Клинические особенности и прогнозирование течения семейного неполипозного рака толстой кишки

Актуальность проблемы.

Рак толстой кишки (РТК) во всем мире представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Это обусловлено тем, что в большинстве экономически развитых стран заболеваемость раком толстой кишки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями занимает 4-е место, а в структуре смертности от них -3-е место. Практически у 70% больных рак толстой кишки диагностируется в поздней стадии, когда лечение не оказывает желаемого эффекта и, как следствие, 5-летняя выживаемость не превышает 10−15% [19,20,22 23,25,30,98,103].

Сегодня научные достижения в области онкологии, генетики и молекулярной биологии заставляют пересмотреть с новых позиций ряд уже установившихся подходов в отношении диагностики, лечения и профилактики злокачественных новообразований. В основу современной концепции канцерогенеза положены научные факты, доказавшие, что рак — болезнь генома [2, 15, 106, 128, 133]. В свете современных представлений канцерогенез рассматривается как многофакторный и многостадийный процесс, включающий в себя цепь генетических повреждений клетки, приводящих в конечном итоге к выключению механизмов ответа клетки на нормальные ростовые ограничения со стороны организма-хозяина [2, 21, 105, 128, 134].

Представления о генетической природе развития онкологических заболеваний основаны на существовании рецессивных генов, нормальная функция которых связана с подавлением опухолевого роста. Такие гены были названы генами-супрессорами опухолевого роста [16, 37, 71, 74, 86,]. Именно эти семейства генов подвержены различным поломкам (мутациям), которые, в свою очередь, могут стать причиной бесконтрольного размножения клетки. К нарушению пролиферации и дифференцировки клетки приводит инактивация обоих аллелей гомологичных генов-супрессоров [86].

Мутация в гене-супрессоре может произойти как в половой, так и соматической клетке. В первом случае такая мутация будет передаваться из поколения в поколение, обусловливая наследственную предрасположенность к развитию т.н. «семейных» опухолей. Соматическая мутация не наследуется, но делает клетку чувствительной к последующим мутациям и развитию т.н. «спорадических» опухолей [86, 154, 161].

Накопленные данные эпидемиологических и генетических исследований показали, что около 20% больных раком толстой кишки страдают семейными формами этих новообразований. Установлено, что семейный рак толстой кишки является гетерогенным, как с генетической, так и клинической точек зрения [53, 69, 101, 103, 105, 106, 107, 108, 109]. С этих позиций в настоящее время выделяют два класса семейного РТК:

1) Рак толстой кишки как проявление аутосомно-доминантных наследственных синдромов: аденоматозного полипоза толстой кишки, Тюрко, Гарднера, Пейтца-Егерса и др [6, 16, 45, 51, 56, 58, 60, 65, 92, 122, 148, 152];

2) неполипозный наследственный рак толстой кишки как проявление аутосомно-доминантного синдрома Lynch [37, 48, 75, 104, 112, 113,116, 120, 133, 140, 156, 158, 163].

Общепризнано, что единственно реальным способом снижения смертности населения от рака толстой кишки является его вторичная профилактика. Важную роль в этом направлении могут сыграть скрининг на выявление лиц с наследственной предрасположенностью и проведение диагностических и превентивных мероприятий в группах риска. Исходя из этого положения, ученые ведущих молекулярно-генетических лабораторий проявляют чрезвычайный интерес к исследованиям, направленным на: поиск новых генов предрасположенности к раку толстой кишкипоиск генетических альтераций в клеточных элементах опухолей, периферической крови, лимфатических узлах и костном мозге с целью уточнения диагнозаразработку показаний для химиопрофилактики в группах рискаразработку препаратов для лечения и профилактики опухолей, имеющих мишени на молекулярном и генетическом уровнеразработку методов генной терапии, в частности, методов внедрения «суицидных» геновразработку способов модуляции иммунного ответа.

Несомненно, в случае успеха научных исследований в этих направлениях, в будущем будет обеспечено решение многих проблем, связанных с ранней диагностикой, профилактикой и лечением семейного рака толстой кишки.

В отношении же лиц с реализованной наследственной предрасположенностью наиболее актуальными являются исследования, направленные на разработку адекватных методов третичной его профилактики. Однако клинические аспекты семейного рака толстой кишки, в частности, его неполипозных вариантов еще мало изучены и это обстоятельство затрудняет разработку дифференцированных подходов к эффективному лечению и медицинской реабилитации этой категории больных.

Цель исследования.

Изучение клинических особенностей семейного неполипозного рака толстой кишки и разработка подходов к прогнозированию его течения.

Задачи исследования.

1. Изучить доклинические особенности семейного неполипозного рака толстой кишки.

2. Провести комплексный анализ изученных клинических и ^ 1 показателей и на этой основе выявить факторы, влияющие на выживаемость больных семейным неполипозным раком толстой кишки.

3. Провести анализ выживаемости больных семейным неполипозным раком толстой кишки.

4. Определить клинико-морфологические характеристики семейного неполипозного рака толстой кишки при вариантах синдрома Линча 1 и 2.

5. На основе полученных результатов разработать способы прогнозирования выживаемости больных семейным неполипозным раком толстой кишки.

Научная новизна исследования.

Впервые в сравнительном аспекте изучены клинические проявления семейного неполипозного и спорадического рака толстой кишки и выявлены их особенности. Это позволило получить новые и систематизировать уже известные сведения об этиологически гетерогенных формах этого вида опухоли.

Впервые выявлены клинические особенности семейного рака толстой кишки у больных с вариантами синдрома Линча 1 и 2.

Впервые на основе анализа отдаленных результатов лечения семейного неполипозного и спорадического РТК выявлены факторы, влияющие на течение заболевания.

Впервые выделены показатели, позволяющие прогнозировать выживаемость больных с семейным неполипозным и спорадическим РТК на основе клинико-генеалогических, анамнестических и клинических данных.

Разработаны высокочувствительные, специфичные и точные прогностические тесты, позволяющие достоверно определять индивидуальный прогноз выживания больных с семейными и спорадическими формами РТК до 10 лет и более после проведенного лечения.

Практическая значимость исследования.

Результаты проведенного исследования доказали необходимость генетической верификации этиологически гетерогенных форм рака толстой кишки для индивидуального прогнозирования течения заболевания и целесообразности проведения мер по его третичной профилактике.

Предложены прогностические тесты для оценки шансов прожить 10 лет и более после проведенного лечения для больных с семейным неполипозным и спорадическим РТК, что является важным этапом в планировании мероприятий по медицинской, психологической и социальной реабилитации этих категорий онкологических больных.

Апробация работы и публикации.

Результаты проведенного исследования были доложены на межотделенческой конференции Онкологического центра ЦКБ МПС РФ и кафедр онкологии МГМСУ и клинической биохимии МГМСУ, Москва, 2006 г., а также представлены в виде доклада межвузовской научной конференции «Актуальные проблемы охраны здоровья населения в современных условиях», Москва, 2004 г. По теме диссертации опубликовано и принято к печати 7 работ в отечественных и зарубежных медицинских журналах.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками. Библиография представлена 171 источниками, в т. ч. 39 отечественных и 132 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Различия в этиологии и патогенезе семейных и спорадических форм рака толстой кишки обусловливают особенности их клинических проявлений и прогностических факторов. Наибольшей значимостью для определения риска развития семейного неполипозного рака толстой кишки является характерная клинико-генеалогическая ситуация и наличие злокачественных новообразований в личном анамнезе.

2. Были выявлены достоверные клинические особенности отличающие семейный неполипозный рак толстой кишки от спорадического: более ранняя клиническая манифестация, локализация, высокая степень дифференцировки клеточных элементов опухоли, редкое рецидивирование.

3. Общая 10-ти летняя выживаемость больных семейным неполипозным раком толстой кишки превышает таковую у больных со спорадическим раком толстой кишки практически в 2 раза, и имеет видимую связь с клиническими особенностями его течения.

4. Течение семейного неполипозного рака толстой кишки у больных с вариантом синдромома Линча ! отличается от такового у больных с вариантом синдромома Линча 2 определенными проявлениями, в том числе и лучшей 5−10 летней выживаемостью.

5. Разработанны прогностические тесты (Байесовские «решающие правила»), которые позволяют по совокупности клинико-генеалогических, молекулярно-генетических, анамнестических и клинических данных определить с высокой чувствительностью, специфичностью и точностью индивидуальные шансы прожить, после проведенного лечения, 10 лет и более для больных, страдающих семейным неполипозным и спорадическим раком толстой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1) Важным этапом в постановке диагноза наследственного неполипозного РТК является специализированное медико-генетическое консультирование. При этом должны быть уточнены и идентифицированы все случаи заболевания у родственников, возраст начала болезни, наличие первично-множественных опухолей, фенотипические признаки (например, наличие или отсутствие аденом толстой кишки), специфические признаки синдрома Линча (Амстердамские критерии):

— наличие в семейном анамнезе не менее трех родственников в двух поколениях, страдающих раком толстой кишки;

— непременным условием является молодой (до 50 лет) возраст развития болезни у одного из родственников;

— наличие больных I степени родства;

— отсутствие полипоза желудочно-кишечного тракта.

2) Подтверждение генетического заключения требует высокоспециализированного молекулярно-генетического исследования с целью выявления терминальных мутаций генов предрасположенности и других значимых молекулярных маркеров (терминальные гетерозиготные мутации генов, ответственных за ошибки репарации ДНК (mismatch repair 2- MMR), — MSH2, MLH1, MSH3, MSH6 (GTBP), PMS1, PMS2 в сочетании с микросателлитной нестабильностью).

3) Полученные характеристики прогностических тестов позволяют рекомендовать их использование в клинической практике на этапе планирования специфических мероприятий для медицинской, психологической и социальной реабилитации, а так же для определения индивидуального прогноза выживаемости больных, как семейным неполипозным, так и спорадическим раком толстой кишки.