Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у военнослужащих в Приморском крае (клинико-эпидемиологическая характеристика и возможности этиотропной терапии)

Актуальность проблемы.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является одной из наиболее распространённых природно-очаговых инфекций в мире (Ткаченко Е.А. и соавт., 2001; Schmaljohn С., Hjelle В., 1997). Актуальность проблемы связана с расширением ареалов природных очагов, ростом заболеваемости, наличием тяжёлых форм, высокой летальностью и большими экономическими затратами (Онищенко Г. Г., 2000; Слонова Р. А., 2003; Ткаченко Е. А. и соавт., 2003).

В последнее время хантавирусная инфекция включена в круг актуальных и приоритетных проблем во всем мире, так называемых emerging («появляющихся») инфекций, являющихся непредсказуемыми и грозящими сложными эпидемическими ситуациями, что чрезвычайно важно для военно-медицинской службы на эндемичных территориях (Львов Д.К., 1997).

История открытия и изучения ГЛПС в значительной степени связана с военными действиями, повседневной жизнедеятельностью войск или воинских подразделений. Большинство вспышек ГЛПС зарегистрировано среди военнослужащих, находящихся в полевых условиях. В начале 50-х годов XX столетия во время Корейской войны ГЛПС под названием КГ Л (Корейская геморрагическая лихорадка) — переболели более 3000 солдат Объединенных наций, летальность составила около 7% (Lee H.W., 2004). После идентификации возбудителя ГЛПС — хантавируса, заболевание нередко выявляли у военнослужащих в Азии и Европе, как в мирное время, так и в период вооруженных конфликтов. Так, например, в 1990 г. в Германии наблюдалась вспышка ГЛПС среди американских солдат, проживавших в палатках. В течение 2-х. недельного периода были зарегистрированы 24 случая. У половины больных отмечалась острая почечная недостаточность (Clement J. et al., 2003). На территории Боснии — Герцеговины в 1995 году среди солдат наблюдалась вспышка ГЛПС, при которой заболели 300 военнослужащих (Hukic М. et al., 1996; Lundkvist A. et al., 1997). Для войск.

НАТО в этом регионе хантавирусная инфекция сохраняет свою актуальность и до настоящего времени (Marcotic А., 1996). По данным В. Niklasson с соавторами (1992) ГЛПС представляет собой важную проблему для вооруженных сил Швеции. Это заключение авторов базируется на результатах серологического обследования солдат, размещенных в 3-х эндемичных по хантавирусной инфекции районах, среди которых были выявлены инаппарантные и манифестные формы инфекции.

ГЛПС является важной проблемой для Вооружённых Сил РФ и, особенно для военно-медицинской службы Дальневосточного военного округа и Тихоокеанского флота. Приморский край, являясь эндемичным регионом по ГЛПС, характеризуется высокой заболеваемостью среди населения. ГЛПС регистрируется ежегодно с периодическими, через 3−4 года, подъемами уровня заболеваемости в 1,5−2 раза (Слонова Р.А., 2003). Средний многолетний показатель заболеваемости на 100 тыс. населения в последние годы составил 4,1, а летальность — 2,0%.

Отличительной чертой ГЛПС в дальневосточном регионе является значительная тяжесть течения болезни и, в отдельные годы, высокая летальность (Олофинский Л.А., 1987; Сиротин Б. З., 1994; Фигурнов В. А., 2001; Иванис В. А., 2004; Перевертень Л. Ю., 2005). Среди военнослужащих, наряду со спорадическими случаями ГЛПС наблюдаются также групповая заболеваемость и эпидемические вспышки. Характерно, что из общего числа больных ГЛПС военнослужащие по призыву составляют 73,7%.

Вместе с тем, много важных проблем хантавирусной инфекции у военнослужащих остаются нерешенными. В первую очередь это касается клинико-эпидемиологических особенностей инфекции в очагах ГЛПС, вызванной разными серотипами хантавируса, патогенеза и механизмов иммунного ответа, диагностики и терапии. Отсутствуют информативные критерии раннего прогнозирования течения ГЛПС. В госпиталях до сих пор недостаточно используются новые методы терапии, учитывающие возможности непосредственного воздействия на хантавирус.

В этой. связи важной задачей является снижение числа неблагоприятных исходов при ГЛПС путём оптимизации этиотропной терапии. В последние годы предложены различные варианты воздействия на хантавирус: применение специфического иммуноглобулина (Суздальцев А.А., 1992; Воронкова Г. М., 2002), гипериммунной плазмы (Хунафина Д.Х., 1995), рибамидила (Петров В.А., 1993), виразола (Huggins J., 1991), индукторов интерферона — амиксина (Морозов В.Г., 2002), анандина (Хунафина Д.Х. с соавт., 2003) и йодантипирина (Алёхин Е.К. и соавт., 2003). Однако результаты применения этих средств являются противоречивыми и не нашли пока широкого признания и применения во врачебной практике.

Таким образом, существенная социально-экономическая значимость ГЛПС для военно-медицинской службы и гражданского здравоохранения связанная с высоким уровнем заболеваемости среди лиц наиболее трудоспособного возраста, а также неоднозначность информации по многим вопросам патогенеза, диагностики и, в особенности, лечения явились основанием для проведения настоящего исследования:

Цель работы: охарактеризовать клинико-эпидемиологические проявления геморрагической лихорадки с почечным синдромом у военнослужащих Приморского края и изучить возможности новых методов терапии с учётом использования противовирусных средств Задачи:

1. Изучить клинико-эпидемиологические проявления ГЛПС у военнослужащих Приморского края в очагах циркуляции разных серотипов/генотипов хантавируса.

2. Провести мониторинг и определить диагностическую значимость показателей иммунной регуляции (субпопуляции Т-лимфоцитов: CD4, CD8- цитокиновый статус: TNF-a, IL-8, IL-10, IFN-y) в раннюю стадию ГЛПС и динамике болезни.

3. Определить клинико-лабораторные и иммунологические критерии прогноза тяжелого течения заболевания.

4. Оценить возможности различных методов комплексной этиопатогенетической терапии больных ГЛПС.

Научная новизна:

Впервые на основании клинико-эпидемиологического анализа выявлены особенности течения ГЛПС, ассоциированной с разными серотипами/генотипами хантавируса, у военнослужащих Приморского края.

Впервые по данным мониторинга сывороточных уровней цитокина IL-8 во взаимоотношениях с другими цитокинами (TNF-a, IFN-y, IL-10) установлено его значение в механизмах иммунопатогенеза ранней стадии ГЛПС.

Впервые на фоне контроля наличия РНК хантавируса в крови больных ГЛПС и параметров регуляции иммунитета обоснована целесообразность противовирусной терапии препаратами рибавирина.

Практическая значимость работы:

Представлена клинико-эпидемиологическая характеристика ГЛПС, обусловленной разными серотипами/генотипами хантавируса, в природных и синантропных очагах инфекции среди военнослужащих в Приморском крае. Определены дополнительные информативные критерии оценки тяжести инфекции (TNF-a, IL-8, IL-10, IFN-y).

Предложен метод ступенчатой противовирусной терапии препаратами рибавирина в двух формах (виразол для парентеральных инфузий и верарибавирин для приема внутрь). Доказана эффективность этиотропной терапии у больных среднетяжелыми и тяжелыми формами ГЛПС при использовании препаратов в ранние сроки болезни.

Внедрение результатов исследования.

Фрагменты работы включены в методические пособия для практического здравоохранения: 1) «Цитокиновый статус как показатель тяжести, геморрагической лихорадки с почечным синдромом обусловленной хантавирусом серотипа Сеул» (соавторы Перевертень Л. Ю., Маркелова Е. В., Иванис В .А.) Методические рекомендации. Владивосток. — 2005. — 20 с.

2) «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) в Приморском крае» Методические рекомендации для практических врачей МС ВС Владивосток, 2005.-34 с.

Пособия внедрены в практику работы медицинской службы ТОФ и лечебно-профилактических учреждений Приморского края, а также используются в качестве методического материала в учебном процессе студентов и слушателей факультета последипломного образования ВГМУ. Апробация работы.

Основные положения работы представлены в материалах научно-практических конференций с международным участием:

Хантавирусы, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом", Владивосток, сентябрь 23−25, 2003;

Современное состояние проблемы нейроинфекций", Санкт-Петербург, май 19−22, 2005;

Человек и лекарство", Владивосток, сентябрь 27−28, 2005; «Актуальные вопросы инфекционной патологии Дальнего Востока», Хабаровск, октябрь 2005;

Генодиагностика инфекционных болезней", Новосибирск, октябрь 2527,2005.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Клинико-эпидемиологическими проявлениями ГЛПС у военнослулсащих Приморского края являются спорадическая и вспышечная заболеваемость, обусловленная серотипами хантавирусов Хантаан, Амур и Сеул, причем серотипы Хантаан и Амур регистрируются преимущественно в природных очагах, Сеул — в синантропных. ГЛПС, обусловленная вирусом Хантаан, часто протекает в тяжелой форме, с высокой летальностью. Для Хантаани Амур-инфекции характерны выраженные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов и цитокинового статуса, свидетельствующие об иммунном воспалении.

2. В комплексном лечении среднетяжелых и тяжелых форм ГЛПС, обусловленных вирусом Хантаан и Амур, целесообразно назначение противовирусных средств для уменьшения тяжести течения заболевания и летальности. Применение препаратов рибавиринавиразола и верорибавирина является перспективным направлением совершенствования терапии больных ГЛПС.

ВЫВОДЫ.

1. Эпидемический процесс ГЛПС в Приморском крае у военнослужащих протекает в виде спорадической и вспышечной заболеваемости, обусловленной преимущественно вирусами Хантаан и Амур в природных очагах и вирусом Сеул — в синантропных. Основным путем передачи инфекции является воздушно-пылевой.

2. ГЛПС, обусловленная вирусом Хантаан и Амур, в большинстве случаев, протекает тяжело (38,1%), с частым развитием критических состояний и высокой летальностью (6,2%).

3. Клинико-лабораторными критериями тяжелого течения ГЛПС в ранней фазе заболевания являются: «неукротимая» рвота, выраженный болевой синдром в пояснице и животе, признаки ОПН, гипотония, петехиальная сыпь, экхимозы, носовые кровотечения, менингизм, энцефалопатия, признаки острого респираторного дистресс-синдрома, тромбоцитопения, лейкоцитоз >10,0 • 109/л, нейтрофилез, лимфопения.

4. Тяжелые формьг ГЛПС характеризуются существенным снижением коэффициента иммунорегуляции (CD4/CD8) до 1,04±0,10- высокими значениями TNF-a, (в 20−25 раз), IL-8 (в 7−8 раз), IL-10 (в 8−9 раз) и, напротив, низким уровнем IFN-y (в 10−12 раз) в сравнении с нормой. Их исследование у больных может явиться дополнительным критерием прогноза тяжести заболевания.

5. Больным тяжелыми формами ГЛПС, обусловленной вирусами Хантаан и Амур, должна проводиться интенсивная этиопатогенетическая терапия с момента поступления в стационар. Применение препаратов рибавирина по 2-х ступенчатой методике парентерально и внутрь в ранние сроки болезни благоприятно влияет на тяжесть течения заболевания, вирусологические и иммунологические показатели.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Стабильно высокая заболеваемость ГЛПС у военнослужащих Приморского края с нередким тяжелым течением и вероятностью возникновения вспышек диктует необходимость организации специфической иммунопрофилактики инфекции в войсках, дислоцированных на эндемичной территории.

2. Целесообразно в схемы лабораторного обследования больных ГЛПС включить исследование ранних провоспалительных цитокинов IL-8 и TNP-a, а также оппозиционных пулов цитокинов IL-10 / IFN-y.

3. Больным тяжелыми формами ГЛПС показана этиотропная терапия противовирусными препаратами: виразол, вводимый парентерально в течение 3-х дней (16 мг/кг 4 раза в сутки) и верорибавирин внутрь в течение последующих 5-и дней (1000 мг в сутки).