Клинико-лабораторные параллели некоторых показателей углеводного и липидного обмена у больных лепрой

Актуальность темы

.

В условиях спорадической заболеваемости лепрой наиболее актуальным в структуре проводимых противолепрозных мероприятий остается осуществление комплекса мер медико-социальной реабилитации больных лепрой [155], неотъемлемой частью которых является мониторинг обменных нарушений, развившихся на фоне хронического инфекционного процесса.

Нарушения углеводного обмена (УО), и в первую очередь сахарный диабет (СД), представляют собой одну из острейших медико-социальных проблем современного человечества. Высокая распространенность и неуклонный рост данной метаболической патологии среди населения всего мира позволяют говорить об ее эпидемии практически во всех странах мира [10,12,64,197,217,272].

Анализ клинических проявлений СД, выявляемых после его манифестации, показывает высокую частоту наличия у больных поздних осложнений, для развития которых необходимо стойкое бессимптомное течение заболевания на протяжении не менее 5−7 лет. Результат этого — установление диагноза на стадии развития системных инвалидизирующих осложнений [12,154].

Поэтому, бесспорно, важнейшей практической задачей является ранняя диагностика диабетогенных нарушений УО. Поэтому, приоритетным направлением в современной диабетологии является осуществление скрининговых программ [161,214]. При этом мониторинг информативных биохимических маркеров нарушенного метаболизма глюкозы является единственным шансом своевременного диагноза.

Из всего арсенала биохимических методов исследования для установления гипергликемии не все имеют равное диагностическое значение. Некоторые из них необходимы и достаточны для постановки диагноза, другие технически сложны и не имеют практического значения. К использванию предложено несколько лабораторных методов ранней диагностики нарушений УО. Однако большинство из них невозможно использовать в практической работе врачей противолепрозных учреждений из-за наличия у больных специфических осложнений заболевания.

В ранней диагностике нарушений УО большое значение имеет практическое применение новых биохимических маркеров состояния метаболизма глюкозы, в частности, определение уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1С) [30,144,164,180]. Такой интерес обусловлен тем, что по его уровню можно достаточно точно оценивать степень нарушения УО при различных патологических состояниях [19,38,81,98,203,206].

Взгляд на патологический процесс с позиций теории нарушенного гомео-стаза предполагает, что патогенез любой болезни непосредственным образом связан с теми или иными выявляемыми у больного биохимическими нарушениями [2,36]. По своей сути, они являются отражением патологического процесса как на клеточном, так и на системном уровне и особенно характерны для хронического инфекционного процесса. Одной из составляющих нарушения гомеостаза могут стать отклонения в УО. Из них наиболее значимыми являются нарушения метаболизма глюкозы, основным лабораторным критерием которых служит постоянная или транзиторная гипергликемия.

Особенности нарушения УО у больных туберкулезом (ТБ) изучены достаточно широко и разносторонне. Аналогичное заключение нельзя сделать в отношении хронического микобактериоза, вызванного М. leprae, так как полученные у больных данные немногочисленны и противоречивы.

Так, рядом исследователей, у больных лепрой обнаруживались нарушения УО в виде гипергликемии и глюкозурии [238,243,260,270]. В то же время A.S. Rajewski (1930) и J. Lancepleine (1949) сообщали о прямо противоположных изменениях, а именно, о низких уровнях глюкозы крови натощак у обследованных пациентов.

По данным Ц. Ф. Варзера (1952) у 50% обследованных больных уровень глюкозы крови натощак был изменен. Для больных туберкулоидным типом лепры (ТТ), независимо от стадии заболевания, были характерны нарушения.

УО, сопровождающиеся диабетогенным типом сахарной кривой. У больных лепроматозным типом лепры (LL) аналогичные нарушения отмечались только при большой длительности заболевания. Наличие нарушений УО у больных LL, проявляющих себя в ответ на углеводную нагрузку диабетогенным типом сахарной кривой, было показано в исследованиях Costano Hernandez S.T. и Car-razana Hernandez G.B. (1990). По их данным, общая распространенность таких нарушений среди больных LL составляет 7,1%.

Отдельные исследователи [260] выявленные нарушения УО не связывают с тем или иным типом лепры, но считают, что нарушения метаболизма углеводов непосредственным образом отражают тяжесть специфического процесса.

Противоположные данные были получены Н. А. Губаревой и соавт. (1952), в соответствии с которыми самые низкие показатели уровня сахара в крови как после нагрузки глюкозой, так и натощак отмечались у больных ТТ. Этого же мнения придерживались R. Garg и соавт. (1990), которые установили, что при ТТ, в отличие от LL, во всех случаях у пациентов имеет место нормальный тип сахарной кривой.

Противоречивыми остаются сведения о распространенности среди больных лепрой СД. По данным Р. Nigam и соавт. (1979), М. Singh и соавт. (1987), V. Moli (1983) 10−14,8% больных лепрой страдает сопутствующим СД, что значительно превышает аналогичный показатель в общей популяции. Напротив, исследования Terencio de las Aguas J. (1982) свидетельствуют о низкой (2,4%) распространенности нарушений УО среди больных лепрой.

На СД как ассоциированную с лепрой болезнь указывали в своих работах М. Singh и соавт. (1987) и М. Bergel (1998). Причем наличие у этих двух заболеваний сходных клинических синдромов, а именно поражение кожных покровов, высокая предрасположенность к инфекционным и грибковым поражениям кожи, поражение печени, почек, глаз, периферической нервной системы (ПНС) и развитие трофических язв, делает обязательным проведение дифференциального диагноза [253] между этими разными, но не исключающими друг друга заболеваниями.

Таким образом, вопрос о состоянии углеводного обмена у больных лепрой нуждается в дальнейшем изучении. Необходимо уточнить распространенность возможных нарушений, определить их характер и связь с клиническими аспектами заболевания, оценить особенности течения лепрозного процесса у больных с сопутствующим сахарным диабетом. При этом использование современных методов лабораторной диагностики будет способствовать эффективности исследования.

В многочисленных работах подчеркивается, что в патогенезе лепры ведущее значение занимает функциональная неполноценность системы макрофагов [29,94,165].

В частности, эти изменения могут быть связаны с определенными особенностями липидного обмена (ЛО) [57,106]. Не подлежит сомнению и то, что тканевые макрофаги представляют собой одно из звеньев ретикулоэндотели-альной системы (РЭС) и происходят из моноцитов периферической крови, функционально-метаболические характеристики, которых неразрывно связаны с состоянием других лейкоцитов [96].

Однако роль последних в патогенезе лепрозного процесса до настоящего времени практически не исследована. Известная способность лейкоцитов периферической крови (ЛПК) накапливать липиды косвенно отражает их функциональную активность [122] и, возможно, имеет свою особенность у больных лепрой.

Изучение данного вопроса позволит объективно установить зависимость внутриклеточной аккумуляции липидов от активности лепрозного процесса и эффективности его терапии, что, несомненно, расширит понимание роли функционально-метаболического статуса циркулирующих фагоцитов в формировании патогенетических механизмов лепры.

Нарушения функционального состояния печени сопровождаются различными патогенетически обусловленными нарушениями УО и ЛО [117,139]. Исследованием В. К. Логинова и 3. А. Слувко (1969) показана роль функционального состояния печени в происхождении возможных изменений некоторых показателей УО при лечении больных лепрой. Однако общепринятые методы лабораторной диагностики функционального состояния печени позволяют выявлять лишь 20−30% возможных случаев ее поражения. Некоторые биохимические показатели оказались малоинформативными в диагностике таких состояний у больных лепрой [91,149].

При этом значение активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе хронических заболеваний печени считается доказанным [85,95]. С другой стороны, перекисной модификации в первую очередь подвержены именно сывороточные аполипопротеин В-содержащие липопротеиды (апоВ-ЛП), которые, в свою очередь, являются маркером отдельных клинико-биохимических синдромов поражения печени [117].

Поэтому представляется актуальным изучение особенностей обмена пе-рекисно-модифицированных апоВ-липопротеидов сыворотки крови больных лепрой. Определение концентрации аналита в комплексе с другими показателями, характеризующими функциональное состояние печени, позволит дать объективную оценку диагностической информативности (ДИ) лабораторного теста при поражении печени у больных лепрой.

Цель исследования.

Изучить взаимосвязь между клиническими аспектами заболевания и состоянием углеводного и липидного обмена у больных лепрой для повышения эффективности лечебно-диагностического процесса.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность гипергликемических нарушений углеводного обмена у больных лепрой по результатам скрининга методом определения уровня гликозилированного гемоглобина и анализа материалов протоколов аутопсий.

2. Оценить зависимость уровня гликозилированного гемоглобина от развившихся у больных лепрой формы и стадии заболевания, поражения печени и периферической нервной системыот пола и возраста обследованных.

3. Оценить диагностическую информативность определения уровня гли-козилированного гемоглобина для диагностики гипергликемических нарушений углеводного обмена.

4. Изучить особенности течения лепрозного процесса у больных лепрой с сопутствующим сахарным диабетом.

5. Изучить в зависимости от стадии лепрозного процесса и эффективности его терапии особенности накопления липидов лейкоцитами периферической крови больных лепрой.

6. Изучить особенности обмена перекисно-модифицированных апоВ-липопротеидов сыворотки крови и их диагностическую информативность для определения поражения печени у больных лепрой.

Научная новизна.

Полученные данные показывают, что манифестация гипергликемических нарушений УО у больных лепрой связана с клиническими аспектами лепрозного процесса, выступающих в качестве потенциальных диабетогенных факторов.

Установлено диагностическое значение особенностей накопления липидов ЛПК больных лепрой для оценки активности лепрозного процесса и прогнозирования эффективности проводимой терапии.

Впервые установлена диагностическая информативность особенностей обмена перекисно-модифицированных апоВ-ЛП сыворотки крови больных лепрой для определения у них поражения печени.

Теоретически обоснована роль функциональных нарушений со стороны печени в изменении уровня перекисно-модифицированных апоВ-ЛП сыворотки крови больных лепрой.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования расширяют представления об особенностях углеводного и липидного обменов у больных лепрой и могут быть использованы как для оптимизации диагностики и эффективности лечения микобактериоза, так и для осуществления комплекса мер вторичной профилактики СД в зависимости от формы заболевания, активности лепрозного процесса и наличия его осложнений.

Разработан и заявлен (№ 20 061 100 959/15 от 10.01.2006) способ определения активности хронического поражения печени у больных многобактериальными формами лепры (МВ), основанный на установленных особенностях УО.

Разработаны и предложены к использованию в клинической лабораторной практике новые способы определения активности лепрозного процесса и прогнозирования эффективности терапии у больных лепрой, основанные на полученных данных об особенностях накопления липидов ЛПК больных лепрой.

Результаты, полученные при изучении особенностей обмена перекисно-модифицированных апоВ-ЛП сыворотки крови больных лепрой, могут быть использованы в качестве нового лабораторного критерия для определения хронического поражения печени у больных лепрой.

По материалам исследования издано пособие для научных работников и врачей «Биохимический контроль в процессе химиотерапии при лепре» (2001) и подготовлена к утверждению новая медицинская технология «Значение особенностей липидного метаболизма в оценке эффективности лечения лепры» (2005).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты клинико-лабораторного скрининга и ретроспективного анализа материалов протоколов аутопсий подтверждают развитие у больных лепрой явных или латентных гипергликемических нарушений УО.

2. Нарушения У О у больных лепрой подтверждаются повышением уровня гликозилированного гемоглобина, а также структурными изменениями ост-ровкового аппарата поджелудочной железы (ПЖ).

3. Особенности течения лепрозного процесса у больных взаимосвязаны с состоянием углеводного обмена.

4. Уровень гликозилированного гемоглобина является информативным тестом клинической лабораторной диагностики гипергликемических нарушений УО при установленной оптимальной границе решения.

5. Особенности накопления липидов ЛПК больных лепрой заключаются в изменении их внутриклеточной аккумуляции в зависимости от активности лепрозного процесса и эффективности его терапии.

6. Особенности обмена перекисно-модифицированных апоВ-ЛП сыворотки крови больных лепрой обусловлены функциональными нарушениями со стороны печени.

Апробация работы, публикации.

Основные положения диссертации доложены и получили положительную оценку на заседаниях ученого совета ФГУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры Росздрава» (2000;2003 годы). Материалы диссертации представлены на 16-м Международном конгрессе по лепре в Бразилии (Сальвадор, 2002) — Первом Российском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003) — Всероссийской конференции «Достижения и перспективы развития дерматовенерологии (Екатеринбург, 2006) — конференциях молодых ученых (Астрахань, 2003; Самара, 2003; Суздаль, 2005) — международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Каракалпакского лепрозория (Нукус, 2004) — заседаниях областного общества эпидемиологов и инфекционистов (2004; 2005).

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ. В том числе получены 3 патента РФ (№ 2 188 431 «Способ определения поражения печени у больных лепрой" — № 2 231 065 «Способ определения активности лепрозного процесса" — № 2 247 374 «Способ прогнозирования эффективности терапии у больных лепрой»). Подана заявка на изобретение «Способ определения активности хронического поражения печени у больных многобактериальной формой лепры» (уведомление о поступлении и регистрации заявки № 2 006 100 959/15 от 10.01.06 годауведомление о положительном результате формальной экспертазы от 03.02.06 года). Издано пособие для научных сотрудников и врачей и утверждена новая медицинская технология.

Объем и структура работы.

111 выводы.

1. Изменения уровня гликозилированного гемоглобина в зависимости от формы лепры и ее активности, наличия у больного поражения печени и периферической нервной системы свидетельствуют о взаимосвязи лепрозного процесса с состоянием углеводного обмена.

2. Распространенность сахарного диабета среди больных лепрой (47,90 на 1000 больных) превышает в 2,4 и 2,6 раза аналогичный показатель среди населения г. Астрахани и России в целом соответственно, что является основанием рассматривать больных данным хроническим микобактериозом в качестве группы риска развития гипергликемических нарушений углеводного обмена.

3. Диагностическая информативность уровня гликозилированного гемоглобина характеризуется высокими показателями диагностической чувствительности (84%), диагностической специфичности (88%) и диагностической эффективности (87%>), что позволяет использовать его в качестве метода скрининга гипергликемических нарушений углеводного обмена. Уровень гликозилированного гемоглобина не зависит от пола и возраста обследованных больных лепрой и доноров, что указывает на специфичность теста в качестве маркера гликемии.

4. Лепрозный процесс у больных с сопутствующим сахарным диабетом достоверно (р<0,01- р<0,001) характеризуется следующими особенностями течения: длительным периодом сохранения бактериоскопической (7,9 ± 0,8 лет) и гистологической (10,3 ± 1,5 лет) активности, частым развитием нисходящей трансформации (35%), обострений по типу лепрозной узловатой эритемы (67,5%) и рецидивов (55%), поражения печени (80%) и инвалидизирующих нейрогенных осложнений (85%).

5. Об активности лепрозного процесса свидетельствует низкое накопление липидов лейкоцитами периферической крови больных лепрой, тогда как увеличение показателя в динамике — об эффективности терапии.

6. Снижение концентрации перекисно-модифицированных аполипопротеин В-содержащих липопротеидов в сыворотке крови обладает высокой диагностической информативностью (диагностическая чувствительность — 91%, диагностическая эффективность — 89,5%) при определении поражения печени у больных лепрой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Своевременный мониторинг нарушений углеводного обмена у больных лепрой позволяет дополнительно оценить и прогнозировать течение лепрозного процесса, что способствует как адекватному планированию лечебных мероприятий, так и вторичной профилактике сахарного диабета и его осложнений у больных лепрой.

2. Среди больных лепрой рекомендуется динамическое проведение случайного скрининга нарушений углеводного обмена доступным и высокоинформативным методом определения уровня гликозилированного гемоглобина. Положительный результат теста (более 7,5%) позволяет отнести пациента в группу лиц, с высокой вероятностью имеющих гипергликемические нарушения метаболизма глюкозы и нуждающихся в катамнестическом клинико-лабораторном обследовании.

3. Предлагается в практической работе врачей (дерматовенерологов, клинической лабораторной диагностики) противолепрозных учреждений использовать метод цитохимического определения накопления липидов лейкоцитами периферической крови в качестве дополнительного критерия активности лепрозного процесса и прогнозирования эффективности его терапии. Изменение показателя позволяет предположить прогрессирование болезни и формирование сульфонорезистентности у возбудителя.

4. Применение новых способов позволяет значительно упростить определение активности лепрозного процесса и прогнозирования эффективности терапии у больных лепрой. Исключение этапа забора материала методом биопсии делает их малотравматичными и позволяет избежать многократной физической и психологической травматизации больного. Осуществление лабораторной диагностики возможно в полевых условиях, так как не требует стационарного оборудования, дорогостоящих и токсичных реактивов.

5. С целью определения поражения печени у больных лепрой рекомендуется в качестве дополнительного критерия использовать концентрацию перекисно-модифицированных аполипопротеин В-содержащих липопротеидов сыворотки крови, что позволит индивидуализировать схемы лечения пациентов и своевременно назначить гепатопротекторы.