АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Язвенная болезнь — самое распространенное (после хронического гастрита и дуоденита) заболевание органов брюшной полости. Наиболее часто оно встречается в Северной Америке и Европе. Так, в США от 7 до 10% населения в течение жизни болеют язвенной болезнью (Ивашкин В.Т. и соавт., 1999). Ежегодно регистрируются от 350 ООО до 450 ООО новых случаев заболевания. Каждый десятый житель Германии заболевает язвенной болезнью. Еще больше распространено это заболевание в Швеции (10,2% взрослого населения) (Маев И.В. и соавт., 2004). Большое число больных язвенной болезнью регистрируется в России и странах СНГ (5 — 6% взрослого населения) (Soll А.Н., 1998). Причем, тенденция к снижению частоты этих заболеваний прослеживается в развитых странах, но не является, к сожалению, характерной для жителей России (Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; Лапина Т. Л., 2001; Маев И. В. и соавт., 2006).
Язвенная болезнь рассматривается многими авторами как заболевание всего организма, что подразумевает системность реагирования на воздействие этиологического (причинного) фактора с преимущественным поражением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Подобная системность проявляется разнообразными функциональными и морфологическими изменениями не только в органах — мишенях — желудке и двенадцатиперстной кишке, но и в сопряженных органах, а также в различных, тесно связанных друг с другом регулирующих системах. Доказательством этому служат часто сопутствующие язвенной болезни функциональные и хронические заболевания органов пищеварения (Фадеенко Г. Д., 2004).
Вместе с тем, проблема язвенной болезни включает не только собственно клиническую, но и социально-экономическую составляющую. Известно, что более 60% больных приходится на лица молодого и среднего, наиболее трудоспособного и социально активного возраста. Следствием этого зачастую являются потеря трудоспособности, а в ряде случаев, дисквалификация и инвалидизация таких больных (Чернин В.В., 2000). По-прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью, которые в США, например, составляют 3,1 млрд. долларов, занимая! 4-ое место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной реф-люксной болезни, желчнокаменной болезни и колоректального рака (Хаки-мова Д.Р. и соавт., 2003; Laine L., 2000).
Изучению язвенной болезни, в частности ее этиопатогенеза, лечения и профилактики, посвящено множество экспериментальных и клинических исследований, особенно за последние десятки лет. Вместе с тем, достигнутые успехи в раскрытии механизмов ульцерогенеза и разработка на их основе методов этиопатогенетической терапии все еще не решают проблемы язвенной болезни, заболевание остается достаточно распространенным во всем мире и сопряжено с развитием жизненно опасных осложнений (Фадеенко Г. Д., 2004).
В связи с этим, поиск средств консервативной коррекции эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта остается одной из актуальных проблем современной экспериментальной и клинической фармакологии.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: сравнительное изучение фармакологической эффективности неантихолинэстеразного фосфорорганического соединения ХС -3587 и производного 3-гидроксипиридина ИБХФ-2 при экспериментальных эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки.
Для достижения поставленной цели в процессе выполнения работы решились следующие ЗАДАЧИ:
1. Провести сравнительное исследование терапевтической активности соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 при НПВС — ассоциированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатии у мышей.
2. Изучить фармакологическое действие соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 при стресс — индуцированном ульцерогенезе.
3. Исследовать терапевтическую активность соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 в условиях эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванного введением спиртопред-низолоновой смеси.
4. Изучить влияние исследуемых соединений на кровоснабжение стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, моторику желудочно-кишечного тракта в условиях курсового введения диклофенак — натрия.
5. Изучить морфологию слизистой, оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне введения диклофенак — натрия и коррекции ИБХФ-2 и ХС-3587.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. В работе проведено сравнительное исследование терапевтической активности производного 3-гидроксипиридина ИБХФ-2 и производного фосфорилуксусной кислоты ХС-3587 на различных моделях эрозивно-язвенных гастродуоденопатий у белых мышей обоего пола.
Установлено, что в условиях стресс — индуцированного ульцерогенеза исследуемые вещества проявляют свойства гастроцитои дуоденопротекто-ров при пероральном введении животным в эквимолярных дозах, при этом по своей фармакологической активности не уступают препарату сравнения ква-мателу, вводимому в сопоставимой дозе. В тех же дозах ИБХФ-2 и ХС-3587 изучены на модели формирования острых спирто — преднизолоновых дефектов слизистой оболочки желудка, умеренная гастропротекторная активность выявлена лишь у вещества ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг.
На модели НПВС — ассоциированной гастродуоденопатии, вызванной введением животным диклофенак — натрия, установлена дозозависимость терапевтического действия соединений: наибольший протекторный эффект проявляется у вещества ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг, при снижении вводимой дозы терапевтическая активность соединения снижается. Развитие эффекта сопровождается восстановлением целостности эпителия слизистой оболочки желудка и 127перстной кишки.
Впервые изучено влияние исследуемых соединений на некоторые функциональные показатели, отражающие состояние желудочно-кишечного тракта — кровенаполнение слизистой оболочки и двигательную активность 6 желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что ИБХФ-2 и ХС-3587 в эквимолярных дозах стимулируют перистальтику кишечника, и повышают кровенаполнение стенки желудка мышей с диклофенак — индуцированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатией.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований являются экспериментальным обоснованием для углубленного доклинического изучения эффективности веществ ХС-3587 — >1-ацетилгидразид пара — диметиламинофенил — 2 — хлорэтоксифосфорилуксус-ной кислоты и ИБХФ-2 — 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина ацетилглута-мат в лечении и профилактике эрозивно — язвенных гастродуоденопатий с целью создания потенциальных лекарственных средств.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе кафедр цитологии, гистологии и эмбриологии, фармакологии с курсом клинической фармакологии, и общественного здоровья и здравоохранения Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: I.
1. В условиях НПВП — индуцированного повреждения высокую протекторную активность проявило химическое соединение ИБХФ-2. Наименьший антиульцерогенный эффект показало вещество ХС-3587 в минимальной дозе (1,6 мг/кг).
2. Соединение ИБХФ-2 уменьшало выраженность эрозивно — язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при стресс — индуцированной гастродуоденопатии у мышей. Протекторное влияние вещества ХС-3587 было выражено в меньшей степени. Оба соединения малоэффективны в условиях спирто-преднизолонового поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
3. Исследуемые вещества-эффективно корригируют нарушения микроциркуляции в поврежденном желудке, но не оказывают влияния на данный процесс в тонком кишечнике. Соединения ИБХФ — 2 и ХС — 3587 в эквимолярных дозах стимулируют моторную активность желудочно-кишечного тракта.
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ. Результаты исследований, представленные в диссертации докладывались на XV и XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010), VI Съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Саратов, 2009), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2008;2010), конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Д. А. Жданова (Москва, 2008), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева (Саранск, 2008;2010), I Региональной научно-практической конференции «Научный потенциал молодежи — будущему Мордовии» (Саранск, 2009), Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы мед. науки и образования» (Пенза, 2009), Всероссийской конференции по гастроэнтерологии и гепатоло-гии (Нижний Новгород, 2010).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 — в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрануки РФ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 141 странице компьютерного набора, документирована 13 таблицами и иллюстрирована 20 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов исследования (глава II), изложения собственных результатов (глава III, IV, V), заключения и библиографического указателя, включающего 356 источников, в том числе 220 отечественных и 136 иностранных авторов.
выводы.
1. Вещества ХС-3587 — N — ацетилгидразид пара — диметиламинофенил — 2 — хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты и ИБХФ-2 — 2-этил, 6-метил, 3-гидроксипиридина ацетилглютамат в условиях экспериментальной, Н1ШПгастродуоденопатии оказывали выраженный гастродуоденопротекторный эффект. Причем вещество ИБХФ-2 проявил высокую протекторную активность в обеих своих дозах (10 мг/кг и 20 мг/кг) и заметно превосходило по своим протекторным свойствам вещество ХС-3587, вводимое в дозах 1,6 мг/кг и 3,6 мг/кг и препарат сравнения квамател, изучаемый в дозе 1 мг/кг.
2. Использование исследуемых соединений ИБХФ-2 и ХС-3587 в условиях экспериментальной НПВП — гастродуоденопатии на микроскопическом уровне приводило к практически полному восстановлению целостности слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, что подтверждается высокой степенью сохранности поверхностного эпителия.
3. На модели стресс — индуцированной гастродуоденопатии соединение ИБХФ-2 оказывало наибольшее протекторное действие, влияние вещества ХС-3587 в эквивалентной дозе было менее значительным.
4. При изучении спирто — преднизолоновой модели язвообразования можно отметить лишь незначительный протекторный эффект на слизистую оболочку желудка при использовании ИБХФ-2 в дозе 20 мг/кг.
5. Соединения ИБХФ-2 и ХС-3587 при НПВС — ассоциированной гастродуоденопатии оказывают влияние на функциональные показатели ЖКТ: эффективно корригируют нарушения микроциркуляции в поврежденном желудке, но не оказывают влияние на данный процесс в тонком кишечникестимулируют моторную активность ЖКТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Полученные нами результаты позволяют рекомендовать целенаправленное исследование эффективности N — ацетилгидразид пара — диметилами-нофенил — 2 — хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты (лабораторный шифр ХС-3587)и 2-этил, 6-метил, 3-гидроксипиридина ацетилглютамат (лабораторный шифр ИБХФ-2) с целью разработки лекарственных средств для комплексной терапии симптоматических эрозивно-язвенных гастродуоденопатий в клинике внутренних болезней.
