Клинико-патогенетическое обоснование фармакотерапии артериальной гипертензии у женщин с сахарным диабетом 2-го типа с висцеральным ожирением

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертензия (АГ) — наиболее значимое по эпидемиологическим масштабам, социальным и экономическим последствиям заболевание в мире [Кобалава Ж.Д. и колл., 1999; Карпов Ю. А. и колл., 2005]. Особое значение данная проблема приобретает у пациентов с сахарным диабетом (СД) в связи с развитием у них каскада гемодинамических, морфологических и метаболических нарушений, приводящих к повышению частоты сердечно-сосудистых и кардиоваскулярных осложнений [Галицина Н.А. и колл., 2004; Демидова Т. Ю. и колл., 2005; Шестакова М. В., 2006].

Среди основных механизмов формирования АГ у данной категории пациентов выделяют инсулинорезистентность и компенсаторную гиперинсулинемию, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, нарушение реологических свойств крови и системы гемостаза [Бутрова С.А., 2001; Аметов А. С. и колл., 2005; Кобалава Ж. Д. и колл., 2005; Шестакова М. В., 2006].

Вопрос о причинно-следственных взаимосвязях, нарушения углеводного обмена, АГ и эндотелиальной дисфункции в настоящее время не имеет однозначного ответа. Ряд авторов придерживается концепции, согласно которой инсулинорезистентность является пусковым механизмом развития АГ и нарушения функции эндотелия [Grandi A.M. et al., 1996; Зимин Ю. В., 1998; Бутрова C.A., 1999; Демидова Т. Ю. и колл., 2005]. В то же время существуют экспериментальные и клинические данные о ведущей роли АГ в формировании и поддержании инсулинорезистентности [Gress T.W. et al., 2000; Кобалава Ж. Д., 2005]. Наконец сторонники другой гипотезы утверждают, что пусковым звеном развития инсулинорезистентности является эндотелиальная дисфункция, приводящая к нарушению трансэпителиального транспорта инсулина [Задиоченко B.C. с колл., 2004].

По данным Американской диабетической ассоциации, несмотря на значительные успехи в контроле АГ, гипергликемии и дислипидемии, достигнутые за последние 10 лет, смертность больных СД от ишемической болезни сердца (ИБС) лишь незначительно снизилась у мужчин и существенно увеличилась среди женщин. Поэтому проблема оптимизации фармакотерапии АГ у данной категории лиц остается актуальной, несмотря на широкий спектр антигипертензивных препаратов.

Патогенетически обоснованным представляется использование у пациенток с СД 2 типа и висцеральным ожирением антигипертензивных средств, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем. Препаратами первого ряда являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, доказавшие в ряде многоцентровых исследований (ABCD, UKPDS, НОРЕ) выраженные органопротективные свойства и метаболическую нейтральность. В тоже время в литературе отсутствует достаточное количество данных об итогах длительного применения агонистов имидазолиновых рецепторов (в том числе рилменидина) у пациентов с СД 2 типа и висцеральным ожирением. Результаты испытаний противоречивы, что может быть объяснено различными контингентами пациентов (половая принадлежность, возраст, стаж СД 2 типа и АГ), разными сроками наблюдения и степенью снижения артериального давления (АД).

В последние годы внимание исследователей привлекают эндотелий-зависимые механизмы регуляции сосудистого тонуса, маркерами которой в настоящее время принято рассматривать эндотелии-1 и оксид азота [Небиеридзе Д.В., 2005; Шестакова М. В., 2006]. Однако, изучение данной проблемы осложняется отсутствием четких биохимических и инструментальных норм и диагностических критериев нарушения функции эндотелия с учетом половой и возрастной принадлежности. СД представляет собой классическую модель поражения микрои макрососудистого русла, но исследования эндотелиальной дисфункции с участием этой категории больных немногочисленны. Практический интерес представляют данные о возможностях коррекции эндотелийзависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса у женщин с СД 2 типа и висцеральным ожирением.

Цель исследования.

Определение особенностей функционального состояния эндотелия во взаимосвязи с гемодинамическими и гормонально-метаболическими показателями у пациенток с АГ, ожирением и различным стажем СД 2 типа и проведение сравнительной оценки эффективности эналаприла и рилменидина в комплексной терапии данной категории больных.

Задачи исследования.

1. Определить особенности суточного профиля АД у женщин с AF, висцеральным ожирением в зависимости от длительности заболевания СД 2 типа.

2. Охарактеризовать метаболическую активность эндотелия сосудов при различном стаже СД 2 типа у женщин с АГ и висцеральным ожирением по результатам исследования содержания в сыворотке крови метаболитов N0 и эндотелина-1.

3. Выявить взаимосвязи между функциональным состоянием эндотелия, гормонально-метаболическими показателями и параметрами суточного профиля АД у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением.

4. Провести сравнительную фармакотерапевтическую оценку эффективности рилменидина и эналаприла у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением с учетом динамики изменений суточного ритма АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических показателей при различном стаже СД 2 типа.

Научная новизна.

Впервые проведено исследование особенностей суточного ритма АД и функционального состояния эндотелия у женщин с АГ и висцеральным ожирением при различной длительности заболевания СД 2 типа.

Методом корреляционного анализа определены взаимосвязи показателей суточного мониторирования АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических параметров в рассматриваемой категории лиц.

Впервые в сравнительном аспекте осуществлена комплексная оценка фармакотерапевтической эффективности эналаприла и рилменидина у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением с учетом динамики изменений суточного профиля АД, маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических показателей при различном стаже СД 2 типа. Определены наиболее рациональные подходы к дифференцированному комплексному лечению АГ у данной категории лиц с учетом влияния изучаемых препаратов на гемодинамические показатели и основные звенья патогенеза АГ при СД 2 типа и висцеральном ожирении.

Практическая значимость.

Комплексная оценка суточного профиля АД во взаимосвязи с показателями функциональной активности эндотелия и гормонально-метаболическими параметрами у пациенток с различной длительностью СД 2 типа позволяет расширить представление о патогенезе АГ у женщин с СД 2 типа и висцеральным ожирением. Определение биохимических показателей сосудистого эндотелия может использоваться в клинической практике для получения дополнительных объективных критериев стратификации сердечно-сосудистого риска пациенток с СД 2 типа, а также для динамического наблюдения за эффективностью проводимого комплексного лечения данной категории больных. Показана необходимость индивидуального подхода к терапии АГ у пациенток с СД 2 типа и висцеральным ожирением с учетом патогенетических особенностей АГ при различном стаже СД 2 типа. Предложены схемы дифференцированной и рационализированной фармакотерапии повышенного АД при СД 2 типа и висцеральном ожирении с учетом влияния препаратов на основные звенья патогенеза АГ в рассматриваемой группе лиц.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия с преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией, прогрессирующая с увеличением длительности нарушения углеводного обмена.

2. В результате комплексного влияния инсулинорезистентнос-ти, гипергликемии, АГ, эндотелиальной дисфункции и дислипидемии у пациенток с СД 2 типа, АГ и ожирением формируется каскад гемодинамических и морфологических нарушений, потенциально повышающий риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.

3. Использование в составе комплексной терапии у женщин с СД 2 типа, АГ и висцеральным ожирением эналаприла и рилменидина позволяет улучшить показатели суточного профиля АД, биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции и гормонально-метаболических параметров у данной категории больных.

выводы.

1. Суточный профиль АД у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением характеризуется выраженной систолической перегрузкой органов-мишеней, повышенной вариабельностью систолического АД, нарушением двухфазности ритма АД, увеличением утреннего пика АД и зависит от длительности заболевания СД 2 типа.

2. У женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением развивается дисфункция эндотелия, характеризующаяся ингибированием нитроксидпродуцирующей системы, активацией эндотелии-1-синтезирующего аппарата с подавлением фибринолитической активности, усилением атерогенного потенциала крови и стимуляцией процессов воспаления в сосудистой стенке. Увеличение длительности заболевания СД 2 типа сопровождается усугублением данных нарушений.

3. Наличие достоверных корреляционных зависимостей между ключевыми показателями функционального состояния эндотелия сосудов, параметрами суточного профиля АД, маркерами инсулинорезистентности, степенью компенсации углеводного обмена и стажем СД 2 типа свидетельствует об их патогенетической взаимосвязи.

4. Терапия эналаприлом и рилменидином у женщин с СД 2 типа, АГ и ожирением сопровождается достоверным антигипертензивным эффектом. При учете стажа СД 2 типа у пациенток с АГ и ожирением эффективность применения эналаприла и рилменидина становится различной: у пациенток с длительностью СД 2 типа <5 лет рилменидин более эффективно воздействует на показатели суточного профиля АД и, в отличие от эналаприла, снижает исходно повышенную вариабельность АД и ЧССвлияние эналаприла наиболее выражено у женщин с длительностью нарушения углеводного обмена от 6 до 10 лет, что свидетельствует о различии ведущих патогенетических механизмов АГ у лиц с различным стажем СД 2 типа.

5. Проводимая антигипертензивная терапия сопровождалась снижением активности эндотелина-1-синтезирующего аппарата и улучшением нитроксидпродуцирующей функции эндотелияотсутствие достоверного повышения концентрации NOn~ у женщин с длительностью СД 2 типа от 6 до 10 лет, говорит о большей чувствительности вазодилатирующего аппарата эндотелия к токсическому воздействию хронической гипергликемии, по сравнению с вазоконстрикторными механизмами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Исследование ЭТ-1 и метаболитов N0 существенно расширяет представление о патогенезе АГ у лиц с СД 2 типа и ожирением и может быть использовано для получения дополнительных объективных критериев стратификации по группам сердечнососудистого риска данной категории больных и для оценки эффективности проводимого комплексного лечения.

2. При выборе стратегии антигипертензивной терапии необходимо учитывать патогенетические особенности АГ при различном стаже СД 2 типа. У пациенток с небольшой длительностью СД 2 типа доминирующее влияние оказывает симпатикотония, в связи с чем у данной категории лиц наиболее обосновано применение агонистов имидазолиновых рецепторов. При увеличении стажа СД 2 типа активность симпатической нервной системы угасает, поэтому в этой группе больных предпочтение следует отдавать ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента.