Клинико-патогенетические особенности гепатита С у потребителей психотропных средств и больных ВИЧ-инфекцией

Актуальность проблемы. Вирусный гепатит, как в нашей стране, так и за рубежом занимает значительное место в общей патологии, нанося обществу существенный социально-экономический ущерб (Шаханина И.Л., Радуто О. И, 2001; Оншценко Г. Г., 2002). Из известных в настоящее время типов ВГ человека (А, В, С, D, Е, G, ТТ) особого внимания заслуживает гепатит С, отличающийся высоким потенциалом хронизации с исходом в цирроз печени и гепато-целлюлярную карциному (Ногаллер A.M., 2002). Занимая скромное место в этиологической структуре острых вирусных гепатитов, он привлекает к себе пристальное внимание ввиду доминирующего положения среди гепатитов с парентеральным путем передачи, в том числе посттрансфузионных гепатитов (Жданов К.В. и др., 2000; Онищенко Г. Г., 2001; Змушко Е. И. и др., 2002). По некоторым оценкам до 500 млн. человек во всем мире имеют хроническую HCV-инфекцию (Покровский В.И., 2000; Лобзин Ю. В. и др., 2003).

Эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации по гепатиту С остается неблагополучной. Показатель заболеваемости этой инфекцией в период с 1992 по 2004 г. вырос почти в два раза с 18,1 до 34,0 на 100 000 населения, причем Ульяновская область относится к числу особенно неблагополучных регионов, где уровень заболеваемости превышает среднероссийский. Инфекция приобретает все более выраженный социальный характер, с особой интенсивностью вовлекая в эпидемический процесс лиц в возрасте от 15 до 30 лет, что во многих случаях связано с внутривенным введением наркотических средств (Романенко В.В. и др., 2000; Гепатит С: консенсус 2002; Радченко В. Г., 2003; Белозеров Е. С., Иоанниди Е. А., 2004; Sereaty Marc A. et al., 1997).

При изучении многих патологических состояний значительное внимание уделяется структурно-функциональным изменениям клеточных мембран, в частности свободнорадикальному окислению (Антонова Т.В., Николаенко С. Л., 1998). При вирусном гепатите мембранодеструкция как патологическое явление реализуется в первую очередь через процессы перекисного окисления ли-пидов клеточных мембран гепатоцитов, обусловливая механизм их цитолиза и некроза, причем выраженность и продолжительность процессов перекисного окисления липидов в организме во многом определяют клиническую тяжесть, особенности течения и исходы гепатита (Антонова Т.В. и др., 1998; Рад-ченко В.Г. и др., 2004).

Сегодня не вызывает сомнения, что клинические варианты, тяжесть заболевания, прогноз во многом зависят от иммунного ответа на внедрившийся вирус (Серов В В., Мухин Н. А., 2000; Козлов В. К. и др., 2001; Беляева Т. В., 2002). Вместе с тем, полученные данные носят порой неоднозначный характер, а при ГС, особенно у больных наркоманией, ВИЧ-инфекцией, эти сведения противоречивы (Бобкова М.Р. и др., 1998; Бушуева Н. В. и др., 2002). Остаются неизученными при этих формах инфекции вопросы интеграции отдельных звеньев системы иммунитета, как между собой, так и с другими системами, поддерживающими гомеостаз, в зависимости от стадии инфекционного процесса и тяжести заболевания.

Как установлено, между показателями иммунитета и биохимическими процессами, в том числе липопероксидацией клеточных мембран, имеется патогенетическая связь (Бондаренко A.JI. и др., 2002; Земсков A.M. и др., 2000). Однако, исследования в этом направлении малочисленны (Чиркин В.В. и др., 1999; Бочкарев Е. Г., Сергеев Ю. В., 2000; Новик А. А. и др., 2001). Поэтому изучение механизма взаимодействия между различными системами при таких широко распространенных сочетанных патологиях, как гепатит С, наркомания и ВИЧ-инфекция является актуальной проблемой, решение которой позволит вскрыть патогенетические особенности процесса.

Цель работы: Оценить эпидемиологические данные по заболеваемости гепатитом С и ВИЧ-инфекцией во взаимосвязи с распространением наркомании на территории области. На основании результатов комплексных клинико-лабораторных и специальных исследований установить значение метаболических и иммунных взаимосвязей в патогенезе HCV-инфекции, протекающей на фоне наркомании, в том числе в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Задачи исследования:

1. Провести анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемости гепатитом С, ВИЧ-инфекцией и наркоманией в Ульяновской области.

2. Изучить клинико-лабораторные особенности HCV-инфекции и ее соче-танного течения с ВИЧ-инфекцией у потребителей парентеральных психотропных средств.

3. Дать характеристику показателей иммунной системы и факторов неспецифической защиты у больных острым, хроническим гепатитом С и больных хроническим гепатитом С, страдающих ВИЧ-инфекцией.

4. Дать оценку состоянию процессов перекисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты у больных острым и хроническим гепатитом С и больных микст инфекцией: хронический гепатит С и ВИЧ.

5. Выявить взаимосвязи между клинико-лабораторными и иммунологическими показателями, а также состоянием оксидантно-антиоксидантной системы у больных гепатитом С и ВИЧ-инфекцией и установить патогенетическую роль компонентов иммунореактивности и системы антиперекисной защиты при HCV-инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных гепатитом С сопутствующая наркомания в значительной степени влияет на клинико-биохимические и иммунологические проявления заболевания.

2. Клинико-лабораторные и иммунологические особенности HCV-инфекции сопряжены с активностью антиперекисной защиты и выраженностью процессов липопероксидации мембранных структур.

3. HCV-инфекция и ее сочетанное течение с ВИЧ-инфекцией сопровождаются существенными нарушениями взаимосвязей компонентов иммунореактивности.

Научная новизна работы Впервые определена структура и удельный вес различных форм острого и хронического гепатита на территории Ульяновской области. По данным анализа клинических наблюдений уточнены особенности отдельных симптомов у больных HCV-инфекцией и микст-инфекцией HCV и ВИЧ.

Впервые выявлены изменения показателей перекисного окисления липи-дов и системы антиперекисной защиты у больных острым гепатитом С (ОГ С) и хроническим гепатитом С (ХГ С), протекающего как моноинфекция и в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Показано, что у больных гепатитом С между процессами перекисного окисления липидов, системой антиперекисной защиты и показателями иммунитета имеются тесные корреляционные связи.

Практическая значимость работы Уточнена клиническая оценка HCV-инфекции во взаимосвязи с показателями иммунного статуса и процессов перекисного окисления липидов, системы антиперекисной защиты.

Обоснована целесообразность динамического иммунологического обследования больных острым и хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией с помощью тестов I и П уровней в качестве скрининг-метода, что позволит своевременно диагностировать развитие вторичной иммунной недостаточности и провести ее коррекцию.

Выявленные изменения показателей иммунного статуса, перекисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты у больных HCV-инфекцией дают возможность проводить дифференцированную терапию с учетом этих показателей.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в практику работы инфекционных отделений центральной городской клинической больницы и детской инфекционной больницы г. Ульяновска. Материалы работы используются в учебном процессе на кафедрах терапевтического профиля, кафедре инфекционных и кожновенерических болезней и в системе последипломного образования врачей Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.

Апробация работы Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на днях специалистанаучно-практических конференциях Института медицины, экологии и физической культуры УлГУ (1999, 2000, 2001, 2002, 2005 г. г.) — I Российско-Итальянском симпозиуме «Вирусные гепатиты: решенные и нерешенные проблемы» (Санкт-Петербург, 2000 г.) — на научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002 г. г.) — VI Российском съезде врачей инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003 г.), на межкафедральной конференции сотрудников кафедр терапевтического профиля института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета (Ульяновск 2005 г.). По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе три — в центральной печати (Российский журнал «Гастроэнтерология, гепатология и колопроктология», Москва, 1997, 2004 г. г., «Медлайн экспресс», Санкт-Петербург, 2005 г.).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 38 рисунками. Библиографический указатель включает 344 источника, в том числе 171 отечественных и 173 зарубежных.

— 149-ВЫВОДЫ.

1. Напряженность эпидемиологической ситуации в Ульяновской области определяется высокими темпами инфицирования ВИЧ-инфекцией, гепатитами В и С, как в виде моно — так и микст инфекции (у 55,5% ВИЧ-инфицированных обнаружен гепатит С, у 25,9% - гепатит В и С). Рост заболеваемости совпадает с увеличением числа наркопотребителей в регионе. На современном этапе характерным является преобладание парентерально-наркотического и полового путей инфицирования гепатитом С (46,2% и 35,1%) и ВИЧ-инфекцией (23,6% и 48,6%).

2. Острая фаза HCV-инфекции у лиц, страдающих наркоманией, чаще протекает субклинически либо с преобладанием безжелтушных (39%) или легких желтушных форм (46,3%), сопровождающихся незначительной или умеренной интоксикацией и диспепсией. Характеризуется более выраженным цитолизом и мезенхимальным воспалением в печени и большим процентом хронизации (90,2%), нежели у лиц, не употребляющих наркотики (68,6%).

3. Хронический гепатит С на фоне наркомании характеризуется ранней реактивацией с манифестацией печеночных и внепеченочных проявлений (асте-новегетативный и диспепсический синдромы, гепатомегалия, артралгии), на которые наслаивается симптомокомплекс неврологических и соматических нарушений, свойственных наркозависимости, и сопровождается большей активностью печеночного процесса.

Хронический гепатит С у потребителей наркотиков, страдающих ВИЧ-инфекцией, клинически характеризуется отсутствием яркой симптоматики гепатита, маскируемой не только симптомокомплексом наркозависимости, но и патологией, определяющей симптоматику ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний. Выявленная зависимость активности воспалительного процесса в печени от стадии ВИЧ-инфекции, характеризует способность ВИЧ-инфекции ускорять естественное течение HCV-инфекции, за счет прогрессивно развивающегося иммунодефицита, обусловленного ВИЧ. j.

4. Течение острого гепатита С на фоне наркомании характеризуется развитием иммунологической недостаточности с преимущественным нарушением Т-клеточного звена иммунитета, что сопровождается количественными изменениями иммунокомпетентных клеток (значительным снижением CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов у 33,3%, 38,5% и 100% пациентов соответственно) и дисбалансом этих компонентов системы иммунореактивности. Характерным является развитие дисиммуноглобулинемии (у большинства больных выявлено обеднение состава иммуноглобулинов, а у 23% больных с сопутствующими гнойно-воспалительными заболеваниями и хроническими видами патологии наблюдался поликлональный рост сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК). Неспецифические клеточные и гуморальные факторы защиты характеризуются незначительными изменениями в острую фазу гепатита С, однако на фоне наркомании выявлена меньшая активность этих механизмов защиты.

5. Хроническая HCV-инфекция сопровождается угнетением Т-клеточного звена иммунитета у большинства пациентов, что проявляется снижением уровня CD3+, CD4+ лимфоцитов и особенно CD8+ лимфоцитов. Изменения гуморального иммунитета характеризуются умеренным повышением уровня IgG и ЦИК, а у больных наркоманией и низким уровнем IgM, отражая большее истощение В-звена иммунитета. Выявлены нарушения и неспецифических факторов защиты: угнетение функциональной активности фагоцитов, снижение количества естественных киллеров и СЗ компонента комплемента. Сопутствующая наркомания усугубляет вирусиндуцированную иммуносупрес-сию, что проявляется более выраженными изменениями исследованных показателей у потребителей наркотиков.

6. Хронический гепатит С на фоне ВИЧ-инфекции сопровождается выраженными иммунными нарушениями: в латентный период ВИЧ-инфекции — компенсированный иммунодефицит с умеренным нарушением клеточного иммунитета на фоне гиперреактивности гуморальногов стадии вторичных заболеваний — выраженное угнетение клеточного иммунитета, наличие признаков нарушения В-звена иммунитета и значительное снижение неспецифической защиты организма.

7. Гепатит С у лиц, страдающих наркоманией, сопровождается значительными изменениями со стороны оксидантно-антиоксидантной системы, что проявляется нарастанием активности ферментов антирадикальной защиты и накоплением продуктов перекисного окисления липидов. Сочетание хронического гепатита С с ВИЧ-инфекцией характеризуется сходными, но не столь выраженными признаками окислительного стресса, вероятно за счет иммуносу-прессирующего действия ВИЧ и отсутствия его гепатотропности.

Дисбаланс оксидантной и антиоксидантной систем у больных гепатитом С ассоциируется с выраженностью гепатоцеллюлярной недостаточности и иммунными дисфункциями. На состояние иммунной системы и системы АПЗ значительное влияние оказывает прием наркотиков.

— 152.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Сопоставление клинико-лабораторных параметров при гепатите С с данными иммунологического обследования больных позволило предложить в качестве информативных тестов, оценивающих течение и прогноз заболевания исследование содержания CD4+, СБ8+лимфоцитов, NK-клеток. Значительное снижение количества и функциональной активности показателей клеточного иммунитета следует расценивать как фактор, способствующий длительной персистенции HCV у больных острым гепатитом С и неблагоприятному течению хронического гепатита С, что определяет целесообразность включения иммунокоррекции в комплексную терапию гепатита С.

2. Для прогнозирования течения заболевания, уточнения активности патологического процесса и определения тактики ведения пациентов необходимо исследовать содержание в крови у больных гепатитом С и ВИЧ-инфекцией ферментов антиоксидантной защиты, особенно каталазы, глу-татионредуктазы и продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида. г.

Учитывая патогенетическую значимость дисбаланса оксидантно-антиоксидантной системы в течении и прогнозе HCV-инфекции, коррекция антиоксидантной защиты является необходимым компонентом терапии гепатита С.

3. Проведенное эпидемиологическое исследование свидетельствует о необходимости создания программы всестороннего изучения проблемы социально-обусловленных инфекций. Необходимо активное выявление групп риска, создание клинико-диагностических центров, обязательное вирусологическое обследование всех лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, создание экономической базы для проведения противовирусной терапии, координация исследований в области инфекгологии и наркологии, а также взаимодействие клиницистов различных специальностей.

— 153.