Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества лекарств в их местном действии и перемещении в полости матки при ее послеродовой гипотонии

Актуальность темы

Проблема прямого физико-химического взаимодействия различных лекарственных средств с маткой остается неразрешенной прежде всего из-за недостаточной ее клинической востребованности. Особенности местного действия лекарств на матку не привлекают сегодня пристального внимания исследователей потому, что, с одной стороны, акушеры и гинекологи традиционно опасаются введения лекарств в матку, а с другой стороны, потому, что фармацевтическая промышленность до сих не выпускает лекарств, созданных специально для эффективного и безопасного внутриматочного введения (Харкевич Д.А., 1999; Машковский М. Д., 2000; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. 2001; Айламазян Э. К. и соавт., 2002).

В то же время, современная клиническая практика нередко требует локального введения лекарственных средств в различные ткани и органы малого таза мужчин и женщин, включая матку и тело плода (Кулаков В.И., 2002). В этих условиях в указанные части тела родильниц вводятся обычные лекарственные препараты, выпускаемые для введения во все иные части тела мужчин, женщин и детей без указания особенностей внутриматочной фармакокинетики и фармакодинамики (Михайлов И.Б., 2001; Jacob L.S., 1996).

При этом опыт изучения физико-химических показателей качества различных лекарств свидетельствует о том, что большинство отечественных и зарубежных лекарственных препаратов имеет показатели кислотности (щелочности), осмотичности, вязкости, поверхностной активности и температуры, существенно отличающиеся от состояния тканей, в которые производятся инъекции (Арзамасцев А.П. и соавт., 2002). Показано, что это несоответствие физико-химического состояния лекарств и тканей может лежать в основе особенностей местной фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в таких тканях, как кровь, спиномозговая, слезная жидкость, подкожножировая и паранефральная клетчатка (Садилова П.Ю., 2003; Тихомирова М. Ю., 2004; Иванов С. В., 2004; Стрелкова Т. Н., 2004; Уракова Н. А., 2005).

В связи с этим можно предположить, что непредсказуемость местного действия некоторых лекарственных препаратов на матку может быть обусловлена вариабельностью и недостаточной изученностью их физико-химических показателей качества.

Цель исследования. Изучить роль физико-химических показателей качества некоторых лекарственных средств в процессах их внутриматочного перемещения и действия при послеродовой гипотонии и субинволюции матки.

Задачи исследования. В работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клиническую динамику процесса послеродовой инволюции матки, размера ее полости после родов, — перечень вводимых в тело и в полость матки лекарственных средств, их дозы и клинические особенностиприменения при акушерских и гинекологических кровотечениях.

2. Исследовать диапазон температурного режима, удельного веса, кислотности (щелочности) и осмотической активности растворов лекарственных средств, вводимых в тело и полость матки.

3. Изучить возможность неспецифического физико-химического воздействия, растворов лекарственных средств на морфофункциональное состояние матки.

4. Исследовать в модельных условиях особенности процессов внутриматочного расположения и перемещения растворовлекарственных средств с учетом гравитации.

5. Разработать способ остановки маточного кровотечения, кровоостанавливающее средство и способ управления процессом перемещения порции раствора лекарственного средства в маточной полости, заполненной кровью.

Инъекционное введение в мышечную ткань матки окситоцина из ампулы, имеющего осмотическую активность около 3 мОсм/л воды и величину рН в диапазоне 4,5 — 6,5, не вызывает существенных физико-химических изменений структуры мышечной ткани, но способно вызвать повреждение эпителия кровеносных сосудов и форменных элементов крови, находящейся в сосудистом русле. Наиболее выраженное повреждающее действие оказывает раствор метиленового синего 1% с глюкозой 25%, обладающий осмотичностью в пределах 2067 ±10 мОсм/л воды (Р<0,05, п=5) и кислотностью в пределах рН 3,28 ± 0,02 (Р<0,05, п=5).

В экспериментах in vitro с использованием прозрачной модели полости матки, заполненной кровью, показано, что после введения в нее растворов лекарственных средств их размещение в ней происходит в соответствии с законами гидродинамики и гравитации. Поскольку водные растворы лекарственных средств обладают большей поверхностной активностью и меньшим удельным весом, чем кровь, лекарства после введения их внутрь полости располагаются в ее верхних слоях с наличием четкой границы разделения сред. Причем, эта граница разделения сред может быть разрушена и эффективное разведение крови лекарствами внутри полости возможны лишь при активном механическом перемешивании. В связи с этим доказано, что для более равномерного распределения водных растворов кровоостанавливающих лекарственных средств внутри маточной полости при маточном кровотечении растворы следует вводить на всю глубину ее полости при активном механическом перемешивании, например за счет периодического надавливания на низ живота ладонями.

Предложен новый способ остановки маточного кровотечения за счет направленного транспорта кровоостанавливающего препарата в глубину полости, а также фармакологический препарат, представляющий собой оригинальный гель, способный при взаимодействии с кровью сгущать ее, образовывая пеногелетромб.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества наиболее часто вводимых в матку растворов лекарственных средств. Показано, что эти препараты вводятся в разных объемах, концентрациях, с различной кислотностью, осмотичностью, температурой, удельным весом, что нужно учитывать при введении в шейку, тело и в полость матки, поскольку эти показатели качества способны оказывать существенное влияние на внутриматочную фармакокинетику и фармакодинамику лекарств.

Для эффективной остановки маточного кровотечения при субинволюции матки предложено определять с помощью УЗИ размеры полости матки, количество находящейся в ней крови, после чего на всю ее глубину под контролем УЗИ вводить раствор с кровоостанавливающим средством, изменяя положение туловища родильницы в пространстве для более полного и эффективного распределения препарата в полости матки.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Растворы кровоостанавливающих лекарственных средств обладают большей поверхностной активностью и меньшим удельным весом, чем кровь, поэтому при введении в полость, заполненную кровью, всплывают кверху и занимают ее верхние слои.

2. Более равномерное распределение лекарственного средства в полости матки достижимо за счет комбинации его с перекисью водорода и введения его на всю глубину полости под контролем УЗИ.

3. Взаимодействие соизмеримых объемов крови и силиконового геля, пропитанного раствором 3% перекиси водорода, ведет к моментальному образованию пеногелетромба, способного свернуть маточную, венозную и трупную кровь.

Внедрение в практику. Разработанный способ остановки маточного кровотечения, кровоостанавливающий препарат и способ гинекологического массажа используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии, акушерства и гинекологии, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, методы физико-химического гемостаза и гинекологического массажа внедрены в работу родильного дома № 3 и МУЗ «Городская клиническая больница № 1» города Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, подано 4 заявки на изобретения.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 5-м конгрессе молодых ученых и специалистов (Томск, 2004), на 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2005), на 4-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Тула, 2005),.

Объем и структура работы. Диссертация объемом 120 страниц, иллюстрирована 7 таблицами, 10 рисунками, 2 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 195 библиографических названий (173 отечественных и 22 зарубежных).

8. ВЫВОДЫ.

1. При послеродовой гипотонии матки и маточном кровотечении полость ее заполнена алой кровью со сгустками, имеет цилиндрическую форму, уменьшающуюся в объеме в послеродовом периоде с 40 — 45 до 1,5 -2,5 см за 7 — 9 дней.

3. Удельный вес и относительная вязкость растворов 0,9% натрия хлорида, 5% аминокапроновой кислоты, 0,5% диоксидина, фурацилина в концентрации 1:5000, реополиглюктна, полиглюкина, ацесоля, трисоля и раствора Рингера при комнатной температуре ниже удельного веса и относительной вязкости венозной, трупной крови и крови, вытекающей из матки, поэтому при внесении порции этих растворов к порции неподвижной крови они всплывают и растекаются над ней, не смешиваясь друг с другом без активного механического перемешивания.

4. Вводимые в тело, полость и придатки матки растворы фурацилина в концентрации 1:5000, 0,5% диоксидина, метиленового синего 1% с глюкозой 25% и окситоцин имеют показатель кислотности ниже 7,0, то есть являются кислыми. Раствор 5% аминокапроновой кислоты имеет показатель рН выше 7,0, то есть является щелочным.

5. Растворы окситоцина и 0,5% диоксидина имеют показатель осмотичности около 3 и 22 мОсм/л воды (соответственно), то есть являются гипоосмотичными. Растворы 5% аминокапроновой кислоты, метиленового синего 1% с глюкозой 25% имеют величину осмотической активности около 690 и 2070 мОсм/л (соответственно), то есть являются гиперосмтичными. Изготовленный в аптечной сети раствор фурацилина в концентрации 1:5000 изоосмотичен и имеет величину осмотической активности около 290 мОсм/л воды.

6. Силиконовый гель, впитавший в себя 3% раствор перекиси водорода, способен уплотнять трупную кровь, образуя пеногелетромб.

9. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для более равномерного распределения порции раствора лекарственного средства в полости матки родильницы следует вводить его при определенном положении ее тела в пространстве под контролем УЗИ на всю глубину полости в объеме, соизмеримом ее объему, при последующем периодическом надавливании ладонями на низ живота.

2. Оптимизировать процесс свертывания крови за счет образования пеногелетромба позволяет местное использование силиконового геля, пропитанного раствором 3% перекиси водорода.