaccine. // Vaccine. 2006. Vol. 24. P. 6597 601.
  39. De Filette M" Min Jou W., Birkett A., Lyons K" Schultz B., Tonkyro A., Resch S., Fiers W. Universal influenza A vaccine: optimization of M2-based constructs. // Virology. 2005. Vol. 337. P. 149−161.
  40. De Wit E., Fouchier R.A.M. Emerging influenza. //Jornal of Clinical Virology. 2008. Vol. 41. № 1. P. 1 6.
  41. Deroo T., Jou W., Fiers W. Recombinant neuraminidase vaccine protects against lethal influenza. // Vaccine. 1996. Vol. 14. № 6. P. 6561 569.
  42. Draper S" Heeney J. Viruses as vaccine vectors for infectious diseases and cancer. // Nature Reviews Microbiology. 2010. Vol. 8. P. 62 73.
  43. Du L., Zhou Y., Jiang S. Research and development of universal influenza vaccines. // Microbes and Infection. 2010. Vol. 12. P. 280−286.
  44. Durando P., Iudici R., Alicino C., Alberti M., de Florentis D., Ansaldi F., Icardil G. Adjuvants and alternative routes of administration towards the development of the ideal influenza vaccine. //' Human Vaccines. 2011. Vol. 7. Suppl. 29 40.
  45. Ebrahimi S.M., Tebianian M. Influenza A viruses: why focusing on M2e-based universal vaccines. // Virus Genes. 2010. Vol. 42. P. 1 8.
  46. Ekiert D.C., Bhabha G., Elsliger M.A., Friesen R.H., Jongeneelen M., Throsby M., Goudsmit J., Wilson LA. Antibody recognition of a highly conserved influenza virus epitope. // Science. 2009. Vol.324. P. 246−251.
  47. Ellebedy A.H., Webby R.J. Influenza vaccines. // Vaccine. 2009. Vol. 27. Suppl. 4. D65-D68.
  48. Epstein S.L., Kong W.P., Misplon J.A., Lo C.Y., Tumpey T.M., Xu L" Nabel G.J. Protection against multiple influenza A subtypes by vaccination with highly conserved nucleoprotein. // Vaccine. 2005. Vol. 23. P. 5404 5410.
  49. Epstein S.L. Control of influenza virus infection by immunity to conserved viral features. // Expert Review of Anti-Infective Therapy. 2003. Vol. 1. № 4. P. 627 38.
  50. Ernst W.A., Kim H.J. Tumpey T.M., Jansen A.D., Tai W" Cramer D.V., Adler Moore J.P., Fujii G. Protection against HI, H5, H6 and H9 influenza A infection with liposomal matrix 2 epitope vaccines. // Vaccine 2006. Vol. 24. P. 5158−5168.
  51. Fender P., Ruigrok R., Gout E., Buffet S., Chroboczek J. Adenovirus dodecahedron, a new vector for human gene transfer. // Nature Biotechnology. 1997. Vol. 15. № 1. P. 52−56.
  52. Feng J., Zhang M., Mozdzanowska K., Zharikova D., Hoff H., Wunner W., Couch R.B., Gerhard W. Influenza A vims infection engenders a poor antibody respones against the ectodomain of matrix protein 2. // Virology Journal. 2006. Vol. 3. P. 102.
  53. Ferko B., Stasakova J., Romanova J., Kittei C., Sereinig S., Katinger H., Egorov A. Immunogenici-ty and protection efficacy of replication-deficient influenza A viruses with altered NS1 genes. // Journal of Virology. 2004. Vol. 78. P. 13 037−13 045.
  54. Fiers W., De Filette M., Birkett A., Neirynck S" Min Jou W. A «universal» human influenza A vaccine. // Virus Research. 2004. Vol. 103. P. 173 176.
  55. Fiers W., De Filette M" El Bakkouri K., Schepens B., Roose K., Schotsaert M., Birkett A., Saelens X. M2e-based universal influenza A vaccine. // Vaccine. 2009. Vol. 27. P. 6280 83.
  56. Fisher R. Stoger E., Schillberg S., Christou P., Twyman R.M. Plant-based production of biophar-maceuticals. // Current Opinion in Plant Biology. 2004. Vol. 7. P. 152 158.
  57. Fitchen J., Beachy R.N., Hein M.B. Plant-virus expressing hybrid coat protein with added murine epitope elicits autoantibody response. // Vaccine. 1995. Vol. 13. P. 1051−57.
  58. Frolova O.Y., Petrunia I.V., Komarova T.V., Kosorukov V.S., Sheval E.V., Gleba Y.Y., Dorokhov Y.L. Trastuzumab-binding peptide display by Tobacco mosaic virus. // Virology. 2010. Vol. 407. P. 7−13.
  59. Galarza J.M., Latham T., Cupo A. Virus-like particle (VLP) vaccine conferred complete protection against a lethal influenza virus challenge. /7 Viral Immunology. 2005. Vol. 18. № 1. P. 244 251.
  60. Gerhard W., Mozdzanowska K., Zharikova D. Prospects for universal influenza virus vaccine. // Emerging Infectious Diseases. 2006. Vol. 12. P. 569 574.
  61. Gerhard W. The role of the antibody response in influenza vims infection. // Current Topics in Microbiology and Immunology. 2001. Vol. 260. P. 171−190.
  62. Giddings G. Transgenic plants as protein biofactories. // Current Opinion in Biotechnology. 2001. Vol. 12. № 5. P. 450−4.
  63. Girard M.P., Cherian T., Pervikov Y., Kieny M.P. A review of vaccine research and development: human acute respiratory infections. // Vaccine. 2005. Vol. 23. P. 5708 24.
  64. Gleba Y., Klimyuk V., Marillonnet S. Magnifection A new platform for expressing recombinant vaccines in plants. //Vaccine. 2005. Vol. 23. P. 2042 — 2048.
  65. Goelet P., Lomonossoff G.P., Butler P.J. Akam M.E., Gait M.J., Karn J. Nucleotide sequence of tobacco mosaic virus RNA. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1982. Vol. 79. P. 5818 22.
  66. Gomez-Puertas P., Albo C., Perez-Pastrana E., Vivo A., Portela A. Influenza virus matrix protein is the major driving force in virus budding. /7 Journal of Virology. 2000. Vol. 74. № 24. P. 11 538 -11 547.
  67. Grdzelishvili V.Z., Chapman S.N., Dawson W.O. Lewandowsky D.J. Mapping of the tobacco mosaic virus movement protein and coat protein subgenomic RNA promoters in vivo. // Virology. 2000. Vol.275. P. 177- 192.
  68. Gross P.A., Hermogenes A.W., Sacks H.S., Lau J., Levandowski R.A. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons. A meta-analysis and review of the literature. // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 123. № 7. P. 518−27.
  69. Guo L., Lu X., Kang S.M., Chen C. Compans R.W., Yao Q. Enhancement of mucosal immune responses by chimeric influenza HA/SH1V vims-like particles. /7 Virology. 2003. Vol. 313, № 2. P. 502−513.
  70. Han T., Marasco W.A. Structural basis of influenza vims neutralization. // Annals of New York Academy of Science. 2011. Vol. 1217. P. 178- 190.
  71. Haviv S., Galiakparov N., Goszczynski D.E., Batuman O., Czosnek H., Mawassi M. Engineering the genome of Grapevine vims A into a vector for expression of proteins in herbaceous plants. // Journal of Virological Methods. 2006. Vol. 132. P.227 231.
  72. Hofmann C" Sandig V., Jennings G., Rudolph M., Schlag P., Strauss M. Efficient gene transfer into human hepatocytes by baculovirus vectors. /7 Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1995. Vol. 24. P. 10 099−103.
  73. Horn M.E., Woodard S.L., Howard J.A. Plant molecular farming: systems and products. /7 Plant Cell Reports. 2004. Vol. 22. P. 11−20.
  74. Hulse D.J., Webster R.G., Russell R.J., Perez D.R. Molecular determinants within the surface proteins involved in the pathogenicity of H5N1 influenza viruses in chickens. // Journal of Virology. 2004. Vol. 78. № 18. P. 9954 9964.
  75. Imai M. Sugimoto K. Okazaki K. Kida H. Fusion of influenza vims with the endosomal membrane is inhibited by monoclonal antibodies to defined epitopes on the hemagglutinin. // Virus Research. 1998. Vol. 53. P. 129 139.
  76. Ito T., Gorman O.T., Kawaoka Y., Bean W.J. Webster R.G. Evolutionary analysis of the influenza A virus M gene with comparison of the Ml and M2 proteins. /7 Journal of Virology. 1991. Vol. 65. P. 5491 -8.
  77. Ivanov K.I., Puustinen P. Gabrenaite R., Vihinen H., Ronnstrand L., Valmu L., Kalkkinen N. Makinen K. Phosphorylation of the potyvirus capsid protein by protein kinase CK2 and its relevance for virus infection. // Plant Cell. 2003. Vol. 15. P 2124−39.
  78. Ivanov K.I. Puustinen P. Merits A., Saarma M., Makinen K. Phosphorylation down-regulates the RNA binding function of the coat protein of potato virus A. /7 Journal of Biological Chemistry. 2001. Vol. 276. P. 13 530−40.
  79. Jegerlehner A., Schmitz N., Storni T., Bachmann M.F. Influenza A vaccine based on the extracellular domain of M2: weak protection mediated via antibody-dependent NK cell activity. // Journal of Immunology. 2004. Vol. 172. P. 5598 5605.
  80. Jeremy S. R., Robert A. L. Influenza virus assembly and budding. // Virology. 2011. Vol. 411. P. 229−236.
  81. Jiang L., Li Q., Li M., Zhou Z., Wu L., Fan J. et al. A modified TMV-based vector facilitates the expression of longer foreign epitopes in tobacco. /7 Vaccine. 2006. Vol. 24. P. 109−15.
  82. Johansson B.E., Brett I.C. Changing perspective on immunization against influenza. Vaccine. 2007. Vol.25. № 16. P. 3062−3065.
  83. Johnson J., Lin T., Lomonossoff G. Presentation of heterologous peptides on plant viruses: genetics, structure, and function. /7 Annual Reviews of Phytopathology. 1997. Vol. 35. P. 67−86.
  84. Kang S.M., Song J.-M., Quan F.-S., Compans R.W. Influenza vaccines based on virus-like particles. // Virus Research. 2009. Vol. 143. P. 140 146.
  85. Kang S.M., Yoo D.G., Lipatov A.S., Song J.M., Davis C.T., Quan F.S., Chen L.M., Donis R.O., Compans R.W. Induction of long-term protective immune responses by influenza H5N1 virus-like particles. // PLoS ONE. 2009. Vol. 4. № 3. P. 4667.
  86. Kapila J., De Rycke R., van Montagu M., Angenon G. An agrobacterium-mediated transient gene expression system for intact leaves. // Plant Science. 1997. Vol. 122. P. 101 8.
  87. Katz J.M., Wang M., Webster R.G. Direct sequencing of the HA gene of influenza (H3N2) virus in original clinical samples reveals sequence identity with mammalian cell-grown virus. // Journal of Virology. 1990. Vol. 64. P. 1808−1811.
  88. Klenk H.D., Rott R., Orlich M., Blodorn J. Activation of influenza A viruses by trypsin treatment. // Virology. 1975. Vol. 68. P.426 439.
  89. Knapp E., Lewandowski D.J. Tobacco mosaic virus, not just a single component virus anymore. /7 Molecular Plant Pathology. 2001. Vol. 2. № 3. P. 117 123.
  90. Kopecky-Bromberg S., Palese P. Recombinant vectors as influenza vaccines. // Current Topics of Microbiology and Immunology. 2009. Vol. 333. P. 243 267.
  91. Kostolansky F., Mucha V., Slovakova R., Vareckova E. Natural influenza A virus infection of mice elicits strong antibody response to HA2 glycopolypeptide. // Acta Virology. 2002. Vol. 46. P. 229−236.
  92. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head o bacteriophage T4. //Nature. 1970. Vol. 227. № 5259. P. 680−685.
  93. Lai J.C.C., Chan W.W.L., Kien F" Nicholls J.M., Peiris J.S.M., Garcia J.-M. Formation of viruslike particles from human cell lines exclusively expressing influenza neuraminidase. // Journal of General Virology. 2010. Vol. 91. P. 2322−2330.
  94. Lamb R.A., Lai C.J. Conservation of the influenza virus membrane protein (Ml) amino acid sequence and an open reading frame of RNA segment 7 encoding a second protein (M2) in H1N1 and H3N2 strains. /7 Virology. 1981. Vol. 112. № 2. P. 746 51.
  95. Lambert L.C., Fauci A.S. Influenza vaccines for the future. // The New England Journal of Medicine. 2010. Vol. 363. № 21. P. 2036−2044.
  96. Landry N., Ward B.J., Trepanier S., Montomoli E. Preclinical and clinical development of plant-made virus-like particle vaccine against avian H5N1 Influenza. // PLoS One. 2010. Vol. 5. P. 12.
  97. Latham T., Galarza J.M. Formation of wild-type and chimeric influenza virus like particles following simultaneous expression of only four structural proteins. // Journal of Virology. 2001. Vol. 75. № 13. P. 6154−6165.
  98. Lazarowitz S.G., Choppin P.W. Enhancement of the infectivity of influenza A and B viruses by proteolytic cleavage of the hemagglutinin polypeptide. // Virology. 1975. Vol. 68. P. 440 -454.
  99. Li Q., Li M., Jiang L., Zhang Q., Song R., Xu Z. TMV recombinants encoding fused transmembrane domains tto the CP subunit caused local necrotic response on susceptible tobacco. // Virology. 2006. Vol. 348. P. 253 259.
  100. Li Y., Cao H" Dao N" Luo Z., Yu H" Chen Y., Xing Z" Baumgarth N" Cardona C" Chen X. High-throughput neuraminidase substrate specificity study of human and avian influenza A viruses. //Virology. 2011. Vol. 415. P. 12- 19.
  101. Lico C., Chen Q., Santi L. Viral vectors for production of recombinant proteins in plants. //' Journal of Cellular Physiology. 2008. Vol. 216. P. 366 377.
  102. Lim A.A.L., Tachibana S., Watanabe Y., Wong S.M. Expression and purification of a neuropeptide nocistatin using two related plant viral vectors. // Gene. 2002. Vol. 289. P. 69 79.
  103. Lomonossoff G.P., Johnson J.E. Use of macromolecular assemblies as expression systems for peptides and synthetic vaccines. /7 Current Opinion of Structural Biology. 1996. Vol. 6. P. 176 -182.
  104. Loor F. Comparative immunogenicities of tobacco mosaic virus, protein subunits, and reaggregat-ed protein subunits. // Virology. 1967. Vol. 33. P. 215 20.
  105. Marbrook J., Matthews R.E.F. The differential immunogenicity of plant viral protein and nucleo-proteins. //Virology. 1966. Vol. 28. P. 219 2228.
  106. Marillonnet S., Thoeringer C., Kandzia R., Klimyuk V., Gleba Y. Systemic Agrobacterium tumefaciens-mediated transfection of viral replicons for efficient transient expression in plants, i! Nature Biotechnology. 2005. Vol. 23, P. 718 723.
  107. Martin-Hernandez A.M., Baulcombe D.C. Tobacco rattle vims 16-kilodalton protein encodes a suppressor of RNA silencing that allows transient viral entry in meristems. /7 Journal of Virology. 2008. Vol. 82, № 8. P. 4064−4071.
  108. Matassov D., Cupo A., Galarza J.M. A novel intranasal vims-like particle (VLP) vaccine designed to protect against the pandemic 1918 influenza A vims (H1N1). /7 Viral Immunology. 2007. V. 20. № 3. P. 441 -452.
  109. Matic S., Rinaldi R., Masenga V., Noris E. Efficient production of chimeric human papillomavirus 16 LI protein bearing the M2e influenza epitope in Nicotiana benthamiana plants. // BMC Biotechnology. 2011. Vol. 11. № 1. P. 106.
  110. Matthews R.E.F. Roy Markham: Pioneer in plant pathology. // Annual Reviews of Phytopathology. 1989. Vol. 27. P. 13−23.
  111. Mazanec M.B., Coudret C.L., Fletcher D.R. Intracellular neutralization of influenza vims by immunoglobulin A anti-hemagglutinin monoclonal antibodies. // Journal of Virology. 1995. Vol. 69. P. 1339−1343.
  112. McCormick A.A., Corbo T.A., Wykoff-Clary S" Nguyen L.V., Smith M.L., Palmer K.E. TMV-peptide fusion vaccines induce cell-mediated immune responses and tumor protection in two murine models. // Vaccine. 2006. Vol. 24. P. 6414 23.
  113. Mena I., Vivo A., Perez E., Portela A. Rescue of a synthetic chloramphenicol acetyltransferase RNA into influenza vims-like particles obtained from recombinant plasmids. /7 Journal of Virology. 1996. Vol.70. P. 5016−5024.
  114. Mett V., Farrance C.E., Green B.J., Yusibov V. Plants as biofactories. // Biologicals. 2008. Vol. 36. P. 354−358.
  115. Meyers B., Zaltsman A., Lacroix B., Kozlovsky S.V. Krichevsky A. Nuclear and plastidgenetic engineering of plants: comparison of opportunities and challenges. // Biotechnology Advances. 2010. doi:10.1016/j.biotechadv.2010.05.022.
  116. Montague N.P., Thuenemann E.C., Saxena P., Saunders K., Lenzi P., Lomonossoff G.P. Recent advances of cowpea mosaic virus-based particle technology. // Human Vaccines. 2011. Vol. 7. P. 383 -90.
  117. Mozdzanovska K., Feng J., Eid M., Zharikova D., Gerhard W. Enhancement of neutralizing activity of influenza virus-specific antibodies by serum components. /7 Virology. 2006. Vol. 352. P. 418−426.
  118. Naskalska A., Szolajska E., Chaperot L., Angel J., Plumas J., Chroboczek J. Influenza recombinant vaccine: matrix protein Ml on the platform of the adenovirus dodecahedron. // Vaccine. 2009. Vol. 27. № 52. P. 7385 7393.
  119. Nayak D P., Balogun R.A., Yamada H. Zhou Z.H., Barman S. Influenza virus morphogenesis and budding. /7 Virus Research. 2009. Vol. 143. P. 147−161.
  120. Negrouk V., Eisner G., Midha S., Lee H., Bascomb N., Gleba Y. Affinity purification of streptav-idin using tobacco mosaic virus particles as purification tags. Analytical Biochemistry. 2004. Vol. 333. P. 230−235.
  121. Neirynck S., Deroo T., Saelens X., Vanlandschoot P., Jou W.M., Fiers W. A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein. // Nature Medicine. 1999.Vol. 5. P. 1157−63.
  122. Nemchinov L.G., Natilla A. Transient expression of the ectodomain of matrix protein 2 (M2e) of avian influenza A virus in plants. // Protein Expression and Purification. 2007. Vol. 56. P. 153−59.
  123. Nimmerjahn F. Ravetch J.V. Divergent immunoglobulin G subclasses activity through selective Fc receptor binding. // Science. 2005. Vol. 310. P. 1510 12.
  124. Nobusawa E., Aoyama T., Kato H. Suzuki Y. Tateno Y. Nakajima K. Comparison of complete amino acid sequences and receptor-binding properties among 13 serotypes of hemagglutinins of influenza A viruses. // Virology. 1991. Vol. 182. P. 475 485.
  125. O’Brien G.J. Bryant C.J., Voogd C., Greenberg H.B., Gardner R.C., Bellamy A.R. Rotavirus VP6 expressed by PVX vectors in Nicotiana benthamiana coats PVX rods and also assembles into virus-like particles. // Virology. 2000. Vol. 270. P. 444 453.
  126. Obembe O.O., Popoola J.O., Leelavathi S. Reddy S.V. Advances in plant molecular fanning. //' Biotechnology Advances. 2011. Vol. 29. P. 211−222.
  127. Oey M., Lohse M., Kreikemeyer B., Bock R. Exhaustion of the chloroplast protein synthesis capacity by massive expression of a highly stable protein antibiotic. // Plant Journal. 2009. Vol. 57. P. 436−45.
  128. Orlov V.N., Kust S.V., Kalmykov P.V., Krivosheev V.P., Dobrov E.N., Drachev V.A. A comparative differential scanning calorimetric study of tobacco mosaic virus and of its coat protein ts mutant. // FEBS Letters. 1998. Vol. 433. P. 307- 11.
  129. Osterhaus A., Fouchier R. Rimmelzwaan G. Towards universal influenza vaccines? // Phil. Trans. R. Soc. B. 2011. Vol. 366. P. 2766 2773.
  130. Palese P., Shaw M.L. Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. // In Fields Virology, ed. Knipe D. Howley P., 2006. P. 1648 89. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins.
  131. Park K.S., Seo Y.B., Lee J.Y., Im S.J., Seo S.H., Song M.S. Complete protection against a H5N2 avian influenza virus by DNA vaccine expressing a fusion protein of H1N1 HA and M2e. // Vaccine. 2011. Vol. 29. P. 5481−87.
  132. Pascual D.V. Vaccines are for dinner. /7 Proceedings of National Academy of Sience. 2007. Vol. 104. P. 10 757- 10 758.
  133. Pica N., Palese P. Toward a universal influenza vims vaccine: prospects and challenges. // Annual Reviews of Medicine. 2013. Vol. 64. P. 189 202.
  134. Plotkin S. Vaccines: the fourth century. // Clinical and Vaccine Immunology. 2009. Vol. 16. № 12. P. 1709−1719.
  135. Pogue G.P., Lindbo J.A., McCulloch M.J., M. J., Lawrence, J. E" Gross, C. S" Garger, S. J.,. 2004. U.S. patent №. 6 730 306 Bl.
  136. Porta C., Lomonossoff G.P. Scope for using plant viruses to present epitopes from animal pathogens. /7 Review of Medical Virology. 1998. Vol. 8. № 1. P. 25 41.
  137. Prabakaran M., Madhan S. Prabhu N., Qiang J., Kwang J. Gastrointestinal delivery of baculovi-rus displaying influenza vims hemagglutinin protects mice against heterologous H5N1 infection. /7 Journal of Virology. 2010. Vol. 84. P. 3201- 9.
  138. Pushko P., Pearce M.B., Ahmad A., Tretyakova I. Influenza vims-like particle can accommodate multiple subtypes of hemagglutinin and protect from multiple influenza types and subtypes. D.-K. /7 Vaccine. 2011. Vol. 11. № 29 (35). P. 5911 5918.
  139. Quan F.S., Huang C., Compans R.W., Kang S.M. Vims-like particle vaccine induces protective immunity against homologous and heterologous strains of influenza vims. // Journal of Virology. 2007. Vol. 81. № 7. P. 3514−3524.
  140. Quan F.S., Steinhauer D., Huang C., Ross T.M., Compans R.W., Kang S.M. A bivalent influenza VLP vaccine confers complete inhibition of virus replication in lungs. // Vaccine. 2008. Vol. 26. № 26. P. 3352 3361.
  141. Rabindran S., Dawson W.O. Assessment of recombinants that arise from the use of a TMV-based transient expression vector. // Virology. 2001. Vol. 284. P. 182 -189.
  142. Regoes RR, Bonhoeffer S. Emergence of drug-resistant influenza virus: population dynamical considerations. // Science. 2006. Vol. 312. P. 389 -391.
  143. Reid A.H., Fanning T.G., Hultin J.V., Taubenberger J.K. Origin and evolution of the 1918 «Spanish» influenza virus hemagglutinin gene. /7 Proceeding of National Academy of Science. 1999. Vol. 96. № 4. P. 1651 1656.
  144. Renegar K.B., Small P.A. Jr., Boykins L.G., Wright P.F. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract. // Journal of Immunology. 2004. Vol. 173. P. 1978−1986.
  145. Rimmelzwaan G.F., Fouchier R.A., Osterhaus A.D. Influenza virus-specific cytotoxic T lymphocytes: a correlate of protection and a basis for vaccine development. /7 Current Opinion of Biotechnology. 2007. Vol. 18. P. 529 536.
  146. Rioux G. Babin C., Majeau N., Leclerc D. Engineering of Papaya Mosaic Virus (PapMV) Nanoparticles through Fusion of the HA11 Peptide to Several Putative Surface-Exposed Sites. // PLoS One. 2012- 7: e31925.
  147. Roy B., Liang S., Zhang P. Wang M.-X., Zhou F., David W.C.C., Miao Y. Probability to produce animal vaccines in insect baculovirus expression system. // African Journal of Biotechnology. 2011. Vol. 10. № 51. P. 10 323 10 329.
  148. Roy P., Noad R. Virus-like particles as a vaccine delivery system. Myths and facts. // Human Vaccines. 2008. Vol. 4. № 1. P. 5−8.
  149. Rudolph W., Ben-Yedidia T. A universal influenza vaccine: where are we in the pursuit of this «Holy Grail»? // Human Vaccines. 2011. Vol. 7. P. 10 11.
  150. Rumschlag-Booms E., Guo Y., Wang J., Caffrey M., Rong L. Comparative analysis between a low pathogenic and a high pathogenic influenza H5 hemagglutinin in cell entry. // Virology Journal. 2009. Vol. 6. Article 76.
  151. Rumschlag-Booms E., Rong L. Influenza A virus entry: implications in virulence and future therapeutics. /7 Advances in Virology. 2013. Article ID 121 924: 1−9.
  152. Russ G. Polakova K., Kostolansky F., Styk B., Vancikova M. Monoclonal antibodies to glyco-polypeptides HA1 and HA2 of influenza vims haemagglutinin. // Acta Virology. 1987. Vol. 31. P. 374−386.
  153. Russell C.J. Stalking influenza diversity with a universal antibody. // New England Journal of Medicine. 2011. Vol. 365. № 16. P. 1541 1542.
  154. Sainsbury F., Canizares M.C., Lomonossoff G.P. Cowpea mosaic virus: the plant virus-based biotechnology workhorse. // Annual Reviews of Phytopathology. 2010. Vol. 48. P. 437 55.
  155. Sainsbury F., Lomonossoff G.P. Extremely high-level and rapid transient protein production in plants without the use of viral replication. // Plant Physiology. 2008. Vol. 148. P. 1212 1218.
  156. Saint-Jore-Dupas C., Faye L., Gomord V. From planta to pharma with glycosylation in the toolbox. // Trends of Biotechnology. 2007. Vol. 25. P. 317 323.
  157. Sanchez-Fauquier A., Villanueva N., Melero J.A. Isolation of cross-reactive, subtypespecific monoclonal antibodies against influenza virus HA1 and HA2 hemagglutinin subunits. // Arch Virol. 1987. Vol. 97. P. 251 -265.
  158. Santi L., Huang Z., Mason H. Virus like particles production in green plants. // Methods. 2006. Vol. 40. № 1. P. 66−76.
  159. Savard C., Guerin A., Drouin K., Bolduc M., Laliberte-Gagne M.E., Dumas M.C., Majeau N. Leclerc D. Improvement of the trivalent inactivated flu vaccine using PapMV nanoparticles. // PLoS One. 2011. Vol. 6. e21522.
  160. Schafer J.R. Kawaoka Y., Bean W.J., Siiss J., Senne D., Webster R.G. Origin of the pandemic 1957 H2 influenza A virus and the persistence of its possible progenitors in the avian reservoir. // Virology. 1993. Vol. 194. P. 781 788.
  161. Schlick T.L. Ding Z., Kovacs E.W. Francis M.B. Dual-surface modification of the Tobacco mosaic virus. // Journal of the American Chemical Society. 2005. Vol. 127. № 11. P. 3718 3723.
  162. Schnell J.R., Chou J.J. Structure and mechanism of the M2 proton channel of influenza A virus. // Nature. 2008. Vol. 451. P. 591−595.
  163. Scholtissek C., Rohde W., Von Hoyningen V., Rott R. On the origin of the human influenza virus subtypes H2N2 and H3N2. // Virology. 1978. Vol. 87. P. 13 20.
  164. Schotsaert M., De Filette M., Fiers W., Saelens X. Universal M2 ectodomain-based influenza A vaccines: preclinical and clinical developments. Expert Reviews of Vaccines. 8 (4): 499−508.
  165. Schotsaert M., De Filette M., Fiers W. Saelens X. 2009. Universal M2 ectodomain-based influenza A vaccines: preclinical and clinical developments. /7 Expert Reviews of Vaccines. 2009. Vol. 8. № 4. P. 499 508.
  166. Sedova E.S., Shcherbinin D.N., Migunov A.I., Smirnov I.A., Logunov D.I., Shmarov M.M., Tsybalova L.M., Naroditskil B.S., Kiselev O.I., Gintsburg A.L. Recombinant Influenza Vaccines. // Acta Naturae. 2012. Vol. 4. № 4 (15). P. 17 27.
  167. Seveno M., Bardor M., Paccalet T., Gomord V., Lerouge P., Faye L. Glycoprotein sialylation in plants? /7 Nature Biotechnology. 2004. Vol. 22. P. 1351 1352.
  168. Shinya K., Ebina M., Yamada S. Ono M., Kasai N. Kawaoka Y. Avian flu: influenza vims receptors in the human airway. // Nature. 2006. Vol. 440 (7083). P. 435 436.
  169. Skehel J.J., Wiley D.C. Receptor binding and membrane fusion in vims entry: the influenza hemagglutinin. //Annual Reviews of Biochemistry. 2000. Vol. 69. P. 531 569.
  170. Slepushkin V.A., Katz J.M., Black R.A., Gamble W.C. Rota P.A., Cox N.J. Protection of mice against influenza A vims challenge by vaccination with baculovirus-expressed M2 protein. // Vaccine. 1995. Vol. 13. P. 139902.
  171. Smith M.L., Fitzmaurice W.P., Turpen T.H., Palmer K.E. Display of peptides on the surface of tobacco mosaic virus particles. // Current Topics in Microbiology and Immunology. 2009. Vol. 332. P. 13−31.
  172. Smith W., Andrewes C., Laidlaw P. A virus obtained from influenza patients. // Lancet. 1933. Vol. 2. P. 66−68.
  173. Song J.-M., Wang B.-Z., Park K.-M., Rooijen N.V., Quan F.-S., Kim M.-C., Jin H.-T. Pekosz A., Compans R.W., Kang S.-M. Influenza virus-like particles containing M2 induce broadly cross protective immunity. // PLoS One. 2011. Vol. 6. № 1. el4538.
  174. Stanekova Z., Vareckova E. Conserved epitopes of influenza A virus inducing protective immunity and their prospects for universal vaccine development. //' Virology Journal. 2010. Vol. 7. P. 351.
  175. Steel J., Lowen A.C., Wang T., Yondola M., Gao Q., Haye K., Garcia-Sastre A., Palese P. An influenza virus vaccine based on the conserved hemagglutinin stalk domain. // MBio 2010. Vol.1. № 1. e00018.
  176. Stevens J., Blixt O., Tumpey T.M., Taubenberger J.K., Paulson J.C., Wilson I.A., Structure and receptor specificity of the hemagglutinin from an H5N1 influenza virus. // Science. 2006. Vol 312 (5772). P. 404−410.
  177. Stieneke-Grober A., Vey M., Angliker H. Influenza virus hemagglutinin with multibasic cleavage site is activated by furin. a subtilisin—like endoprotease. // EMBO Journal. 1992. Vol. 11. № 7. P. 2407−2414.
  178. Streatfield S.J., Howard J.A. Plant production systems for vaccines. // Expert Reviews of Vaccines. 2003. Vol. 2. № 6. P. 763−75.
  179. Styk B., Russ G., Polakova K.: Antigenic glycopolypeptides HA1 and HA2 of influenza virus haemagglutinin. III. Reactivity with human convalescent sera. // Acta Virolology. 1979. Vol. 23. P. l-8.
  180. Subbarao E.K. London W. Murphy B.R. A single amino acid in the PB2 gene of influenza a virus is a determinant of host range. //'Journal of Virology. 1993. Vol. 67. P. 1761−1764.
  181. Sugiyama Y., Hamamoto H., Takemoto S., Watanabe Y., Okada Y. Systemic production of foreign peptides on the particle surface of tobacco mosaic virus. // FEBS Letters. 1995. Vol. 359. P. 247−250.
  182. Suguitan A.L. Jr., Cheng X., Wang W., Wang S., Jin H., Lu S. Influenza H5 hemagglutinin DNA primes the antibody response elicited by the live attenuated influenza A/Vietnam/1203/2004 vaccine in ferrets. // PLoS One. 2011. Vol. 6. № 7. e21942.
  183. Sulzinski M.A., Gabard K., Palukaitis P., Zaitlin, M. Replication of tobacco mosaic. VIII. Characterization of a third subgenomic TMV RNA. // Virology. 1985. Vol. 145. P. 132−140.
  184. Suzuki Y. Sialobiology of influenza molecular mechanism of host range variation of influenza viruses. // Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2005. Vol. 28. № 3. P. 399−408.
  185. Takamatsu N., Watanabe Y" Yanagi H., Meshi T., Shiba T., Okada Y. Production of enkephalin in tobacco protoplasts using tobacco mosaic virus RNA vector. /'/ FEBS Letters. 1990. Vol. 269. № 1. P. 73−76.
  186. Tamura S., Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa. // Japanese Journal Infectious Diseases. 2004. Vol. 57. P. 236−247.
  187. Tamura S., Tanimoto T. Kurata T. Mechanisms of broad cross-protection provided by influenza virus infection and their application to vaccines. //' Japanese Journal Infectious Diseases. 2005. Vol. 58. P. 195−207.
  188. Tang D.C., Zhang J., Toro H., Shi Z., Van Kampen K.R. Adenovirus as a carrier for the development of influenza virus-free avian influenza vaccines. // Expert Reviews of Vaccines 2009. Vol. 8. P. 469−81.
  189. Tang X.-C., Lu H.-R., Ross T.M. Baculovirus-produced Influenza virus-like particles in mammalian cells protect mice from lethal Influenza challenge. // Viral Immunology. 2011. Vol. 24. № 4. P. 311−319.
  190. Tompkins S.M., Zhao Z.C., Lo C.Y., Misplon J.A., Liu T., Ye Z. Matrix protein 2 vaccination and protection against influenza viruses, including subtype H5N1. /'/ Emerging Infectious Diseases. 2007. Vol. 13. P. 426−35.
  191. Tosh P.K., Jacobson R.M., Poland G.A. Influenza vaccines: from surveillance through production to protection. // Mayo Clinic Proceedings. 2010. Vol. 85. P. 257−273.
  192. Treanor J. Influenza vaccine—outmaneuvering antigenic shift and drift. // New England Journal of Medicine. 2004. Vol. 350. P. 218−220.
  193. Tukhvatulin A. Shcherbinin D., Logunov D. Shmarov M., Naroditskil B. The role of pattern-recognizing receptors in anti-infectious immunity. // Vestnik RAMN. 2011. № 10. P. 47−54.
  194. Turley C. Rupp R., Johnson C. Taylor D., Wolfson J. Tussey L., Kavita U., Stanberry L. Shaw
  195. A. Safety and immunogenicity of a recombinant M2e-flagellin influenza vaccine (STF2.4xM2e) in healthy adults. // Vaccine. 2011. V. 29. № 32. P. 5145−5152.
  196. Tutykhina I.L., Logunov D.Y., Shcherbinin D.N. Shmarov M.M. Tukhvatulin A.I., Naroditsky
  197. B.S., Gintsburg A.L. Development of adenoviral vector-based mucosal vaccine against influenza. H Journal of Molecular Medicine (Berl.). 2011. Vol. 89. № 4. P. 331−341.
  198. Van Kampen K.R., Shi Z" Gao P., Gao P., Zhang J., Foster K.W. Chen D.T., Marks D. Elmets
  199. C.A., Tang D.C. Safety and immunogenicity of adenovirus-vectored nasal and epicutaneous influenza vaccines in humans. // Vaccine. 2005. Vol. 23. P. 1029−36.
  200. Van Regenmortel M.H.V. The antigenicity of tobacco mosaic virus. // Philosophical Transactions of the Royal Society of London B Biological Science. 1999. Vol. 354. P. 559−68.
  201. Vareckova E., Mucha V., Kostolansky F., Gubareva L.V., Klimov A. HA2-specific monoclonal antibodies as tools for differential recognition of influenza A virus antigenic subtypes. //' Viais Research. 2008. Vol. 132. P. 181−186.
  202. Vareckova E. Mucha V. Wharton S.A., Kostolansky F. Inhibition of fusion activity of influenza A haemagglutinin mediated by HA2-specific monoclonal antibodies. // Archives of Virology. 2003. Vol. 148. P. 469−486.
  203. Vicente T., Roldao A., Peixoto C., Carrondo M.J.T, Alves P.M. Large-scale production and purification of VLP-based vaccines. // Journal of Invertebrate Pathology. 2011. Vol. 107. P. 42−48.
  204. Vines A., Wells K., Matrosovich M. Castrucci M.R., Ito T., Kawaoka Y. The role of influenza A virus hemagglutinin residues 226 and 228 in receptor specificity and host range restriction. // Journal of Virology. 1998. Vol. 72. № 9. P. 7626−7631.
  205. Wang T.T., Palese P. Universal epitopes of influenza virus hemagglutinins? // Nature Structural and Molecular Biology. 2009. Vol. 16. P. 233−234.
  206. Wang T.T., Tan G.S., Hai R., Pica N. Petersen E., Moran T.M., Palese P. Broadly protective monoclonal antibodies against H3 influenza viruses following sequential immunization with different hemagglutinins. //PLoS Pathogenes. 2010. 6: el000796.
  207. Weaver E.A., Rubrum A.M., Webby R.J., Barry M.A. Protection against divergent influenza H1N1 virus by a centralized influenza hemagglutinin. // PLoS One. 2011. 6: el8314
  208. Wei C.J., Boyington J.C., McTamney P.M., Kong W.P., Pearce M.B. Xu L" Andersen H" Rao S., Tumpey T.M., Yang Z.Y., Nabel G.J. Induction of broadly neutralizing H1N1 influenza antibodies by vaccination. // Science. 2010. Vol. 329. P. 1060−4.
  209. Wei G" Meng W., Guo H., Pan E., Liu J., Peng T. Potent neutralization of influenza A virus by a single-domain antibody blocking M2 ion channel protein. // PLoS One. 2011- 6: e28309.
  210. Werner S., Marillonnet S., Hause G., Klimyuk V., Gleba Y. Immunoabsorbent nanoparticles based on a tobamovirus displaying protein A. // Proceeding of the National Academy of Sciences of the USA. 2006. Vol. 103. № 47. P. 17 678−17 683.
  211. Wiley D.C., Wilson I.A., Skehel J.J. Structural identification of the antibody-binding sites of Hong Kong influenza haemagglutinin and their involvement in antigenic variation. // Nature. 1981. Vol. 289. P. 373−378.
  212. Wilson I.A. Cox N.J. Structural basis of immune recognition of influenza virus hemagglutinin. // Annual Reviews of Immunology. 1990. Vol. 8. P. 737−771.
  213. Wood J.M. Selection of influenza vaccine strains and developing pandemic vaccines. // Vaccine. 2002. Vol. 20 (Suppl. 5). P. 40−44.
  214. Wu C.Y., Yeh Y.C., Yang Y.C., Chou C. Mammalian expression of virus-like particles for advanced mimicry of authentic Influenza virus. // PLoS One. 2010. Vol. 5. 1.3.
  215. Wu L., Jiang L., Zhou Z., Fan J., Zhang Q. Zhu H. Expression of foot-and-mouth disease virus epitopes in tobacco by a tobacco mosaic virus-based vector. // Vaccine. 2003. Vol. 21. P. 4390−98.
  216. Yin J., Li G. Ren X., Herrler G. Select what you need: A comparative evaluation of the advantages and limitations of frequently used expression systems for foreign genes. // Journal of Biotechnology. 2007. Vol. 127. P. 335−347.
  217. Yusibov V., Streatfield S.J., Kushnir N. Clinical development of plant-produced recombinant pharmaceuticals. Vaccines, antibodies and beyond. // Human Vaccines. 2011. Vol. 7. № 3. P. 313 321.
  218. Zhang K., Wang Z., Liu X., Yin C. Basit Z., Xia В. Liu W. Dissection of influenza a virus ml protein: pH dependent oligomerization of n-terminal domain and dimerization of c-terminal domain. .// PLOS One. 2012. Vol. 7. № 5. e37786.
  219. C.H. Бакуловирусные системы экспрессии рекомбинантных белков в клетках насекомых и млекопитающих.//Молекулярная биология. 2011. № 1.С. 142−159.
  220. ., Пастернак Д. Молекулярная биология. Принципы и применение. // М., Мир., 2002. С. 590.
  221. О.И., Цыбалова Л. М., Покровский В. И. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика. // М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство». 2012. С. 496.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!