Маркеры гормонального баланса при депрессивных расстройствах

В настоящее время изучение состояния эндокринной системы при депрессиях является одним из самых перспективных направлений биологической психиатрии и психонейроэндокринологии. Выдвинутая ранее классическая моноаминовая гипотеза, которая в течение длительного времени сохраняла решающее значение для изучения патогенеза депрессии и создания новых антидепрессантов в настоящее время подвергается пересмотру и дополняется в связи с разработкой иных биологических моделей патогенеза депрессии (Мосолов С. Н., 1996; Bondy В., 2002, Nestler E.J., 1998). Такие модели придают ключевое значение нарушениям гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГН-системы) (Dinan T.G., 2001, Plotsky P.M., Owens M. J, Nemeroff C.B. 1998).

Актуальность исследования.

Вопросу эндокринных нарушений при депрессивных расстройствах посвящено большое количество экспериментальных и клинических исследований (Dinan T.G. 1994, Halbreich U. 1985 Holsboer F. 1995 Loosen P.T. 1982 McEwen B.S., 2005., Modell S. 1998, Nemeroff C.B., 1992, Wolkowitz O.M., 2001), в том числе и в нашей стране (Белкин А. И 1983., Коханенко Э. М., 1985, Краснов В. Н. 1987, Нуллер Ю. Л., Остраумова М. Н. 1978). В большинстве этих работ центральная роль отводится изучению нарушений в различных звеньях ГГН-системы при депрессии. При этом активно изучается также значение тиреоидной оси и оси половых гормонов, секреции пролактина, соматотропного гормона, мелатонина, различных нейропептидов (Dinan T.G., 2001).

Данные исследований показывают, что многие пациенты с депрессией имеют те или иные дисфункции ГГН-системы. Это и гиперкортизолемия и увеличение объёма надпочечников (Nemeroff C.B., 1992, Wolkowitz О.М., 2001), изменённый суточный ритм секреции глюкокортикоидов и АКТГ (Harris.

Т.О., 2000), отсутствие реакции на дексаметазоновый тест (Коханенко Э.М., 1985, Dinan T.G. 1994), уменьшение количества рецепторов кортизола в гиппокампе (McQuade R., 2000, Modell S., 199 731,32) и др. Используя современные методы диагностики, такие как кортиколиберин-дексаметазоновый тест можно обнаружить нарушения ГГН-оси у более чем 80% пациентов с депрессией (Hatzinger М., 2000, Heuser I., 1994).

Такие симптомы, встречающиеся при депрессии, как сниженная психомоторная активность, изменения в структуре сна, фиксируемые полисомнографией, снижение либидо, сердечно-сосудистые изменения, когнитивный дефицит могут быть, по крайней мере, частично объяснены воздействием высокого уровня кортизола, АКТГ и кортиколиберина (Dinan T.G., 1994, Holsboer F., 1989).

Длительная гиперсекреция кортизола вызывает различные метаболические нарушения: снижение массы мышечной ткани, резистентность клеток к действию инсулина, гипергликемию, снижение иммунитета и т. д. (Сапронов Н.С., 1998, Wolkowitz О. М, 2001).

Кроме того, высокий уровень кортизола оказывает нейротоксическое действие (Изнак А.Ф., 2003, Wooley C.S., Could Е., 1990). В настоящее время показано, что явление нейрональной пластичности гиппокампа при депрессии и такие его проявления как нарушения структуры и функции дендритов, гибель нервных и глиальных клеток во многом связано с длительным воздействием высокого уровня кортизола (Морозов П.В., 2005).

В последнее время большой интерес у исследователей вызывает изучение вопросов соотношения катаболических и анаболических процессов при депрессивных состояниях (McEwen B.S., 2000, Wolkowitz О.М., 1999). В целом, гиперсекреция кopтизoлa вызывает сдвиг метаболизма в сторону катаболических процессов. Об этом также свидетельствует низкий уровень гормонов, обладающих анаболическим эффектом — гормона роста, соматомединов, андрогенов, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ДГЭА-сульфата. Всё более очевидным становится тот факт, что отрицательные эффекты кортизола проявляются не сами по себе, а на фоне истощения резерва анаболических гормонов при депрессии.

Одним из важных показателей соотношения катаболических и анаболических процессов служит соотношение уровней кортизола и дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С) (Ritsner М, Maayan R., 2004).

ДГЭА и его сульфат оказывают нейропротективное и стресспротективное действие на ЦНС, защищая её от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола (Bastianetto S et al, 1999, Brown E.S., 1992) Было показано, что при депрессии уровень ДГЭА-С в крови, по крайней мере, у части больных снижен (Bloch М, Schmidt P.J., 1999).

Считается, что высокий уровень кортизола и низкий уровень ДГЭА-С является неблагоприятным прогностическим признаком прогноза терапевтической динамики у пациентов с депрессией. В наших предыдущих исследованиях было обнаружено, что соотношение кортизол/ДГЭА-С существенно снижается при рекуррентном депрессивном расстройстве в сравнении с первичным депрессивным эпизодом (Kochetkov YA., Beltikova К.В., 2005). Это может говорить о том, что длительное воздействие депрессии вызывает истощение анаболических возможностей организма.

В ряде работ показано, что в случае успешной терапии депрессии, соотношение кортизол/ДГЭА-С уменьшается, т. е. уровень ДГЭА-С возрастает, а уровень кортизола падает (Bondy В., 2002, Wolkowitz О.М., 1999). Восстановление нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может являться маркером стойкой ремиссии, в то время как неизменный уровень гормональных показателей указывает на нестойкость достигнутого клинического улучшения и целесообразность изменения терапевтической тактики (Goodyer I.M., 1998, Young А.Н. et al. 2002).

Другими гормонами, отражающими состояние анаболического баланса при депрессии, являются пролактин (Hardan А., 1999) и соматотропный гормон (Copian J.D., 1995). Эти гормоны также оказывают протективное действие на.

ЦНС, в норме выступая «вторым звеном» стрессового ответа. Одной из задач их повышенной секреции на стадии резистентности генерализованного адаптационного синдрома является восстановление анаболических процессов после стрессовой реакции. Несмотря на многочисленные работы по изучению секреции этих гормонов у пациентов с депрессией, вопрос об их роли в анаболическом балансе у данных пациентов изучен недостаточно.

Тиреоидная ось также широко изучается у пациентов с депрессивным расстройством (Loosen Р.Т. 1986, Hein M.D., Jaskson I.M., 1990, Joffe R.T., 1994, Hendrisk V., et al. 1998). Гормоны щитовидной железы широко вовлечены в регуляцию настроения и поведения у млекопитающих и человека. При депрессии отмечаются многочисленные нарушения в работе гипоталамо-гипофизарнотиреоидной оси, такие как повышение или снижение свободного тироксина и сниженный ответ на тест с тиролиберином. В то же время представляется интересным рассмотрение функционирования этой оси при депрессии не изолированно, а в ракурсе участия тиреоидных гормонов в анаболическом балансе.

Важным и малоизученным аспектом действия антидепрессантов является их влияние на анаболический баланс у пациентов с депрессией (McEwen B.S., 2000).

Цель исследования: изучение особенностей изменения уровня анаболических и катаболических гормонов и их взаимосвязь с клинической симптоматикой у пациентов с депрессивными расстройствами.

Задачи исследования:

1. Изучение соотношения анаболических и катаболических гормонов у пациентов с депрессивным расстройством.

2. Изучение взаимосвязи выраженности депрессивной симптоматики и гормональных изменений у пациентов с депрессивным расстройством.

3. Анализ влияния длительности заболевания и ведущего аффекта на соотношение анаболических и катаболических гормонов.

4. Сравнительное изучение влияния антидепрессантов на динамику гормональных показателей и на соотношение анаболических и катаболических гормонов.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования.

В работе впервые в отечественной биологической психиатрии было проведено исследование дисбаланса анаболических и катаболических процессов при депрессивных расстройствах, которые позволяют расширить представление о роли указанного дисбаланса в развитии депрессивных расстройств. Определены различия гормональных изменений в зависимости от тяжести заболевания и вида депрессивного аффекта. Показано влияние длительности депрессии на функциональное состояние различных эндокринных осей и баланс анаболических и катаболических гормонов. Определены различия во влиянии антидепрессантов на ряд гормональных показателей.

Практическая значимость.

Полученные данные могут быть использованы для разаработки прогностических критериев эффективности терапии: восстановление нормального функционирования эндокринной системы может являться маркером стойкой ремиссии, в то время как неизменный уровень гормональных показателей может указывать на нестойкость достигнутого клинического улучшения и целесообразность изменения терапевтической тактики.

Изучение гормональных нарушений у больных депрессией поможет проводить дифференциальную диагностику между депрессивными расстройствами и некоторыми заболеваниями эндокринной системы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Исследования состояния эндокринной системы при различных психических заболеваниях ведутся ещё с конца XIX века (см. Белкин А. И. 1983, Горобец Л. Н, 2004).

Состоянию различных звеньев эндокринной системы при депрессивных расстройствах посвящено большое количество зарубежных (Dinan T.G. 1994, Halbreich U. 1985 Holsboer F. 1995 Loosen P.T. 1982 McEwen B. S, 2005., Modell S. 1998, Nemeroff C.B., 1992, Wolfowitz O.M., 2001) и отечественных исследований (Белкин А. И 1983, Коханенко Э. М, 1985, Краснов В. Н. 1987, Нуллер Ю. Л, Остраумова М. Н. 1978). Выдвинутая ранее классическая моноаминовая гипотеза, которая в течение длительного времени сохраняла решающее значение для изучения патогенеза депрессии и разработки новых антидепрессантов в настоящее время подвергается пересмотру и дополняется в связи с разработкой иных биологических моделей патогенеза депрессии. Такие модели основаны на особенностях нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем (ГГТ) организма.

Основной функцией ГГН — системы, в целом, является адаптация организма в меняющихся условиях внешней среды, в том числе мобилизация организма при стрессовых воздействиях различного происхождения (Розен В .Б, 1994).

Комплекс неспецифических защитно-приспособительных реакций при стрессе, направленных на создание устойчивости организма к любому фактору, был обозначен Г. Селье как общий (генерализованный) адаптационный синдром (ГАС), в динамике которого закономерно прослеживаются три стадии: 1) реакция тревоги, 2) стадия резистентности, 3) стадия истощения. Первая стадия синдрома (реакция тревоги) характеризует остро протекающую, активную мобилизацию организма в ответ на стресс. Во второй стадии (стадия резистентности) устанавливается повышенная сопротивляемость к стрессору, которая носит общий неспецифический характер. Например, если стресс вызван высокой температурой, то на этой стадии появляется устойчивость и к другим воздействиям: холоду, токсинам и т. д. В случае, когда стресс слишком сильный или длительный, приспособительные механизмы организма истощаются и общий адаптационный синдром переходит в третью стадию (стадию истощения), характеризующуюся снижением резистентности организма к данному стрессору и другим видам стрессовых воздействий (Розен В.Б., 1994. Селье Г., 1960).

При стрессовом воздействии лимбическая система воздействует на гипоталамус и стимулирует выброс гипоталамических гормонов кортиколиберина и вазопрессина. Вазопрессин, не являясь частью ГГН-системы, тем не менее оказывает сильное стимулирующее влияние на выброс адренокортикортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза (Rubin R.T., et al. 1999; Scott L.V. Dinan T.G., 1998). Кортиколиберин также активирует выброс АКТГ. АКТГ, в свою очередь является главным стимулятором секреции гормонов надпочечников, основным из которых является кортизол. Высокий уровень кортизола по принципу обратной связи тормозит выброс КРФ и АКТГ через соответствующие рецепторы. Лимбическая система, особенно гиппокамп, играет важную роль в ингибировании ГГН-системы (Ажипа Я.И., 1981, Акмаев И. Г., 1979, Алешин В. В. 1971., Науменко Е.В.1975, Swaab D.F., 2005). Большую роль в регуляции функций ГГН-системы играют различные моноамины: норадреналин, серотонин, дофамин, ацетилхолин (Сапронов Н.С., 1998; Janowsky D.S., 1986; Krieger D.T., 1997).

Кортизол оказывает большое влияние на все жизненно важные процессы в организме — метаболические, репродуктивные, ростовые и т. д. Основной функцией подъёма уровня кортизола в крови является адаптивный ответ организма на острый или хронический стресс. Этой цели подчинены все индуцируемые кортизолом метаболические изменения. Во время первой фазы стресса уровень кортизола резко возрастает, несколько снижается во время стадии резистентности и резко падает на стадии истощения (Розен В.Б. 1994., Сапронов Н. С., 1998).

Дисфункция ГГН-системы при депрессии.

Накоплен большой массив данных по нарушениям различных звеньев ГГН-системы у больных депрессией, но лишь в последние годы эти данные стали складываться в определённую системную гипотезу (Dinan T.G., 1994, Holsboer F., 1989,1995, Wolkowitz O.M., Epel E.S. 2001).

Исследования показывают, что пациенты с большой депрессией (по критериям определяемым по МКБ -10 — F31.0−2, F32.0−2, F33.0) проявляют повышенную активность ГГН-системы, что подтверждается клиническими исследованиями: приблизительно 50% пациентов с депрессией имеют отчетливое увеличение уровня АКТГ и кортизола в крови. У здоровых людей уровни АКТГ и кортизола плазмы остаются уменьшенными в течение дня после применения небольшой дозы синтетического аналога глюкокортикоидов дексаметазона. В то же время, многие исследования показали, что у пациентов с депрессией не наблюдается этого эффекта дексаметазона: примерно у 2050% из них не происходит подавления секреции кортизола и АКТГ (Коханенко Э. М, Краснов В. Н., 1985). Этот феномен довольно часто встречается у депрессивных больных с нормальным базальным уровнем кортизола (Halbreich U. et al., 1985). Кроме того, при нормальном уровне кортизола у больных депрессией может наблюдаться нарушение ритма его секреции: в вечерние часы не происходит снижение уровня кортизола в крови, характерное для здоровых лиц, или пик уровня кортизола наблюдается раньше, чем в норме (нормальный пик концентрации кортизола наблюдается в 6−8 часов утра) (Lincowski P. et al. 1995, Harris Т.О., 2000). Данные о состоянии ГГН-системы при депрессии приведены в таблице 1.

Гиперкортизолемия Carpenter W.T., 1971 Hailbreich, 1985.

Отсутствие реакции на дексаметазоновый тест Carroll, 1981.

Тест стимуляции кортиколиберином: притуплённый ответ АКТГ Holsboer, 1984.

Аномальный комбинированный ДКС/КРГ-тест Von Bardeleben, 1989.

Уменьшение функции глюкокортикоидных рецептов у депрессивных больных. Modell, 1997.

Увеличение уровня кортиколиберина в СМЖ Nemeroff, 1984, Banci C.M. et al 1987,.

Увеличение количества кортиколибериновых и вазопрессиновых нейронов в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса Raandsheer et al., 1994.

Увеличение надпочечников при депрессии Nemeroff, 1992, Rubin R.T. et al., 1995.

Такие симптомы, встречающиеся при депрессии, как сниженная психомоторная активность, изменения в структуре сна, фиксируемые полисомнографией, снижение либидо, сердечно-сосудистые изменения, когнитивный дефицит могут быть, по крайней мере, частично объяснены воздействием высокого уровня кортизола, АКТГ и кортиколиберина (Шаляпина В.Г., 2005, Gispen de Wied С.С. 2000). Исследователи придают большое значение роли кортиколиберина в формировании депрессивного и тревожного аффектов (Holsboer F., 1995) .

Длительная гиперсекреция кортизола вызывает различные метаболические нарушения: снижение массы мышечной ткани, резистентность клеток к действию инсулина, гипергликемию, снижение иммунитета (Сапронов Н.С., 1998). Эти метаболические нарушения характерны и для депрессивных больных, имеющих длительное повышение уровня кортизола. При длительной гиперкортизолемии может развиваться так называемый метаболический синдром X, включающий в себя такие симптомы как артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, гипоталамическое ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (McEwen B.S., 20 00). Возникновение этого синдрома у больных депрессией специалисты объясняют преобладанием катаболических процессов, индуцируемых кортизолом, над анаболическими. Об этом свидетельствует также низкий уровень гормонов, обладающих анаболическим эффектом — гормона роста, соматомединов, андрогенов, дегидроэпиандростерона (ДГЭА). Если в процессе терапии уровень анаболических гормонов не восстанавливается, это служит неблагоприятным признаком в отношении продолжительности ремиссии.

Важной современной концепцией, объясняющей роль соотношения катаболических и анаболических гормонов в патогенезе депрессивного расстройства является концепция аллостаза (McEwen B.S., 2000). Аллостаз — понятие в чём-то противоположное гомеостазу. Если гомеостаз — это поддержание внутренней целостности организма и стабильного метаболизма, то аллостаз — состояние готовности к изменениям, т. е. к стрессовому ответу (стабильность через изменения). Такое состояние во многом поддерживается с помощью изменения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При слишком длительном пребывании организма в готовности к стрессу или под воздействием длительного стрессового фактора происходит так называемая аллостатическая нагрузка (allostatic load). В этом состоянии происходит нарушение анаболического баланса: катаболические процессы, индуцируемые стрессовыми гормонами начинают преобладать над анаболическими и вследствие этого происходит истощение резервов организма. Понятие аллостатической нагрузки очень близко понятию «стадии истощения» генерализованного адаптационного синдрома по Селье. Но в отличие от стрессовой реакции состояние аллостаза — это, скорее, состояние готовности к этой реакции.

Исследования состояния ГГН-системы в настоящее время проводятся с помощью самых различных методов (Holsboer F. et al. 1985). Однократные определения уровня гормонов в биологически активных жидкостях организма (крови, моче, спинномозговой жидкости) имеют невысокое диагностическое значение. Более важным является определение суточной динамики гормонов (кортизола и АКТГ) и функциональные нагрузочные тесты (Burnett F.E. et al. 1999; Carroll В J, Feinberg M., et al. 1981; Vieta E., et al. 1999, Yatam L.M. et al., 1999). В настоящее время наибольший интерес представляет комбинированный кортиколиберин-дексаметазоновый тест (Heuser I., 1994).

Кортиколиберин-дексаметазоновый тест имеет большую специфичность в отношении депрессивных больных по сравнению с дексаметазоновым тестом. Если специфичность дексаметазонового теста не превышает 50% (Carroll В .J., 1982), то, по данным зарубежных авторов, специфичность кортиколиберин-дексаметазонового теста составляет 80−90% (Heuser I., 1994).

Процедура теста состоит в том, что вечером больной получает дексаметазон — синтетический глюкокортикоид, по принципу обратной связи тормозящий активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. На следующий день в 15.00 больному внутривенно вводят кортиколиберин, стимулирующий выброс АКТГ. В норме уровень кортизола и АКТГ остаётся очень низким, т.к. после подавления дексаметазоном ГГН-ось какое-то время не реагирует на стимуляцию. У пациентов с депрессией уровень кортизола и АКТГ резко возрастает через час после введения кортиколиберина, то есть подавление дексаметазоном оказывается недостаточным. Это отмечается в 90% случаев, что делает этот тест достаточно убедительным (Modell S., 1998, Rybakowski J.K., TwardowskaK. 1999).

Интерпретация повышенной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при депрессии основывается на лимбических и гипоталамических механизмах регуляции. Речь идёт о нарушении отрицательной обратной связи в ГГН-системе у пациентов, страдающих депрессивными расстройствами.

В головном мозге существуют два типа рецепторов к гормонам надпочечников — глюкокортикоидные рецепторы (ГР) и минералокортикоидные рецепторы (МР). Отрицательная обратная связь глюкокортикоидов и ГГН-системы осуществляется с помощью ГР, расположенных в гипоталамусе и в гипофизе и координированного взаимодействия МР и ГР в гиппокампе (Бе К1ое1 Е. Я, 1991). МР обладают высоким сродством к кортизолу и контролируют как базальную, так и обусловленную активность ГГН-системы, тогда как ГР, чье сродство к глюкокортикоидам в 10 раз ниже, чем у МР, должны, как предполагается, быть ответственными за ступенчатость и завершение реакции на стресс, то есть они тормозят работу ГГН — системы (Кеш ГМ, е1 а1, 1987; Б, а1, 2008).

Было показано, что у животных в процессе старения изменяется количество кортикостероидных рецепторов: число МР и ГР гиппокампа уменьшается, также, как и их пластичность (Яет ГМ, КоШшгеп }, с1е К1ое1 ЕЛ., 1991; На1г1гщег М, 2000). Являются ли эти изменения непосредственно следствием старения гиппокампа, или повреждение возникает как результат длительного воздействия глюкокортикоидов на рецепторы в течение жизниостается предметом споров. Повышенные уровни глюкокортикоидов, по-видимому, индуцируют изменения в МР и ГР гиппокампа, проявляющиеся в повышении соотношения [МР:ГР] и уменьшении ГР в гипоталамусе и гиппокампе (Эе К1ое1 ЕЛ, 1991; КоЬёа К, Нагас1а К & а1, 2007; Леш 1. М, Топпаег 1. А, с! е К1ое1 ЕЯ, 1988). Соответственно, ингибиторная активность гиппокампа ослабевает, что приводит к нарушению обратной связи и гиперсекреции кортизола.

Существуют свидетельства о дисфункции кортикостероидных рецепторов у больных депрессией (Мос1еИ 8. е1 а1, 1997). При сравнении результатов кортиколиберин-дексаметазонового теста выявилось, что больные депрессией нуждаются в более высоких дозах дексаметазона для подавления реакции АКТГ и кортизола на введение кортиколиберина, по сравнению с контрольной группой (Modell S, et al. 1998). То есть, если у здоровых людей после приёма дексаметазона гиппокамп тормозит выброс кортизола, то у больных депрессией — нет. Эти данные соответствуют гипотезе об уменьшении объема и/или функции центральных глюкокортикоидных рецепторов при депрессии.

Здоровые субъекты с генетической предрасположенностью к депрессии, т. е. имеющие родственников первой ступени больных депрессией, также проявляют феномен недостаточности функции рецепторов как постоянный признак, что показывает наличие резистентности ГР в этой популяции (Holsboer F., 1995; Modell S. et al. 1997).

Кроме генетических факторов, ответственных за дисбаланс рецепторов к кортизолу многие специалисты выделяют длительные стрессовые воздействия, перенесённые в раннем возрасте, в сензитивный период, когда формируются центральные механизмы регуляции ГГН-системы (McEwen В.S., 2004). Исследователи затрудняются дать чёткое определение этого периода, но в целом речь идёт о первых двух годах после рождения ребёнка (Lupien S.J., Ouellet-Morin I., 2006). В этот период воздействие высоких концентраций кортизола может приводить к стойкому уменьшению количества ГР, что является фактором риска для возникновения депрессии во взрослом состоянии (McEwen В.S., 2000). В качестве стрессовых воздействий исследователи выделяют раннюю материнскую депривацию, сексуальное и физическое насилие (Heim С., Nemeroff Ch.B., 2001). Таким образом, рецепторная гипотеза сближает биологические и психологические модели возникновения депрессивных расстройств.

Кортизол оказывает непосредственное влияние на различные моноаминэргические системы (Gold P.W. Chrousos G.P., 2002). В последнее время убедительно показано, что высокий уровень кортизола вызывает резкое снижение активности серотонинэргической системы, падение количества.

5НТ1 рецепторов (Chauloff F., 1993, Curzon G., 1989 Mendelson S.D., McEwen B. S, 1992). Эти эффекты осуществляются через внутриклеточные рецепторы кортизола и заключаются в подавлении синтеза 5НТ1 рецепторов. Кроме того, кортизол оказывает стимулирующее влияние на ферменты деградации моноаминов, в частности на моноаминоксидазу (Узбеков М.Г., 2004). Некоторые исследования показывают также разнонаправленное действие высокого уровня кортизола на норадреналинэргическую систему (Сапронов Н.С., 1998). В отношение дофаминэргической системы было показано достоверное увеличение её активности (Кононенко В.Я.Д982- Biron D. 1992) .

С помощью экспериментальных исследований на моделях in vitro и in vivo были получены доказательства непосредственного участия глюкокортикоидных гормонов в когнитивных процессах. ГК оказывают стимулирующее влияние на возбудимость и синаптическую пластичность нейронов гигшокампа, миндалины и ретикулярной формации (McEwen et al., 1986; Gould et al, 1990; De Kloet, 1991; Armstrong et al., 1993; Сапронов, 1998). Электрофизиологические данные показывают, что после адреналэктомии у крыс замедляется частота биопотенциалов головного мозга, уменьшается время центрального проведения и снижается порог восприятия электрошока. Изменение возбудимости головного мозга у адреналэктомированных животных связывают с нарушением градиента распределения содержания электролитов внутри и вне клетки. Происходит увеличение внутриклеточной концентрации натрия и относительное уменьшение его внеклеточной концентрации без существенных изменений общего содержания натрия, калия и хлора в ткани головного мозга. Вместе с тем считают, что изменения возбудимости головного мозга под влиянием кортикостероидов, хотя и зависят от состояния обмена электролитов в ткани головного мозга, но не исчерпываются этим. Интенсивность и направленность возбуждения в ЦНС при недостаточной функции коры надпочечников могут быть связаны с изменением не только содержания электролитов в ткани мозга, но также белкового и азотистого обмена в нервной ткани (Meyer, 1985; Fuller, Verity, 1990).

Дефицит эндогенных ГК, вызванный адреналэктомией или использованием метирапона (ингибитор синтеза кортикостероидов), значительно нарушает формирование и реализацию условных рефлексов пассивного и активного избегания (Beatty et al., 1970; Bohus, De Kloet, 1981). Наряду с этим, недостаток кортикостероидов затрудняет пространственное обучение в лабиринте Морриса и приводит к снижению общей поведенческой активности в тесте «открытое поле» (Oitzl, De Kloet, 1992).

Введение

адреналэктомированным животным ГК (50 мкг/кг) за один час до тестирования полностью нормализует условнорефлекторную деятельность (Bohus, De Kloet, 1981).

В то же время, другие экспериментальные исследования показывают, что повышение уровня ГК путем системного введения кортикостероидов или агонистов глюкокортикоидных рецепторов (ГР) ухудшает приобретение и облегчает угашение навыков пассивного и активного избегания (De Kloet et al., 1988). Кроме того, хроническое введение ГК негативно влияет на пространственное обучение в лабиринте Морриса (Сапронов Н.С., Федотова Ю. О., 2005).

С помощью морфологических исследований обнаружено, что увеличение концентрации ГК вызывает атрофию нейронов гиппокампа, причем степень атрофии отчетливо коррелирует с уровнем ГК (Woolley et al., 1990). R. Sapolsky (1986) показал, что в нейронах гиппокампа в области поля CAi нарушается метаболизм глюкозы и снижается активность Са2+ каналов. При повышении уровней ГК или введении агонистов ГР также уменьшается амплитуда возбуждающего постсинаптического потенциала и возрастает амплитуда тормозного постсинаптического потенциала (Diamond et al., 1994). Повышенные уровни ГК приводят к снижению количества кортикостероидных рецепторов в гиппокампе (McEwen, 2004). В. McEwen полагает, что таким образом ГК подавляют способность гиппокампа фильтровать и интегрировать поступающие сигналы из внешней среды.

У человека избыточный уровень циркулирующих эндогенных или экзогенных ГК значительно нарушает когнитивные процессы. У больных, которые подвергались лечению ГК (дексаметазоном или преднизолоном), наблюдаются расстройства внимания и памяти (Holsboer, 1989; Wolkowitz et al., 1990; Wolkowitz, 1994). По данным R. Hall и соавторов (1979), в 57% случаев у пациентов отмечаются нарушения памяти средней степени, психозы или депрессии.

Кроме этого, длительное воздействие высоких доз кортизола вызывает обратимые нейродегенеративные процессы в гиппокампе. Было показано, что объём гиппокампа у больных депрессией существенно уменьшается в процессе заболевания (Изнак А.Ф., 2003). Снижение объёма гиппокампа происходит за счёт гибели нейронов и глиальных клеток, уменьшения числа дендритов (Behl С., 1997, McEwen, 2004). Одним из механизмов воздействия кортизола на гиппокамп является возбуждение глутаматергической системы (Reul J.M. et al. 1991).

Глюкокортикоиды не только вызывают непосредственную гибель нейронов, но и уменьшают адаптационные способности нервных клеток, то есть делают их уязвимыми для других патологических факторов: ишемии, гипогликемии, токсического возбуждения (Sapolsky R.M., 2000). По мнению Grundy P. L с соавт. (2000), один из механизмов такого воздействия — это снижение экспрессии мРНК мозгового ростового фактора BDNF. Повторные эпизоды депрессии, являясь мощным стрессорным фактором, понижают порог чувствительности нейронов к факторам, провоцирующим гибель, то есть способствуют атрофии нервной ткани (McEwen B.S., 2004).

ДГЭА: антиглюкокортикоидное действие.

Отрицательное влияние длительной гиперсекреции кортизола на нервную систему существенно блокируется другим стероидным гормоном — дегидроэпиандростероном (ДГЭА) (Brown E.S. et al., 1992).

ДГЭА также секретируется корой надпочечников в свободной и сульфатированной форме (ДГЭА-сульфат). ДГЭА является ключевым звеном в биосинтезе всех стероидных гормонов, и долгое время считалось, что он не имеет собственных эндокринных эффектов. Но в последнее время было обнаружено, что ДГЭА оказывает существенное действие на ЦНС. Было обнаружено, кроме того, что ДГЭА и некоторые другие стероидные соединения синтезируются непосредственно в головном мозге. В связи с этим для обозначения этих соединений был введён термин «нейростероиды» (Baulieu Е.Е., 1997). ДГЭА и другие нейростероиды (такие как аллопрегненолон) оказывают влияние на ЦНС, модулируя функции рецепторов нейромедиаторов — гамма-аминомасляной кислоты, серотонина, глутамата и других рецепторов (Гончаров Н.П. и др., 2002, Baulieu Е.Е., 1996,).

ДГЭА оказывает нейропротективное и стресспротективное действие на ЦНС, защищая её от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола (Bastianetto S. et al., 1999., Brown E.S., 1992, Cardounel A., et al., 1999.) Было показано, что при депрессии уровень ДГЭА в крови, по крайней мере у части больных, снижен. Это подтверждается и нашими исследованиями (Kochetkov Y.A., Beltikova К.В., Gorobets L.N., 2005).

В последнее время большой интерес у исследователей вызывает изучение вопросов соотношения катаболических и анаболических процессов при депрессивных расстройствах (Hatzinger М., 2000, McEwen B.S. 2000). В целом, гиперсекреция кортизола вызывает сдвиг метаболизма в сторону катаболических процессов, т. е. процессы распада и высвобождения энергии начинают преобладать над анаболическими процессами, процессами роста. Об этом также свидетельствует низкий уровень гормонов, обладающих анаболическим эффектом — гормона роста, соматомединов, андрогенов, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ДГЭА-сульфата. Всё более очевидным становится тот факт, что отрицательные эффекты кортизола проявляются не сами по себе, а на фоне истощения резерва анаболических гормонов при депрессии.

Считается, что высокий уровень кортизола и низкий уровень ДГЭА является неблагоприятным прогностическим признаком прогноза терапевтической динамики (Goodyer I.M., 1998, Young А.Н. et al. 2002). Это может свидетельствовать об истощении анаболических возможностей организма по мере увеличения длительности заболевания.

Было показано, что в случае успешной терапии депрессии, соотношение ДГЭА/кортизол увеличивается, т. е. уровень ДГЭА возрастает, а уровень кортизола падает (Ritsner М. et al. 2004). Восстановление нормального функционирования системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может являться маркером стойкой ремиссии, в то время как стабильная гормональная дисфункция указывает на нестойкость достигнутого клинического улучшения и целесообразность изменения терапевтической тактики (Barden N. et al., 1995). Нормализация ответа на кортиколибериновый тест также относится к маркерам успешности терапии депрессивных расстройств (Holsboer F., Barden N., 1996). Следует подчеркнуть, что это относится к пациентам, имеющим гормональный дисбаланс на момент начала лечения.

Гипокортизолемия при депрессивных расстройствах.

В значительно меньшей степени, чем гиперкортизолемия, внимание исследователей привлекает гипокортизолемия (пониженный уровень кортизола) у пациентов с депрессией. Это явление встречается значительно реже, чем гиперкортизолемия. Согласно двухфазной модели Д. Хелхаммера, связанные со стрессом психические расстройства начинаются с гиперкортизолемии, но в последствии происходит истощение секреторных функций ГГН-системы, и наступает вторая фаза — гипокортизолемия. При этом, несмотря на сниженную секрецию кортизола, размер надпочечников остаётся увеличенным по сравнению с нормой (Putz Р., 2008).

Гипокортизолемия у пациентов с депрессией трудно диагностируется по причине того, что она может наблюдаться на разных уровнях. Правильнее было бы называть это состояние снижением активности ГГН-системы, так как возможны разные варианты этого состояния:

1) снижение биосинтеза кортизола.

2) уменьшение количества глюкокортикоидных рецепторов в тканях.

3) повышение чувствительности обратной связи ГТН-системы (торможение ГГН-системы в ответ на меньшую концентрацию кортизола в крови).

Чаще всего гипокортизолемия наблюдается при посттравматическом стрессовом расстройстве, синдроме хронической усталости и у пациентов с атипичными депрессиями. Кроме того, это явление часто наблюдается у пациентов с такими психосоматическими заболеваниями как неспецифический язвенный колит, синдром раздражённой толстой кишки и фибромиалгия.

Хелхаммер предложил понятие «гипокортизолемической триады» — симптомов, характерных для пациентов со сниженной активностью ГГН-системы. В эту триаду входят повышенная чувствительность к стрессу, приводящая к истощению, чувство усталости, мышечные боли в конечностях, не связанные с соматическими заболеваниями. Характерные для пациентов с гипокортизолизмом мышечные боли объясняются повышенным уровнем простагландинов вследствие отсутствия ингибирующего влияния кортизола (Hellhammer D.H., 2008).

Гипокортизолемия может рассматриваться не только как следствие истощения ГТН-системы, но и как протективный ответ на гиперкортизолемию и сдвиг метаболического баланса в сторону катоболических процессов. Наряду с повышением уровня ДГЭА-С, гипокортизолемия способствует усилению анаболических процессов.

Надо отметить, что в настоящее время активно изучается ряд препаратов, воздействующих на состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, с точки зрения их потенциального антидепрессивного действия (Dinan T.G., 2001).

В первую группу входят препараты, которые непосредственно блокируют синтез кортизола на уровне различных ферментных системкетоконазол, метирапон, аминоглютетимид (Jessop D.S., 1999). Несмотря на то, что в настоящее время проводятся двойные слепые исследования эффективности этих препаратов, и результаты пилотных исследований показывают их терапевтический эффект (Amsterdam J.D., 1994, Anand А., 1995 Gallagher P., Malik N., 2008), их использование вызывает массу вопросов из-за серьёзных побочных эффектов, вызываемых ими. Продолжительное применение этих препаратов сопровождается серьёзными соматическими изменениями. Это связано с тем, что блокирование ферментов синтеза глюкокортикоидов может приводить к длительным эндокринным дисфункциям (Wolkowitz О.М., et al. 1991, 1999).

Во вторую группу входят препараты — антагонисты рецепторов кортиколиберина, обладающие потенциальным анти депрессивным и анксиолитическим эффектом (McQuade R., 2000). Исследования одного из этих препаратов, под названием анталармин проводятся в настоящее время достаточно широко. Эти препараты обладают более мягким действием и лишены многих побочных эффектов антиглюкокортикоидных препаратов. Можно предположить, что на основе этих препаратов в скором времени может появиться новый класс антидепрессантов (Holsboer F., 1999, Zoumakis Е. et al., 2006).

Кроме того, ведутся исследования по применению ДГЭА-сульфата в качестве дополнительной терапии при лечении депрессии, шизофрении и болезни Альцгеймера. В исследованиях отмечается положительное влияние ДГЭА-сульфата на когнитивные процессы при психических заболеваниях.

Bloch M, 1999, Maninger N, Wolkowitz O.M., 2009, Wolfowitz O.M., Reus V.l., 1999).

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система при депрессивных расстройствах.

Одновременно со столь пристальным вниманием к ГГН-системе, в научной литературе накоплен большой объём данных об исследованиях ГГТ-системы при аффективных расстройствах. Такой интерес к ГГТ-системе обусловлен тем, что даже незначительная её дисфункция связана с поведенческими и когнитивными расстройствами. Поведенческие отклонения включают в себя повышение уровня тревоги при гипертиреозе и снижение активности при гипотиреозе, когнитивные — нарушения способности к запоминанию при снижении тиреоидной функции, а также нарушение способности к обучению при гипертиреозе (Loosen Р.Т. 1986, Hein М. D., Jaskson I.M., 1990, Joffe R.T., 1994, Hendrisk V., et al. 1998, Frye M.A. et al. 1999, Масалова O.O., Сапронов H.C., 2004).

По литературным данным, у депрессивных пациентов наиболее стойким отклонением тиреоидных показателей является повышение уровня сывороточного тироксина и/или свободного тироксина (Sher L. 1999), но обычно показатели находятся в пределах нормы (Bauer M.S., Whybrom P. S., 1988). Некоторые исследователи отмечали повышение уровня трийодтиронина у пациентов с депрессивными расстройствами (Kirkegaard С., Faber J. 1981).

В то же время в некоторых исследованиях отмечалась пониженная функция щитовидной железы, включая пониженный индекс свободного тироксина и пониженный уровень свободного тироксина и трийодтиронина (Custro N. et al. 1994, O’Connor D. 2003). Некоторые исследователи предложили считать депрессивное расстройство «синдромом низкой тиреоидной функции» (Staner et al. 1992).

С другой стороны, интересны данные двух больших исследований, включавшие в целом 366 пациентов, в которых тщательно обследовались пациенты с депрессией с целью обнаружения патологии щитовидной железы. В результате этих исследований авторы предлагают отказаться от рутинной диагностики тиреоидной функции у пациентов с депрессией, т.к. отклонения от нормы встречаются по их данным крайне редко (например, повышенный уровень ТТГ в 2% и 2.6% случаев соответственно) (Briggs J, 1993, Fava M. et al, 2000).

Таким образом, большинство исследователей находят, что изменение тиреоидного статуса у пациентов с депрессией носят разнонаправленный и субклинический характер. Клинические формы нарушения фунукции ГГТ крайне редки.

D.L.Musselman и C.B.Nemeroff (1996) считают, что основными выявляемыми признаками дисбаланса ГГТ-системы у пациентов с депрессией являются:

1) изменённый выброс ТТГ в ответ на введение тиролиберина.

2) высокий уровень антитироидных антител.

3) повышение уровня тиролиберина в спинномозговой жидкости.

Ряд авторов считают, что возникновение субклинических нарушений ГГТ связано с аутоиммунными процессами. У пациентов с депрессивными расстройствами обнаруживается наличие антител к микросомальной фракции щитовидной железы и антител к рецепторам ТТГ (Fountoulakis K. N et al. 2006).

По прежнему не до конца ясен вопрос, являются ли изменения тиреоидной функции при депрессии вторичными по отношению к заболеванию или эти изменения играют определённую роль в этиологии и патогенезе депрессии. Исследования показывают, что в ремиссии повышенный уровень свободного тироксина снижается, при этом снижении достоверно больше у пациентов респондеров, чем у нон-респондеров (Brady К. Т, Anton R. F, 1989, Joffe R. T, Singer W.1990). В одном из исследований показано, что снижение активности серотонинергической системы наиболее выражено у тех пациентов с депрессией, которые не имеют каких-либо отклонений в функционировании ГГТ-системы. Авторы предполагают, что дисрегуляция ГГТ-системы может служить компенсаторным ответом на снижение серотонинергической активности (Duval F. et al. 1999).

Другие авторы подчёркивают компенсаторную роль снижения активности ГГТ-системы у депрессивных пациентов с гиперкортизолемией (Fountoulakis K. N et al. 2006). Это мнение представляется актуальным в свете гипотезы о нарушении анаболического баланса у пациентов с депрессией.

Противоречивые данные получены в результате использования препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы в качестве антидепрессантов. С одной стороны, использование трийодтиронина в качестве дополнительного средства при лечении депрессии антидепрессантами показало значимые результаты по сравнению с использованием одних антидепрессантов. С другой стороны, использование антитироидных препаратов, таких как метимазол, в пилотном исследовании так же дало положительные результаты в части случаев (Joffe R.T., 1992).

Данные об изменении тиреоидной функции в процессе терапии антидепрессантами немногочисленны и противоречивы. В одном из исследований показано снижение уровня тироксина на 11% после лечения пароксетином 25-ти больных с тяжёлым депрессивным расстройством (Konig et al., 2000). Лечение сертралином в течение 24-х дней вызывало повышение уровня ТЗ (Sagud et al., 2002). Также встречаются исследования, в которых не обнаружено никаких изменений ГГТ-оси после лечения АД (Fountoulakis K.N., et al. 2006). В целом, исследования показывают, что изменения тиреоидной функции при терапии АД выражены слабее, чем изменения показателей ГГН-системы.

Одним из важных показателей дисфункции тиреоидной оси у пациентов страдающих депрессией является сниженный выброс ТТГ в ответ на введение тиролиберина (Loosen Р, Prange А., 1982). Он наблюдается примерно у 20−35% пациентов, при этом остальные показатели часто могут быть в норме. В большинстве случаев, сниженный ответ ТТГ нормализуется в случае успешной терапии депрессивного расстройства (Hendrisk V. et al., 1998). Механизм, ответственный за снижение выброса ТТГ при депрессивных расстройствах точно не установлен. Однако известно, что при депрессии повышен уровень глюкокортикоидов, которые ингибируют ГГТ — систему и, следовательно, могут играть определённую роль в формировании такого ответа. У здоровых лиц подъём уровня ТТГ начинается вечером, до засыпания и достигает пика между 23:00 и 04:00. При депрессии, ночной подъём уровня ТТГ зачастую отсутствует, приводя к общему снижению тиреоидных гормонов. Эти данные подтверждают мнение о том, что у депрессивных пациентов, гипотиреоз имеет центральный механизм развития. Депривация сна, обладающая антидепрессивным действием, приводит к восстановлению нормального циркадного ритма секреции ТТГ (Bartalena L., et al. 1990).

Различия в данных по поводу дисфункции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у пациентов с депрессией могут объясняться существованием различных подтипов депрессий. В связи с этим важной задачей нашего исследования является изучение различных вариантов дисфункций ГГТ-системы у пациентов с депрессией, а также взаимовлияние ГГНи ГГТ-систем в патогенезе депрессивных расстройств.

Пролактин при депрессивных расстройствах.

Большинство исследований показывают нормальный базальный уровень пролактина у пациентов с депрессией, хотя при этом отмечается повышенный ответ пролактина на введение инсулина (Amsterdam J.D. et al., 1987), на тест с тиролиберином (Winokur А. et al., 1983) и на внутривенное введение триптофана (Henninger G.R. et al., 1984). Базальный уровень пролактина может быть снижен у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с пациентами с униполярной депрессией (Mitchell Р.В., 1988).

Для изучения стимулированной секреции пролактина часто используется агонист серотонина фенфлюрамин. У здоровых добровольцев введение фенфлюрамина вызывает относительный подъём уровня пролактина.

Prochazka H. et al. 2000, Yatam L.M., Steiner M., 1993), тогда как у пациентов с депрессией подъём пролактина отмечается в сниженной степени и значительно сглажен, что является свидетельством в пользу серотонинергической гипотезы депрессии (O'Keane V. et al., 1992).

H.Correa et al. (2000) исследовали ответ на введение фенфлюрамина у 85 пациентов с депрессией до приёма антидепрессантов и у 18 здоровых добровольцев. В этом исследовании было показано, что депрессивные пациенты с суицидальными попытками в анамнезе имели значительно более низкий ответ пролактина по сравнению с остальными пациентами и здоровыми добровольцами. В исследовании M. Fava et al. (2000) была показана положительная корреляция между агрессивностью и сниженным ответом пролактина. В обоих этих исследованиях делаются выводы, что сниженный ответ пролактина на введение фенфлюрамина является маркером скорее агрессивности, чем депрессивного аффекта.

В ряде исследований изучался ответ пролактина на введение буспирона (агониста 5-НТ]А рецепторов), который оказался сглаженным у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми добровольцами (Moeller F.G. et al. 1994, Sevincok L., Erol A., 2000), хотя в одном исследовании эти данные не подтвердились (Meitzer H.Y., Maes М. 1994).

A.Hardan et al. (1999) изучали нестимулированную секрецию пролактина в течение 24 часов у 40 детей препубертатного возраста с диагнозом депрессия, 18-ти детей с соматическими заболеваниями и 6 здоровых детей. Исследователями не было обнаружено какой-либо разницы в уровне пролактина между этими тремя группами.

Такие противоречивые данные могут объясняться тем, что главной проблемой интерпретации результатов различных исследований посвященных изучению уровня пролактина при депрессивных расстройствах является то, что большинство испытуемых имеют ранее неоднократно проходили лечение антидепрессантами, которые влияют на уровень пролактина быстрее, чем на уровни других гормонов.

Гормон роста при депрессивных расстройствах.

С начала 70-х годов было проведено множество исследований посвящённых роли гормона роста при различных психических заболеваниях и, в частности, при flenpeccmi (Berneis К., Keller U., 1996, Puig-Antich J. et al., 1984, Sachar E.J. etal., 1973, Schilkrut R. etal., 1975).

У пациентов с депрессией обнаруживается нормальная или повышенная, по сравнению с нормой, базальная секреция гормона роста (Mendleweicz J., et al. 1978).

Для изучения секреции гормона роста при аффетивных расстройствах широко применялись различные нагрузочные тесты (Risch S.C., Judd L. L, 1987), в частности тест с введением соматолиберина (Gann Н. et al., 1995), клонидина (Copian J.D., 1995, Siever L.J. et al., 1983), баклофена (Dinan T.G., 1998; O’Flynn К., Dinan T.G., 1993), а также инсулинотолерантный тест (Amsterdam J.D., Maislin G., 1991; Mueller P. S. et al., 1969; Puig-Antich J., Goetz R., 1984). В частности было показано, что секреция гормона роста в ответ на клонидин снижена как при депрессии, так и при мании.

Сниженная секреция гормона роста в ответ на инсулин-толерантный тест долгое время считалась нейроэндокринным маркером депрессии. По данным Katholl R.G. et al. (1983) она наблюдается чаще при реккурентной депрессии, чем при биполярном аффективном расстройстве. В отечественном исследовании было показано, что снижение ответа гормона роста на введение инсулина коррелирует с длительностью заболевания (Горобец Л.Н., Мурашов В. А., 2004).

Как известно, одним из нейромедиаторов, стимулирующих секрецию гормона роста, является ГАМК. T.G.Dinan (1998) показал, что при использовании агониста ГАМК баклофена в качестве нагрузочного теста у пациентов с депрессией наблюдается сниженный ответ гормона роста. Похожие данные были получены Shiah et al. (1999) для пациентов с манией.

Авторы предполагают, что эти данные показывают дизрегуляцию ГАМК-ергической системы при мании.

Интерпретируя данные, полученные с помощью тестов с баклофеном и клонидином некоторые авторы полагают, что главное влияние на секрецию гормона роста при депрессиях оказывает гиперактивация ГГН-системы (Rupprecht R, et al, 1989) ГГН-система играет ключевую роль в регуляции тоновой секреции соматостатина и гиперкортизолизм при депрессии вызывает усиление его секреции и снижение выброса гормона роста при различных тестах. Немалую роль в этом играют кортиколиберин и АКТГ (Wiedemann К, 1991).

В недавнем исследовании на приматах была выдвинута точка зрения о вторичности изменений в секреции гормона роста у пациентов с депрессией по отношению к нарушениям в ГГН-системе. В этом исследовании снижение ответа гормона роста на клонидин имело высокую корреляцию с уровнем кортиколиберина в цереброспинальной жидкости (Coplan J. D, Smith E.L. et al. 2000).

Coplan J. D, Wolkjm S.I. et al. (2000) провели оригинальное исследование. Они изучали 24-х часовой профиль секреции гормона роста у подростков с депрессией и здоровых испытуемых, а затем повторяли это исследование через 10 лет. Это исследование показало, что значение ночной секреции гормона роста может иметь ценность для прогноза будущих депрессивных эпизодов и суицидальных попыток. Взрослые пациенты с депрессией имели в подростковом возрасте значительно сниженную секрецию гормона роста в течение 100 минут, предшествующих наступлению сна. Пациенты, имевшие во взрослом возрасте суицидальные попытки, имели повышенную секрецию гормона роста в течении первых четырёх часов сна. Помимо того, что эти данные подчёркивают значение изучения ночной секреции гормонов при депрессии, они так же указывают на важность учёта суточной ритмики гормонов для интерпретации их влияния на психические процессы.

Механизмы действия антидепрессантов и анаболический баланс.

Как было сказано выше, антидепрессанты оказывают существенное влияние на различные звенья эндокринной системы, и гормональные показатели могут в определённой мере служить маркерами ответа на формакотерапию (Hatzinger М., 2004). В этой связи важно рассмотреть два антидепрессанта, использовавшиеся в данном исследовании.

Тианептин и сертралин являются представителями класса антидепрессантов нового поколения с избирательным спектром действия на обратный захват серотонина. Следует указать на различия во влиянии на обратный захват серотонина этих двух препаратов. Так тианептин является единственным антидепрессантом, действующим как активатор обратного захвата серотонина. Сертралин блокирует обратный захват серотонина.

Необходимо отметить, что влияние тианептина и сертралина на различные звенья обмена веществ в организме изучены не достаточно. Так, основная масса клинико-биохимических исследований посвящена изучению активности системы цитохрома Р450, метаболизирующей данные антидепрессанты, состоянию серотониновых рецепторов на тромбоцитах, а также ферментов — трансаминаз (Preskorn S.H. et al., 1994; von Moltke L. et al., 1993; Kato G., Weitsch A.F., 1988).

Тианептин — антидепрессант сложной химической структуры, относящийся к группе трициклических антидепрессантов. В отличие от классических трициклических антидепрессантов (ТЦА), тианептин влияет в основном на обмен серотонина и практически не оказывает воздействия на норадренергические и дофаминовые структуры (Mocaer Е. et al 1988; Ortiz J. et al, 1991; Koshikawa N. et al, 1991). Отличительной особенностью данного препарата от других серотонинергических антидепрессантов является то, что тианептин облегчает обратный захват серотонина пресинаптической мембраной, а не ингибирует его (de Simoni M.G. et al., 1992; Kato G., Weitsch A.F., 1988; Kuroda Y. et al., 1994).

По данным других исследователей (Sacchetti G. et al, 1993) тианептин все же влияет на дофаминовые системы, купируя связанный со стрессом повышенный выброс норадреналина, повышая внеклеточный дофамин в префронтальной коре (Invernizzi R. et al., 1992).

Препарат снижает так же возбуждение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в ответ на стрессовое воздействие и предотвращает индуцированные стрессом поведенческие реакции (Watanabe Y. et al., 1992;. Мс Ewen B.C., 2005). Такие эффекты препарата объясняются его влиянием на глутаматергическую систему. Показано, что тианептин снижает экспрессию гена глутаматного транспортёра GLT-1 (Reagan et al. 2004), а также снижает активность NMDA-рецепторов (Kole М. et al., 2002). В последних работах глутаматэргическое действие тианептина рассматривается как более важное, чем серотонинергическое (Мс Ewen B.C. et al, 2009).

Сертралин — мощный и специфический ингибитор обратного захвата серотонина в нейронах (Heym J., Кое ВК., 1988).

Химическое название сертралина гидрохлорида — (18-цис)-4-(3,4-дихлорофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-К-метил-1 -нафталенамина гидрохлорид.

Сертралин оказывает очень слабое действие на обратный захват норадреналина и дофамина в нейронах и не обладает существенным сродством к адренергическим (ось сь, ?), мускариновым, ацетилхолиновым, ГАМК-ергическим, дофаминовым, гистаминовым, серотонинергическим (5-НТ1Д, 5-НТ1 В, 5-НТ2) и бензодиазепиновым рецепторам (Heym J., Кое В. К., 1988; Doogan D.P., Caillard V., 1988). Исследования показали, что сертралин является одним из наиболее мощных и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Имеются единичные работы по сравнению действия тианептина и сертралина (Szadoczky Е, Fiiredi J., 2002). Wagstaff et al. (2001) в сравнительных клинических исследованиях выявили одинаковую высокую эффективность тианептина и сертралина при лечении депрессии. Ряд работ был посвящен сопоставлению нейрохимических механизмов действия данных препаратов. Так, на основании анализа исследования, проведенного De Simoni M.G. et al. (1992) можно сделать предположение о том, что тианептин значительно в большей степени активирует дезаминипрование серотонина, в отличие от сертралина. Kelly J.P., Leonard В.Е. (1994), проводя исследование влияния тианептина и сертралина на трех моделях депрессии у крыс, пришли к выводу, что не смотря на различное влияние этих препаратов на обратный захват серотонина, они проявляют одинаковую антидепрессивную активность. На основании сравнительных исследований действия тианептина и сертралина Curzon G. et al. (1992) высказывают предположение, что тианептин снижает доступность серотонина к рецепторам на глиальных клетках.

В целом ряде работ показано, что тианептин обладает выраженным антистрессорным действием (Морозов П.В. 2005, Nickel Т. et al. 2003), восстанавливая аномальные показатели ГГН-оси. Экспериментальные исследования показывают, что тианептин восстанавливает объём гиппокампа у животных, подвергнутых стрессу, нормализует морфометрические показатели нервных структур (Delbende С et al. 1991). Вместе с тем, в работах, посвященных антистрессорному эффекту тианептина, речь идёт в основном о влиянии тианептина на изменения уровней кортизола и АКТГ, но практически не затрагивается тема влияния этого антидепрессанта на уровень анаболических гормонов.

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что существует множество противоречий в оценке вовлечённости эндокринной сферы в патогенез депрессивных расстройств. Недостаточно прояснены вопросы соотношения катаболических и анаболических гормонов у пациентов с депрессией и влияния антидепрессантов на анаболический баланс при депрессии. Всё вышесказанное определяет актуальность данного исследования.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ И МЕТОДОВ.

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материал исследования:

В соответствии с поставленными задачами было обследовано 79 человек — 64 женщины и 15 мужчин. Пациенты проходили стационарное лечение в клинике МНИИ психиатрии Россоцздрава и амбулаторное психиатрическое лечение в психотерапевтическом кабинете поликлиники N 149 г. Москвы.

Критериями включения в исследование послужили:

— возраст 21−55 лет.

— диагноз «Депрессивный эпизод лёгкой, средней и тяжёлой степени» (Г 32.0, Р 32.1, Б 32.2 по МКБ-10), «Реккурентное депрессивное расстройство» (Б 33 по МКБ-10), «Смешанное тревожное и депрессивное расстройство» (Б 41.2 по МКБ-10).

— отсутствие эндокринологических заболеваний.

— отсутствие беременности и лактации у женщин.

— информированное согласие на участие в исследование.

Основные клинико-демографические характеристики приведены в таблице 2.

Таблица 2. Клинико-демографические характеристики исследуемых пациентов.

Основные характеристики Женщины Мужчины.

Количество 64 15.

Средний возраст (лет) 36±6,7 38,4±-8Д.

Длительность основного заболевания (мес.) 2−156 (ср.знач 40,7±57,5- медиана=24) 5−264(ср.знач 43,5±66,5- медиана=24).

I7 32.0 — Депрессивный эпизод лёгкой степени 14 4.

Б 32.1 — Депрессивный эпизод средней степени 14 3.

Р 33.1 — Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени 14 6.

Б 33.2 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжёлой степени 20 2.

Б 33.3 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжёлой степени с психотическими симптомами 2 0.

Исследование проводилось в два этапа.

На первом этапе проводилось обследование всех пациентов до назначения терапии антидепрессантами.

Для выполнения задач исследования все пациенты до начала терапии антидепрессантами были поделены на три группы в зависимости от тяжести депрессивного расстройства (в соответствии с критериями МКБ-10). В группу пациентов с лёгкой степенью тяжести (ЛС) вошли 18 человек, со средней степенью (СС) — 37 человек, с тяжёлой степенью (ТС) — 24 человек.

Тяжесть депрессивного расстройства определялась по следующим критериям.

Лёгкая степень депрессии диагностируется при наличии не менее двух из следующих признаков (Критерий 1): а) сниженное настроение, отмечающееся большую часть дня, почти каждый день, не менее двух недель, б) потеря интереса и удовлетворения от деятельности, обычно приносящей удовольствии, в) повышенная утомляемость.

Кроме этого не менее двух симптомов из следующих (Критерий 2): а) потеря уверенности в себе или чувства собственной ценности б) необоснованные упрёки в собственный адрес или выраженное, неадекватное чувство вины в) повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве, суицидальное поведение г) мрачное или пессиместическое видение будущего д) сниженная способность к сосредоточению, нарушения внимания е) субъективные или объективные нарушения моторики (заторможенность или ажитация) ж) нарушения сна з) потеря аппетита или его повышение с соответствующим нарастанием веса.

Средняя степень депрессии отличается большей выраженностью симптоматики. Должно присутствовать не менее двух признаков Критерия 1 и не менее четырёх признаков Критерия 2.

Тяжёлая степень депрессии диагностируется, если присутствуют все признаки критерия 1 и не менее пяти признаков критерия 2. Пациенты обнаруживают значительное беспокойство или ажитированность, но может отмечаться и выраженная заторможенность.

С целью уточнения влияния ведущего аффекта на гормональные показатели, пациенты были поделены на три группы (Вертоградова О.П., 1980). В группу пациентов с ведущим тревожным аффектом (ТА) вошли 28 человек, в группу со смешанным тревожно-апатическим аффектом (СА) вошли 18 человек, в группу с апатическим аффектом (АА) — 33 человека. В исследовании не было пациентов с ведущим тоскливым аффектом.

Пациенты с ведущим тревожным аффектом характеризовались высоким уровнем тревоги. Из характерных симптомов отмечались нарушения сна, резкие пробуждения по ночам. Пациенты жаловались на беспочвенную тревогу, плохое настроение, ожидание плохих событий. Также отмечалась ажитированность, двигательное беспокойство, потеря концентрации внимания. Нередко отмечалось снижение веса, часто встречались ипохондрические идеи. У данных пациентов отмечалась сильно выраженная тревога за будущее, страх потери работоспособности.

У пациентов с ведущим апатическим аффектом отмечалось преобладание явлений негативной аффективности. В этих случаях в клинической картине доминировало падение жизненного тонуса. У пациентов отмечалось обеднение мимики, монотонность речи, замедленность движений. Депрессия характеризовалась чувством отрешенности от прежних желаний, безучастности ко всему окружающему и собственному положению, отсутствием заинтересованности в результатах своей деятельности, свойственной ранее вовлеченности в события жизни. Изменившееся самоощущение резко контрастировало с ощущением себя до болезни.

У пациентов со смешанным тревожно-апатическим аффектом отмечались признаки как тревожного, так и апатического аффекта.

На втором этапе (терапевтическом) все пациенты (53 человек- 40 женщин и 13 мужчин) были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали антидепрессант тианептин в средней дозе 37,5 мг в день в течение трёх-четырёх недель. Пациенты второй группы — сертралин в средней дозе 50 мг в сутки течение трёх-четырёх недель. Уменьшение количества пациентов объясняется тем, что часть пациентов (26 человек) выбыли из исследования по причине прекращения терапии или отказа от исследования. Клинико-демографические характеристики исследуемых пациентов первой и второй групп приведены в таблице 3. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту и основным клинико-демографическим показателям.

На втором этапе также учитывалось разделение по степени тяжести и ведущему аффекту.

На втором этапе исследования в группу пациентов с лёгкой степенью тяжести (ЛС) вошли 11 человек, со средней степенью (СС) — 24 человека, с тяжёлой степенью (ТС) — 18 человек.

В группу пациентов с ведущим тревожным аффектом (ТА) вошли 17 человек, в группу со смешанным тревожно-апатическим аффектом (СА) вошли 12 человек, в группу с апатическим аффектом (АА) — 24 человека.

Таблица 3. Клинико-демографические характеристики исследуемых пациентов первой и второй групп.

Основные характеристики Тианептин (п=28) Сертралин (п=25).

Ж м Ж М.

Количество 21 7 19 6.

Средний возраст (лет) 35±6,4 38,4±8,1 34±6,2 38,4±8,1.

Р 32.0 — Депрессивный эпизод лёгкой степени 5 2 3 2.

Б 32.1 — Депрессивный эпизод средней степени 6 1 4 1.

Б 33.1 — Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени 4 3 4 2.

Р 33.2 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжёлой степени 6 1 6 1.

Б 33.3 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжёлой степени с психотическими симптомами 0 0 1 0.

Р 41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство. 0 0 1 0.

Все пациенты были обследованы дважды: до назначения препаратов и на 3−4 неделе после назначения одного из исследуемых препаратов. У всех пациентов проводилась оценка тяжести депрессивной и тревожной симптоматики и определение уровня гормонов в крови, также 30 пациентам (23 женщины и 7 мужчин) проводился тест с тиролиберином до назначения терапии антидепрессантами.

В качестве нормальных значений гормональных показателей использовались нормы, выработанные в лаборатории психиатрической эндокринологии МНИИ психиатрии.

Методы исследования.

Основными методами исследования являлись психометрический, биохимический и статистический.

Оценка выраженности депрессивной симптоматики проводилась с помощью Шкалы депрессии Гамильтона (см. приложение 1).

Оценка выраженности тревожной симптоматики проводилась с помощью шкалы тревоги Гамильтона (см. приложение 2).

Определение уровня гормонов в крови (кортизола, ДГЭА-С, гормона роста, ТТГ, свободного тироксина, трийодтиронина, пролактина) проводилось иммуноферментным методом. Соотношение кортизол/ДГЭА-С выражалось в относительных единицах. В качестве нормальных использовались значения уровня гормонов, полученные на 145 испытуемых без психических и эндокринных заболеваний.

Определение кортизола, ДГЭА-С, свободного тироксина и трийодтиронина проводилось методом прямого конкурерентного иммуноферментного анализа.

При проведении прямого конкурентного иммуноферментного анализа, в лунках при добавлении исследуемого образца конъюгата гормон-пероксидаза, во время инкубации устанавливается равновесие между конъюгатом и эндогенным гормоном сыворотки крови за связывание с антителами, иммобилизованными на внутренней поверхности лунок. При удалении содержимого из лунок происходит разделение свободного и связанного антителами гормона и конъюгата гормон-пероксидаза, причём количество связанного антителами конъюгата обратно пропорционально количеству гормона в образце сыворотки крови. Во время инкубации с раствором ТМБ происходит окрашивание раствора в лунках. Степень окраски прямо пропорциональна количеству связанного антителами конъюгата гормон-пероксидаза. П осле измерения оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочного графика рассчитывается концентрация гормона в определяемых образцах.

Для определения ТТГ, гормона роста и пролактина использовался «сэндвич" — вариант твердофазного иммуноферментного анализа. Для этого в наборах реагентов используются два вида моноклональных антител с различной эпитопной специфичностью к гормону. Одно из них иммобилизовано на твёрдой фазе (внутренняя поверхность лунок), второе мечено пероксидазой хрена. В лунках при добавлении исследуемого образца и конъюгата анти-гормон-пероксидаза, во время инкубации происходит одновременно иммобилизация гормона, содержащегося в исследуемом образце, и связывание с конъюгатом. При удалении содержимого из лунок и промывке происходит удаление избытка конъюгата, не связавшегося с гормоном. Количество связавшегося конъюгата прямо пропорционально количеству гормона в образце. Во время инкубации с раствором ТМБ происходит окрашивание раствора в лунках. Степень окраски прямо пропорциональна количеству связанного конъюгата. После измерения оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочного графика рассчитывается концентрация гормона в определяемых образцах.

Для определения функционального состояния щитовидной железы использовался нагрузочный тест с тиролиберином (подробнее см. приложение.

1). Тест с тиролиберином проводился у 30 пациентов (24 женщины и б мужчин).

Испытуемым вводился тиролиберин — тиреотропин-рилизинг гормон внутривенно в физиологическом растворе в дозе 100 мкг. Забор крови из вены для анализа уровня ТТГ осуществлялся дважды — до введения тиролиберина и через 30 мин после его введения. В норме происходит увеличение уровня ТТГ в 2 — 10 раз относительно базового уровня. Отклонения уровня ТТГ позволяет дифференцировать различные виды нарушений ГТТ-системы.

Для выполнения цели и задач исследования проводилось:

1. Корреляционный анализ, выявляющий взаимоотношение степени выраженности депрессивной симптоматики до терапии с гормональными изменениями и соотношением катаболических и анаболических гормонов.

2. Корреляционный анализ, выявляющий взаимоотношение длительности заболевания с гормональными изменениями и соотношением катаболических и анаболических гормонов.

3. Оценка влияния фактора пола на гормональные изменения при депрессивных расстройствах.

4. Сравнительный анализ влияния антидепрессантов на динамику гормональных показателей и на соотношение анаболических и катаболических гормонов.

Результаты исследования обрабатывались при помощи статистической программы 81айз11са 6.0 с использованием непараметрических методов и корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Результаты нашего исследования показывают высокую вовлечённость различных звеньев эндокринной системы в патогенез депрессивных расстройств. В большей степени это касается ГГН и ГГТ систем. Согласно результатам исследования, у 72% пациентов (п=55) выявляются те или иные I отклонения гормональных показателей, включая сниженный ответ на тест с тиролиберином и отношение кортизол/ДГЭА-С. Если же учитывать, что нередко отклонения гормональных показателей носит пограничный характер, то отклонения отмечаются у 77% пациентов (п=61).

Исследование состояния ГТН-системы показало наличие гиперкортизолемии у 34% пациентов и гипокортизолемии у 8% пациентов, что соответствует литературным данным. Анализ действия терапии АД на уровень кортизола показал, что при уровне кортизола выше 500 нг/мл происходит его снижение на терапии АД, а при уровне кортизола ниже 350 нг/мл — его повышение. Это позволяет выдвинуть предположение, что у пациентов с депрессией нормальные значения уровня кортизола отличаются от здоровой выборки и снижение или повышение уровня кортизола может I диагностироваться только вместе с данными о соотношении кортизол/ДГЭА-С и суточной динамике кортизола. По результатам нашего исследования можно предположить, что высокий уровень кортизола и его снижение в процессе терапии является прогностически более благоприятным, чем его изначально низкий уровень.

В отличие от литературных данных, не было найдено корреляции уровня ДГЭА-сульфата с тяжестью состояния. Можно предположить, что низкий уровень ДГЭА-С после лечения антидепрессантами является маркером нестойкости достигнутой ремиссии, т.к. не происходит восстановления анаболического баланса.

Исследование ГГТ-системы подтвердило имеющиеся данные о сниженном ответе на тест с тиролиберином у 30% больных с депрессией. Представляет интерес снижение уровня свободного тироксина при тяжёлой степени депрессии. Можно предположить, что снижение энергетического потенциала у депрессивных больных, по крайней мере, отчасти объясняется недостаточностью функции щитовидной железы. В особенности это касается больных с ведущим апатическим аффектом, при котором снижение уровня свободного тироксина особенно выражено. Для оценки дисфункций ГГТ-системы у пациентов с депрессией важно разграничивать нарушения, вызванные депрессивным расстройством и носящие вторичный характер по отношению к дисфункции ГГН-системы, и субклинические формы первичного гипои гипертиреоза. Это серьёзная проблема, так как с одной стороны субклинические формы дисфункций ГГТ-системы могут усиливать депрессивную симптоматику и таким пациентам требуется дополнительное эндокринологическое лечение. С другой стороны депрессивное расстройство может маскироваться под расстройство ГГТ-системы. Это требует тщательной дифференциальной диагностики эндокринных нарушений у пациентов с депрессией.

При анализе уровня пролактина у пациентов с депрессией выявлено снижение этого гормона у женщин с высокой длительностью депрессии, что укладывается в рамки концепции о нарушении анаболического баланса при депрессии.

Уровень гормона роста и соматомединов является одним из показателей анаболического баланса. В нашем исследовании было показано, что в процессе лечения антидепрессантами уровень гормона роста значительно увеличивается.

В настоящее время очевидно, что гормональные нарушения при депрессии требуют системного подхода. Модели, основанные на нарушении одной эндокринной или нейромедиаторной оси, сменяются современными концепциями. Такой концепцией в частности является концепция аллостаза (allostasis) и анаболического баланса (см. обзор литературы).

Аллостаз — это состояние готовности к изменениям, т. е. к стрессовому ответу (стабильность через изменения) (McEwen B.S., 2000). Это состояние во многом поддерживается с помощью изменения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При слишком длительном пребывании организма в готовности к стрессу или под воздействием длительного стрессового фактора происходит так называемая аллостатическая нагрузка (ailostatic load). В этом состоянии происходит нарушение анаболического баланса: катаболические процессы, индуцируемые стрессовыми гормонами начинают преобладать над анаболическими и вследствие этого происходит истощение резервов организма.

Многие нейробиологические процессы, происходящие при депрессии, могут быть объяснены с точки зрения концепции «аллостатической нагрузки». Нейродегенеративные процессы в гиппокампе во многом связаны с избыточным уровнем глюкокортикоидов и недостатком нейростероидов.

Результаты нашего исследования показывают, что у части пациентов с депрессией наблюдается картина, типичная для состояния аллостатической перегрузки: высокий уровень гормонов катаболического действия (кортизол, тироксин) и низкий уровень анаболических гормонов (ДГЭА-С, пролактин, гормон роста).

В проведённом нами исследовании показано влияние длительности депрессивного расстройства на баланс анаболических и катаболических гормонов. У пациентов с небольшой длительностью депрессии (6−24 месяца) уровень кортизола резко превышает нормальные значения, снижаясь с повторными эпизодами. Снижение уровня кортизола по мере увеличения длительности депрессии подтверждает предположение о том, что повторяющиеся эпизоды депрессии вызывают истощение адаптационных возможностей ГГН-системы.

Это интересно ещё и с той точки зрения, что в большинстве современных работ большое внимание уделяется последствиям повышенного уровня кортизола при депрессии, но совсем немного исследований, анализирующих роль снижения уровня кортизола при депрессивных расстройствах.

Данные нашего исследования о пониженном уровне кортизола у пациентов с длительной депрессией, согласуются с так назыаемой двухфазной моделью Хеллхаммера (Hellhammer D.H., Heihammer J., 2008). Согласно этой модели, повышение активности ГГН-системы на первых этапах депрессии, может сменяться её гипофункцией. Как уже подчёркивалось выше, у пациентов с пониженным уровнем кортизола диагностировалась тяжёлая степень выраженности депрессии и ведущий апатический аффект, тогда как у пациентов с недавним началом депрессии и повышенным уровнем кортизола в большинстве случаев диагностировались лёгкая и средняя степень депрессии и тревожный аффект. Эти факты позволяют выдвинуть предположение, что динамика депрессивных расстройств от тревожной до тоскливо-апатической, описываемая в современной литературе (Краснов В.Н., 1997, 2008, Wittchen H.U. et al., 2000), во многом определяется динамикой состояния нейробиологических механизмов. Можно предположить, что на начальных этапах развития депрессивного расстройства развитие тревожного аффекта обуславливается гиперактивацией ГГН-системы, а также во многих случаях гиперактивацией ГГТ-системы.

При длительном течении депрессии апатический аффект может быть этапом развития депрессии и сменять тревожный аффект за счёт истощения ГГН-системы, гипофункции ГГТ-системы, и развития состояния аллостатической нагрузки. Большую роль в развитии аллостатической нагрузки играет недостаточность анаболических гормонов (пролактина, ДГЭА-С, гормона роста, андрогенов). Таким образом, апатический аффект можно рассматривать как психическую репрезентацию состояния аллостатической нагрузки. Некоторые авторы рассматривают состояние депрессии в тесной связи с понятием генерализованного адаптационного синдрома, ввиду общности нейробиологических механизмов этих состояний. Поэтому апатический аффект можно также рассматривать как психическое выражение стадии истощения ГАС.