Характер аутоиммунных нарушений и уровень цитокинов воспаления при хроническом вирусном гепатите С

Актуальность темы

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), является глобальной проблемой здравоохранения многих стран мира, в том числе и России.

Установлено, что в мире имеется 200 млн. инфицированных вирусом гепатита С, в том числе 5 млн. в Европе [83]. Заболеваемость гепатитом С в России за истекшие пять лет выросла более чем в 6 раз — с 3,2 до 21,2 на 100 тысяч населения (1998;2002 г. г.) [22], [30].

Острый гепатит С в 20% случаев заканчивается выздоровлением, с исходом в хронические гепатиты — 70%, на долю циррозов печени приходится 40% и гепатоклеточная карцинома составляет 60% случаев [5]. Отличительной особенностью вируса гепатита С является его высокая гетерогенность с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов, обладающих значительными возможностями адаптации и способностью избегать надзора иммунной системы хозяина [31].

Более подвержены инфицированию HCV подростки и лица молодого возраста. Высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и гепатоклеточную карциному печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и значимость его дальнейшего изучения. Установлено, что вирус гепатита С вызывает не только поражение печени, но и дает многочисленные внепеченочные проявления, связанные с индукцией иммунных комплексов или развитием аутоиммунных процессов [31], с HCVинфекцией может быть ассоциирован мембрано-пролиферативный гломерулонефрит, синдром нейропатии, изменения кожи, артрит, тиреоидит, синдром Шегрена, что подтверждается серологическими маркерами аутоиммунных нарушений.

Основными клинико-лабораторными показателями аутоиммунных нарушений в сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом С являются органоспецифические (АТТГ, антитромбоцитарные антитела, антитела к ДНК и нуклеопротеинам, антитела к кардиолипину) и неорганоспецифические аутоантитела (ASMA, ANA, АМА, anti-LKM-1), а также ревматоидный фактор и криоглобулины. Выявлено, что уровень этих аутоиммунных нарушений у больных ХВГС достоверно выше, чем у неинфицированных лиц в популяции в целом. Несмотря на то, что аутоиммунные процессы изучаются при ХГС на протяжении 10 лет, с момента внедрения тест-систем, выявляющих инфицированность HCV, роль и место аутоиммунных нарушений при данном заболевании до сих пор остается неясным. Поэтому представляет особый интерес изучение аутоиммунных нарушений у больных хроническим вирусным гепатитом С в сопоставлении с активностью процесса.

Цель работы Изучить характер аутоиммунных нарушений при хронической HCVинфекции в сопоставлении с уровнем цитокинов воспаления в группах больных с различной степенью активности инфекционного процесса.

Для достижения цели были поставлены следуюш-ие задачи: 1. Исследовать уровни аутоантител (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1) у больных ХВГС с различной степенью активности процесса.

2. Установить наличие криоглобулинов и ревматоидного фактора у тех же больных.

3. Изучить клинические проявления у больных ХВГС с наличием аутоантител, ревматоидного фактора, криоглобулинов и без них в группах пациентов с минимальной, умеренной и высокой степенью активности.

4. Исследовать уровни ИЛ-ip, ИЛ-6 и ФНО-а у больных ХВГС с аутоиммунными нарушениями в сопоставлении с больными ХВГС без аутоиммунных нарушений.

5. Определить наличие антител к структурным и неструктурным белкам при ХГС в группах больных с различной степенью активности инфекционного процесса.

8, Научная новизна Впервые у больных с хронической HCV-инфекцией комплексно изучены наличие аутоантител (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1), уровней воспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а), криоглобулинов, ревматоидного фактора в группах пациентов различных по степени активности заболевания.

Наличие аутоантител (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1) у больных ХГС обнаружено в 55% случаев. Установлено, что присутствие аутоантител оказывает влияние на степень активности и скорость прогрессирования патологического процесса при ХГС. Выявлено, что у больных ХГС на фоне персистенции вируса гепатита С активности патологического процесса соответствует высокий уровень ФНО-а и наличие ревматоидного фактора.

Впервые был проведен корреляционный анализ между, наличием аутоантител (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1), уровнем основных регуляторных. цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а) и выраженностью цитолитического синдрома у больных ХГС. Установлено, что у больных ХГС имеется прямая корреляционная связь между наличием ревматоидного фактора, высоким уровнем ФНО-а с выраженностью цитолитического синдрома. Показано наличие корреляционной связи между выявлением аутоантител и уровнем ИЛ-ГР в группах больных с цитолитическим синдромом.

Апробация работы и внедрение в практику Работа выполнена на базе областной клинической больницы им. Н. Н. Бурденко г. Пензы, отделения гепатологии (2000;2003гг.).

Тема диссертационной работы является фрагментом комплексной темы кафедры инфекционных болезней Московской медицинской академии им.

М.М.Сеченова (зав. кафедрой, член-корреспондент РАМН, профессор Г. Пак), «Механизмы регуляции функциональных систем организма в условиях интоксикации» М> 1 970 007 158.

Рекомендации, полученные в результате исследования, внедрены в практику на кафедре инфекционных болезней ММА имени И. М. Сеченова и ОКБ имени Н. Н. Бурденко г. Пензы.

Все основные положения диссертации опубликованы в виде статей и тезисов докладов.

Материалы диссертационной работы были доложены на научнопрактической конференции «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии» (2223 мая 2003 года, г. Москва), на IV съезде инфекционистов России (28−31 октября 2003 года, г. Санкт-Петербург) и на научно-практической конференции КИБ № 2 5 июня 2003 года.

Работа апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней ММА имени И. М. Сеченова, лаборатории по изучению токсических и септических состояний кафедры инфекционных болезней.

Практическая значимость В результате исследования установлено, что наличие аутоантител у больных ХГС дает возможность предполагать более выраженный цитолитический процесс в печёночной ткани. Среди больных ХГС с наличием аутоантител наиболее значимым показателем цитолитического процесса является ревматоидный фактор.

У больных ХГС рекомендуется исследование сыворотки крови на наличие ФНО-а и ревматоидного фактора, так как выявлена их прямая связь с выраженностью патологического процесса в печени. Следовательно, для подтверждения степени активности инфекционного процесса у больных ХГС показано исследование сыворотки крови на РФ и ФНО-а.

Часть 1. Обзор литературы.

1. Установлено, что у больных ХГС в 55% случаев выявляются аутоантитела (ASMA, АМА, ANA, anti-LKM-1).

2. У больных ХГС с минимальной степенью активности не установлена связь между выявлением аутоантител и цитолитическим синдромом, в то же время у больных в группах умеренной и высокой степенью активности патологического процесса синдром цитолиза более выражен с наличием аутоантител.

3. Выявлены достоверные различия показателей ИЛ-1(3 и ФНО-а между группами больных ХГС умеренной и высокой степенью активности заболевания с наличием аутоиммунных показателей и без них.

4. Установлено значительное повышение показателей ИЛ-ip и ФНО-а у больных с высокой степенью активности ХГС, коррелирующие с выраженным цитолизом гепатоцитов.

5. У больных ХГС получена прямая корреляционная связь между наличием РФ и ФНО-а с выраженностью цитолитического синдрома, что определяет тяжесть заболевания.

6. Установлена корреляционная связь между аутоиммунными нарушениями, повышением уровня ФНО-а, РФ и выраженностью цитолитического синдрома у больных ХГС. Практические рекомендации Исходя из того, что значительное количество аутоиммунных нарушений присутствует у больных ХГС, имеет значение исследование сыворотки крови на наличие РФ и ФНО-а. Выявлена их прямая связь с выраженностью и интенсивностью патологического процесса при хроническом гетатите.