Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Нарушения углеводного обмена у больных артериальной гипертонией; клинико-генетические детерминанты и фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина

Диссертация: Нарушения углеводного обмена у больных артериальной гипертонией; клинико-генетические детерминанты и фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Научная новизна: Впервые у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена проведено исследование частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа. Показано, что аллель G и генотип GG PPARy ассоциируется с меньшей частотой встречаемости инсулинорезистентности, а аллель С и генотип СС PPARa — с большей частотой встречаемости… Читать ещё >

Нарушения углеводного обмена у больных артериальной гипертонией; клинико-генетические детерминанты и фармакодинамические эффекты метформина и моксонидина (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА I. Обзор литературы. Патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией и нарушениями углеводного обмена
    • 1. 1. Общие патогенетические механизмы развития артериальной гипертонии и компонентов метаболического синдрома, их клиническое значение
    • 1. 2. Роль генетических факторов в развитии метаболических нарушений у больных артериальной гипертонией и нарушениями углеводного обмена
    • 1. 3. Место препаратов центрального типа действия и бигуанидов в терапии артериальной гипертонии и нарушений углеводного обмена
  • ГЛАВА II. Материалы и методы исследования
    • 2. 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных лиц
    • 2. 2. Схема исследования
    • 2. 3. Методы исследования
    • 2. 4. Статистическая обработка результатов
  • ГЛАВА III. Изучение клинико-биохимических показателей и генетических детерминант у больных артериальной гипертонией и нарушениями углеводного обмена
    • 3. 1. Изучение клинико-биохимических показателей в зависимости от наличия инсулинорезистентности
    • 3. 2. Изучение клинико-биохимических показателей в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена
    • 3. 3. Изучение частоты встречаемости аллелей и полиморфизма генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа у больных АГ и нарушениями углеводного обмена
    • 3. 4. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов АГ и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от выявленных генотипов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа
      • 3. 4. 1. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов АГ и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARa
      • 3. 4. 2. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARy
      • 3. 4. 3. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 1 типа
      • 3. 4. 4. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 2 типа
      • 3. 4. 5. Изучение клинико-биохимических показателей у пациентов АГ и нарушениями глюкозы натощак и динамики глюкозы в зависимости от генотипа PPARa
    • 3. 5. Изучение клинико-генетических ассоциаций у пациентов АГ, избыточным весом с/без нарушений углеводного обмена
  • ГЛАВА IV. Влияние моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена

4.1. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа.

4.1.1. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARa.

4.1.2. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов PPARy.

4.1.3. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 1 типа.

4.1.4. Изучение влияния моксонидина и метформина на клинико-биохимические показатели у больных артериальной гипертонией и нарушениями регуляции углеводного обмена в зависимости от генотипов IRS 2 типа.

4.2. Изучение выраженности изменений клинико-биохимических показателей под влиянием моксонидина в зависимости от генотипов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа.

4.3. Изучение выраженности изменений клинико-биохимических показателей под влиянием метформина в зависимости от генотипов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа.

ГЛАВА V. Обсуждение.

ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы:

Нарушения углеводного обмена не только часто встречаются, но и серьезно ухудшают прогноз больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В настоящее время они рассматриваются как ключевой диагностический критерий метаболического синдрома (ВОЗ, 1998), который в 2003 году был включен в международные рекомендации по артериальной гипертонии (АГ) в качестве одного из основных сердечно-сосудистых факторов риска.

Ведущими патогенетическими механизмами развития метаболического синдрома и его компонентов являются инсулинорезистентность и повышенный тонус симпатической нервной системы. Гиперкатехоламинемия является связующим звеном между нарушениями углеводного обмена и формированием АГ. Вне зависимости от перехода в сахарный диабет нарушения углеводного обмена являются факторами риска развития как метаболического синдрома (Benjamin J. 2002, Isomaa В. 2001), так и сердечно-сосудистых заболеваний (Decode Study 1999, Funagata Diabetes Study 1999, Diabetes Intervention Study 1996). Следовательно, для уменьшения степени сердечно-сосудистого риска наряду с коррекцией артериального давления необходима ранняя диагностика и лечение нарушений углеводного обмена.

С этих позиций представляют особый интерес препараты, способные воздействовать одновременно на несколько патогенетических механизмов. Одним из них является моксонидин — агонист имидазолиновых рецепторов, который, снижая активность симпатической нервной системы, приводит к нормализации артериального давления, а также по данным ряда работ уменьшает инсулинорезистентность (Алмазов В.А., Шляхто Е. В., 2000). Бигуанид метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, приводя к нормализации углеводного обмена, однако данные о его влиянии на АД противоречивы.

В настоящее время широко обсуждается вопрос о вкладе рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) и генов субстратов инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2) в развитие и прогрессировать метаболического синдрома в целом и его компонентов. Активируемые пролифератором пероксисом рецепторы (PPAR) являются ядерными рецепторами, которые влияют на экспрессию многих генов, вовлеченных в дифференцировку адипоцитов и липидный обмен. Установлена связь между полиморфизмами C/G PPARa (Vohl М., 2000; Flavell D., 2002), Prol2Ala (C/G) PPARy (Deeb S., 1998; Ringel J, 1999; Hara K., 2000; Hegele R. 2000) и риском развития сахарного диабета 2 типа. Изучается их роль в развитии ожирения, инсулинорезистентности и атеросклероза (Deeb S., 1998; Ek J., 1999; Masugi J., 2000; Stumvoll M., 2001; Moffett S., 2002). Большое значение в предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа придается генам субстратов инсулинового рецептора 1 и 2 типа (IRS-1 и IRS-2). Генетические различия в любом из семейств генов могут потенциально изменять метаболические черты ожирения и нарушений углеводного обмена. Однако роль PPARa, Pro 12Ala PPARy, Ala512Pro IRS 1 типа и Glyl057Asp IRS 2 типа полиморфизма в развитии нарушений углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом четко не определена.

Известно, что некоторые препараты способны путем изменения экспрессии определенных генов влиять на ряд компонентов метаболического синдрома. Поэтому представляется актуальным изучение фармакодинамических эффектов метформина и моксонидина в зависимости от полиморфизма генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа.

Цель исследования: Изучить клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных артериальной гипертонией и избыточным весом и фармакодинамические эффекты моксонидина и метформина.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели клинического АД, липидного, углеводного обмена у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена.

2. Изучить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена.

3. Изучить клинико-генетические ассоциации у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена.

4. Изучить влияние монотерапии моксонидином и метформином на гемодинамические и метаболические показатели у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена в зависимости от генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy и IRS 1 и 2 типа.

Научная новизна: Впервые у больных с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена проведено исследование частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy, IRS 1 и 2 типа. Показано, что аллель G и генотип GG PPARy ассоциируется с меньшей частотой встречаемости инсулинорезистентности, а аллель С и генотип СС PPARa — с большей частотой встречаемости лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена у пациентов мягкой АГ с избыточным весом.

Впервые выявлена ассоциация С аллеля PPARa и G аллеля PPARy с более высокими показателями ДАД у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. Не отмечено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов PPARa, PPARy. Выявлена достоверная прямая взаимосвязь САД с инсулинорезистентностью.

Проведена сравнительная оценка влияния монотерапии моксонидином и метформином на клинические, гемодинамические и метаболические показатели в зависимости от полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy,.

IRS 1 и 2 типа, и показано, что эффекты терапии зависят от генотипа пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином у пациентов с мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выраженным снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается максимальное снижение ДАД.

Практическая значимость: Полученные результаты позволяют рекомендовать включить стандартный глюкозотолерантный тест и определение инсулинорезистентности в комплекс обследования больных АГ и избыточным весом с целью раннего выявления и лечения нарушений углеводного обмена.

Метформин в дозе 1000 мг/сут и моксонидин в дозе 0,4 мг/сут оказывают сопоставимый антигипертензивный эффект у больных мягкой АГ, избыточным весом и нарушениями углеводного обмена, что позволяет рекомендовать использовать вышеуказанные препараты для коррекции АД у данной категории пациентов.

ВЫВОДЫ.

1. Частота встречаемости инсулинорезистентности у больных с мягкой АГ и избыточным весом составляет 86%. При этом у 69% инсулинорезистентность сопровождается лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена. Пациенты с нарушениями углеводного обмена достоверно старше и характеризуются более высокими показателями САД и гликозилированного гемоглобина. Максимальные цифры САД наблюдаются у инсулинорезистентных пациентов с лабораторными проявлениями нарушений углеводного обмена.

2. У пациентов мягкой АГ с избыточным весом и С аллелем PPARy относительный риск развития инсулинорезистентности выше, чем у пациентов с G аллелем. У пациентов с С аллелем PPARa относительный риск развития лабораторных проявлений нарушений углеводного обмена выше по сравнению с пациентами с G аллелем. Не выявлено ассоциации по частоте встречаемости аллелей и генотипов IRS 1 и 2 типа в зависимости от инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена у больных АГ с избыточной массой тела.

3. Установлена ассоциация между Рго12А1а (C/G) полиморфизмом гена PPARy, C/G полиморфизмом гена PPARa и ДАД. Больные с С аллелем PPARa и G аллелем PPARy характеризуются более высокими показателями ДАД. Не выявлено ассоциации САД с полиморфными вариантами генов PPARa, PPARy.

4. Монотерапия моксонидином у больных АГ с избыточной массой тела и нарушениями углеводного обмена приводит к достоверному снижению АД, ИМТ, уменьшению явлений инсулинорезистентности и не влияет на показатели глюкозы крови при ОГТТ. Монотерапия метформином приводит к достоверному снижению САД, ИМТ, глюкозы натощак.

5. Эффекты терапии метформином и моксонидином зависят от полиморфных вариантов генов PPARa, PPARy у конкретного пациента. Наличие G аллеля PPARy ассоциируется с более выраженным снижением веса на фоне терапии моксонидином. На фоне терапии метформином наличие G аллеля PPARa ассоциируется с более выраженным снижением веса, а у пациентов с С аллелем PPARa наблюдается максимальное снижение ДАД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Стандартный глюкозотолерантный тест и определение индекса НОМА, целесообразно включать в комплекс обследования больных АГ и избыточным весом с целью раннего выявления и лечения нарушений углеводного обмена.

2. Монотерапия моксонидином в дозе 0,4 мг/сут может быть рекомендована пациентам с мягкой АГ и избыточным весом с целью коррекции не только уровня АД, но и нарушений углеводного обмена.

3. Монотерапия метформином в дозе 1000 мг/сут может быть рекомендована пациентам с мягкой АГ и избыточным весом с целью коррекции нарушений углеводного обмена и уровня АД.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В.А., Благосклонная Я. Б., Красильникова Е. И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности Терапевтический архив 1999, 10: 18−22.
  2. М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 2002- 1: 12−20.
  3. М.И., Дедов И. И. Генетические аспекты сахарного диабета. Сахарный диабет 2000- 1: 2−10.
  4. М.И., Клебанова Е. М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 2001- 1: 28−36.
  5. М.И., Креминская В. М. Эффективность и место сиофора (метформина) в терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет, 2001- 1:41−46
  6. Я.В., Шляхто Е. В., Красильников Е. И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. Русский медицинский журнал 2001,9 (2): 38−41.
  7. С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал, 2000- 9: 56−60.
  8. И.И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. М: универсум Паблишинг 2000- 240.
  9. П.Х., Диденко В. А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? Российский кардиологический журнал 2001, 1.
  10. Ю.Задионченко B.C., Адашева Т. В., Сандомирская А. П., Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. Современные концепции клинической эндокринологии. Москва 2002. стр.80−89.
  11. П.Зимин Ю. В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома. Кардиология, 1999, 8:37−41.
  12. Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология, 1998- 6: 71−81.
  13. .Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь? Клин, фармакол. и тер., 2000- 9 (3): 35−38.
  14. М.Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. Артериальная гипертония 2000. Ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения. М., 2001.
  15. М.Н., Метельская В. А., Перова Н. В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала. Кардиология 2000- 2:83−89.
  16. Д.В., Бритов А.Н, Апарина Т. В. и др. Моксонидин -современный препарат выбора при артериальной гипертонии и метаболических нарушениях. Кардиология, 1999, 1, 43−47.
  17. О.Д., Мамаев В. И., Багренова Ю. А., и др. Опыт применения физиотенза для лечения артериальной гипертонии у пожилых. Тер. архив, 2001- 9: 17−22.
  18. Перова Н. В, Метельская В. А., Оганов Р. Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 2001- 7 (3):6−10.
  19. Н.В., Метельская В. А., Мамедов М. Н., Оганов Р. Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья, 2001- 4(1): 18−31.
  20. Н.В., Олферьев A.M., Мамедов М. Н. и др. Моксонидин (Физиотенз) коррегирует комплекс факторов риска атеросклеротических заболеваний при метаболическом синдроме. Клин.фармакол. и тер. 2001, 10 (3), 22−25.
  21. Т.В., Стрюк Р. И., Бобровицкий И. П., и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушения толерантности к глюкозе. Кардиология, 2001, 2:30−33.
  22. Д.В., Степанова О. А., Сидоренко Б. А. Моксонидин -агонист 1гимидазолиновых рецепторов в лечении гипертонической болезни. Кардиология, 1999- 8: 76−82.
  23. Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. М 1996.
  24. Е.И., Старкова Н. Т., Дворяшина И. В. и др. Гиперинсулинемия у юношей с ожирением. Российский медицинский журнал, 1997- 3: 2024.
  25. Е.Г., Древаль А. В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Москва, 2000.
  26. В.В., Аксенов К. В., Филимонов М. А. Клиническая оценка пролонгированной терапии агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом. Кардиология, 2002- 2: 50−53.
  27. И.Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Артериальная гипертензия, 2002- 1 (8).
  28. ЗО.Чугунова Л. Г., Дубинина И. И. Состояние углеводного, липидного обмена и гормонального статуса у больных с метаболическим синдромом. Сахарный диабет, 2001- 3: 44−46.
  29. М.В., Моисеев С. В. Роль постпрандиальной гипергликемии как фактора риска осложнений диабета 2 типа: эффект натеглинида (Старликса). Клин. фарм. И тер. 2001- 10 (2): 85−90.
  30. М.Ю. Диабетическая нефропатия: итоги XX века, перспективы XXI века. Сахарный диабет, 2000- 1: 15−18.
  31. А.Т., Демидова И. Ю., Карпов Ю. А. Метаболический синдром X: возможности патогенетической терапии метформином (часть 2). Клин.фармакол. и тер., 2001, 10 (5): 32−35.
  32. С.Б., Барсуков А. В., Куликов А. Н. и др. Эффективность моксонидина у больных мягкой артериальной гипертензией в зависимости от степени стабильности повышения артериального давления. Кардиология, 2001- 2: 34−37.
  33. Abel ED, Peroni О, Kim JK. Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impairs insulin action in muscle and liver. Nature, 2001−409:729−733.
  34. Almazov V.A. Insulin resistance and arterial hypertension the influence of moxonidine and metformine therapy. J. Hypertens 2000: 18 (Suppl.2):S12.
  35. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPAR Ftol2Ala polymorphism in associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 26:76−79, 2000.
  36. Anoop Misra, Naval K. Vikram. Insulin resistance syndrome (metabolic syndrome) and Asian Indians. Current Science, 2002. Vol 83, No 12, p. 1483−1496.
  37. Aoyama T, Peters JM, Iritani N et al. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor a (PPARa). J Biol Chem, 1998- 273:5678−84.
  38. Auwerx J. PPAR, the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999, 42: 10 331 049.
  39. Bailey C.J., Mynett K.J. Page T. Importance of the intestine as a site of metformin-stimulated glucose utilization. Br.J.Pharmacol., 1994, 112, 671 675.
  40. Barbier O., Pineda Torra I., Duguay Y., et al. Pleiotropic Actions of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in Lipid Metabolism and Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2002−22:717.
  41. Barroso I, Gurnell M, Crowley VEF, et al Dominant negative mutations in human PPAR associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature 1999, 402: 880−883.
  42. Benjamin J. Ansell, MD. The Metabolic Syndrome: An Interplay of Multiple Subtle Cardiovascular Risk Factors. Journal of Clinical Outcomes Management, 2002- 9 (1): 41−50.
  43. Bernlohr DA, Simpson MA, Hertzel AV, Banaszak LJ. Intracellular Lipid-Binding Proteins and Their Genes. Annual Review of Nutrition 17: 277−303, 1997.
  44. Berntorp K, Lindgard F, Mattiasson I. Long-term effects on insulin sensitivity and sodium transport in glucose-intolerant hypertensive subjects when-blockade is replaced by captopril treatment. J Hum Hypertens 1992- 6: 291−8.
  45. Bjorntorp P. Body fat distribution, insulin resistance, and metabolic diseases. Nutrition. 1997- 13: 795−803.
  46. Bjorntorp P., Rosmond R., Folkow B. Hypertension and the Metabolic Syndrome: closely Related Central Origin? Blood Pressure 2000- 9: 71−82.
  47. Boden G. Free fatty acids (FFA), a link between obesity and insulin resistance. Front Biosci. 1998- 3: D169-D175.
  48. Bousquet P., Dontenwill M., Greney H., Feldman J. Imidazoline receptors in cardiovascular and metabolic disease. J.Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35 (Suppl.4):S21-S25.
  49. Brotman Daniel J, MD, Girod John P, DO. The Metabolic syndrome: A tug-of-war with no winner. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2002, Vol 69, Number 12, p 990−94.
  50. Bujalska U, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity reflect Cushing’s disease of the omentum? Lancet 1997- 349: 1210−1213.
  51. Chawla A, Repa JJ, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Nuclear Receptors and Lipid Physiology: Opening the X-Files. Science 294: 1866−1870, 2001.
  52. Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation. Inflamm Res. 2000- 49: 497−505.
  53. Chinetti G, Gbaguidi FG, Griglio S, et al. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesion macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator activated receptors. Circulation. 2000- 101: 24 112 417.
  54. Clarke, S.D., T.P. Thuillier, R.A. Baillie, and X. Sha. Peroxisome proliferator-activated receptors: a family of lipidactivated transcription factors. Am. J. Clin. Nutr. 1999- 70:566−571.
  55. Correia M., Morgan D., Shaffler R. et al. Agouti obese mice exhibit hypertension that is not due to sympathetic activation. J. Hypertens. 2000- 18 (Suppl 4) abstr: SI40.
  56. Davis S, Granner D. Insulin, oral hypoglycemic agents, and thepharmacology of the endocrine pancreas. In: Hardman J, Limbard L, eds. th
  57. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 ed. New York, NY: Mc Graw-Hill Publishing Co.- 1996: 1487−1517.
  58. Dawson К, Aviles-Hernandez A, Cushman SW, Malide D. Insulin-regulated trafficking of dual-labeled glucose transporter 4 in primary rat adipose cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001−287:445−454.
  59. Despres JP. Abdominal obesity as important component of insulin-resistance syndrome. Nutrition 1993- 9: 452−9.
  60. Desvergne B, Wahli W. Peroxisome Proliferator Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism. Endocrine Reviews 20: 649−688, 1999.
  61. Douglas JA, Erdos MR, Watanabe RM, Braun A, Johnston CL, Oeth P, Mohlke KL, Valle TT, Ehnholm C, Buchanan ТА, Bergman RN, Collins FS, Boehnke M, Tuomilehto J. The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
  62. Prol2Ala Variant: Association with Type 2 Diabetes and Trait Differences. Diabetes 50:886−890, 2001.
  63. Dyer AR, Lin K, Walsh M, et al. Ten-year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. J Hum Hypertens 1999- 13: 13−21.
  64. Egan B.M., Greene E.L., Goodfriend T.D. Insulin resistance and Cardiovascular Disease. Am. J. Hypertens 2001- 14: 116S-125S.
  65. Eschwege E. et al. BIGPRO: reducing the risk from obesity. Congress reports from 57th Congress of ADA and 16th Congress of IDF. Risques en diabetologie, 1998, February, pp.25−26.
  66. Esler M., Rumantir M., Wiesner G., et al. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes. Am. J.Hypertens. 2001- 14: 304S-309S.
  67. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001- 285: 2486−2497.
  68. Ferry G, Bruneau V, Beauverger P, Goussard M, Rodriguez M, Lamamy V, Dromaint S, Canet E, Galizzi JP, Boutin JA. Binding of prostaglandins to human PPARgamma: tool assessment and new natural ligands. Eur J Pharmacol. 2001- 417: 77−89.
  69. Flavell D., Jamshidi Y., Hawe E. et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor aGene Variants Influence Progression of Coronary Atherosclerosis and Risk of Coronary Artery Disease. Circulation. 2002- 105:1440.
  70. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults- findings from the third national health and nutrition examination survey. JAMA 2002- 287: 356−9.
  71. Fossum E., Hoieggen A., Rostrup M. et al. Screening blood pressure in relation to sympathetic nervous system activity and insulin resistance in healthy young men. J.Hypertens. 2000- 18 (Suppl 4): S131.
  72. Frayn KN. Visceral fat and insulin resistance-causative or correlative? Br J Nutr. 2000- 83 (Suppl 1): S71−77.
  73. Friedman J., Ishizuka Т., Liu S. et al. Antihyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. Blood Pressure, 1998, 7 (Suppl.3), 32.
  74. George L. Bakris, MD. Optimal Management of Hypertention and Obesity in the Metabolic Syndrome. A Monograph for continuing Medical Education Credit. 2001. Illinois.
  75. Gervois P, Torra IP, Fruchart J-C, Staels B. Regulation of Lipid and Lipoprotein Metabolism by PPAR Activators. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 38: 3−11, 2000.
  76. Ginsberg NH, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc Risk. 2000- 7: 325−331.
  77. Giugliano D., De Rosa N., Di Maro G. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive obese women. Diabetes Care, 1993, 16(10), 1387−1390.
  78. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome. Br J Nutr. 2000- 83 (Suppl 1): S39-S48.
  79. Grundy SM, Benjamin IL, Burke GL, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999- 100: 1134−1146.
  80. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999- 83: 25F-29 °F.
  81. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. Jornal of Hypertension. 1999: 17(suppl 3): S29-S35.
  82. Haffner S. Insulin and Blood Pressure in the San Antonio Heart Study: A Review. Cardiovascular Risk Factors 1993- 1:18−27.
  83. Hayden MR, Tyagi SC. 'A' is for amylin and amyloid in type 2 diabetes mellitus. JOP. J Pancreas (Online) 2001- 2:124−39.
  84. Hayden MR, Tyagi SC. Islet redox stress: the manifold toxicities of insulin resistance, metabolic syndrome and amylin derived islet amyloid in type 2 diabetes mellitus. JOP. J Pancreas (Online) 2002- 3:86- 108.
  85. Hayden MR, Tyagi SC. Remodeling of the endocrine pancreas: the central role of amylin and insulin resistance. South Med J 2000- 93:24−8.
  86. Hegele RA, Cao H, Harris SB, Zinman B, Hanley AJ, Anderson CM. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-.2 P12A and Type 2 Diabetes in Canadian Oji-Cree. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 85:2014−2019, 2000.
  87. Hogan JC, Stephens JM. The Identification and Characterization of a STAT 1 Binding Site in the PPAR 2 Promoter. Biochemical and Biophysical Research Communications 287, 484−492, 2001.
  88. Hornstra G, Barth CA, Galli C, et al. Functional food science and the cardiovascular system. Br JNutr. 1998- 80 (Suppl 1): S 113-S 146.
  89. Hsueh W., Law R. PPARy and Atherosclerosis. Effects on Cell Growth and Movement. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2001- 21:1891.
  90. Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor «(PPARa) in primary cultures of human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1998−246:370−374.
  91. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001- 24: 683−689.
  92. Jamshidi Y., Montgomery H., Hense H-W. et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor cirGene Regulates Left Ventricular Growth in Response to Exercise and Hypertension. Circulation. 2002- 105:950.
  93. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM: metaanalysis. Diabetes Care, 1999- 22 (1): 33−37.
  94. Julius S., Jamerson K., Mejja A., Krause L., Schork N., Jones K. The association of borderline hypertension with target organ changes and higher coronary risk. Tecumseh Blood Pressure Study. JAMA 1990- 264: 354−358.
  95. Julius S., Mejja A., Jones K., Krause L., Schork N. et al. „White coat“ versus 'sustained» borderline hypertension in Tecumseh, Michigan. Hypertension 1990−16:617−623.
  96. Kalidas K, Wasson J, Glaser В et al. Diabetologia 1998, 41, 13 891 391.
  97. Kantola I, Rouru J, Malminiemi K. et al. Effects of Metformin on Blood Pressure. A Study in Obese Non-Diabetic Patients With Hypertension. Clin Drug Invest, 2002, 22 (6):347−354.
  98. Kersten S, Seydoux J, Peters JM, Gonzalez FJ, Desvergne B, Wahli W Peroxisome proliferator-activated receptor a mediates the adaptive response to fasting. J Clin Invest, 1999- 103:1489−98.
  99. Knoblauch H., Busjahn A., Mtiller-Myhsok B. et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor у Gene Locus Is Related to Body Mass Index and Lipid Values in Healthy Nonobese Subjects. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999- 19:2940.
  100. Kolaczynski JW, Caro JF. Insuln resistance: site of the primary defect or how the current and the emerging therapies work. J Basic Clin Physiol Pharmacol 1998- 9: 281 094.
  101. Krentz AJ, Evans AJ. Selective imidazoline receptors agonists for metabolic syndrom. Lancet. 1998- 351:152−154.
  102. Kimura S, Kadowaki T. PPAR Mediates High-Fat Diet-Induced Adipocyte Hypertrophy and Insulin Resistance. Molecular Cell 4: 597−609, 1999.
  103. Lamarche B, Tchernof A, Mooijani S, et al. Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997- 95: 69−75.
  104. Landin K, Tengborn L, Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern. Med., 1991- 229: 181−7.
  105. Landsberg L. Insulin resistance and hypertension. Clin Exp Hypertens 1999- 21: 885−94.
  106. Lebovitz HE. Insulin resistance: definition and consequences. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001- 109: S135-S148.
  107. Lee A, Morley JE. Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity with type II non-insulin-dependent diabetes. Obesity Research, 1998- 6 (l):47−53.
  108. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver ТА, Wilkison WO, Willson TM, Kliewer SA. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J Biol Chem. 1995- 270: 12 953−12 956.
  109. Lind L, Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinemia. Am Heart J. 1993- 125: 1494−1497.
  110. Linden Daniel. Growth Hormone and PPARa in the Regulation of Lipoprotein Metabolism. Department of Physiology. Goteborg University. Goteborg. 2002.
  111. Lithell H. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism. Diabetes Care 1991- 14: 203−9.
  112. Makimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H. Causes of weight gain dyring insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitys. Diabetologia, 1999- 42:406−412.
  113. Mancini FP, Vaccaro O, Sabitino L, Tufano A, Rivellese AA, Riccardi G, Colantuoni V. Prol2Ala Substitution in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- 2 Is Not Associated with Type 2 Diabetes. Diabetes 48: 1466−1468, 1999.
  114. Marx N, Schonbeck U, Lazar MA, Libby P, Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit gene expression and migration in human vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1998−83:1097−1103.
  115. McLaughlin T, Reaven G. Insulin resistance and hypertension. Patients in double jeopardy for cardiovascular disease. Geriatrics. 2000- 55: 28−35.
  116. Melvin R Hayden. Islet Amyloid, Metabolic Syndrome, and the Natural Progressive History of Type 2 Diabetes Mellitus. JOP. J Pancreas (Online) 2002- 3 (5):126−138.
  117. Miller GL. Lipoproteines and the haemostatic system in atherothrombotic disorders. Baiillieres Clin Haematol. 1994- 7: 713−732.
  118. Modan M, Halkin H, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J.Clin. Invest., 1985- 75: 80 917.
  119. Modan M, Halkin H. Hyperinsulinemia or increased sympathetic drive as link for obesity and hypertension. Diabetes Care, 1991- 14: 470−478.
  120. Moffett S. The PPAR Pathway to Obesity and Type-2 Diabetes: a multi-locus approach to understanding complex disease. Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy. University of Pittsburgh, 2002.
  121. Mori Y, Kim-Motoyama H, Katakura T, et al. Effect of the Prol2Ala Variant of the Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 2 Gene on Adiposity, Fat Distribution, and Insulin Sensitivity in Japanese Men.
  122. Biochemical and Biophysical Research Communications 251: 195−198, 1998.
  123. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. Diabetes Care, 1993- 16: 621−629.
  124. Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993−328:1676−1685.
  125. Nilsson PM, Lind L, Pollare T, et al. Differences in insulin sensitivity and risk markers due to gender and age in hypertensives. J Hum Hypertens 2000- 14: 51−6.
  126. Oliver J., Christen M., Schafer E. Moxonidine: a second generation of centrally acting drugs: an appraisal of clinical experience. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, 20 (Supl.4), S59-S68.
  127. Peters JM, Hennuyer N, Staels B, Fruchart JC, Fievet C, Gonzalez FJ, Auwerx J Alterations in lipoprotein metabolism in peroxisome proliferator-activated receptor a-deficient mice. J Biol Chem, 1997−272:27 307−12.
  128. Prichard BN., Graham BR. Ij Imidazoline Agonists. General Clinical Pharmacology of Imidazoline receptors. Implications for the treatment in the elderly. Drugs. 2000- 17 (2): 133- 159.
  129. Prichard BN., GTaham BR., Owens CW. Moxonidine: a new antiadrenergic antihypertensive agent. Journal of Hypertension 1999, 17 (suppl 3): S41-S 54.
  130. Prichard BN., Owens CW., Graham BR. Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatholytic antihypertesive agent. J. Hum. Hypertens., 1997, 11 (Suppl.l), S20-S45.
  131. Reasner CA, Defronzo RA. Treatment of type 2 diabetes mellitus: a rational approach based on its pathophysiology. Am Fam Physician 2001- 63:1687−94.
  132. Reaven G, Laws A, eds. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X. Totowa, NS: Humana Press- 1999: 51−81.
  133. Ringel J, Engeli S, Distler A, Sharma AM. Pro 12Ala missense mutation of the peroxisome proliferator activated receptor у and diabetes mellitus. Biochem Biophys Res Commun. 1999−254:45053.
  134. Ristow M, Muller-Wieland D, Pfeiffer A, Krone W, Kahn CR. Obesity Associated with a Mutation in a Genetic Regulator of Adipocyte Differentiation. New England Journal of Medicine 339: 953−959, 1998.
  135. Rosen P, Ohly P, Gleichman H. Experimental benefit of moxonidine on glucose metabolism and insulin secretion in the fructose-fed rat. J. Hypertens 1997- 15 (Suppl.l): S31-S38.
  136. Rousseau V., Becker D.J., Ongemba L.N., Rahier J., Henquin J-C, Brichard S.M. Developmental and nutritional changes of ob and PPARy 2 gene expression in rat white adipose tissue. Biochem J, 1997 :321, 451−456.
  137. Sartippour M. Differential Regulation of Macrophage Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Expression by Glucose. Role of Peroxisome
  138. Proliferator-Activated Receptors in Lipoprotein Lipase Gene Expression. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000- 20:104.
  139. Sartippour MR, Lambert A, Laframboise M, St.-Jacques P, Renier G. Stimulatory effect of glucose on macrophage lipoprotein lipase expression and production. Diabetes. 1998−47:431138.
  140. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J. Role of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression. Journal of Lipid Research 37: 907−925, 1996b.
  141. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J. The peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) and their effects on lipid metabolism and adipocyte differentiation. Biochemica and Biophysica Acta 1302: 93−109, 1996.
  142. Shubdiner A, Yang R, Gong D. Resistin, obesity, and insulin resistance-the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl J Med. 2001- 345: 1345−1346.
  143. Snorgaard О, Koeber L, Carlsen J. The effect of metformin on blood pressure and metabolism in nondiabetic hypertensive patients. J. Intern. Med., 1997- 242: 407−12.
  144. Stumvoll M, Wahl HG, Loblein K, Becker R, Machicao F, Jacob S, Haring H. Pro 12Ala Polymorphism in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-2 Gene Is Associated With Increased Antilipolytic Insulin Sensitivity. Diabetes 50:886−890, 2001.
  145. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA, Evans RM. PPARt promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell. 1998−93:241−252.
  146. Torra IP, Chinetti G, Duval C, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferator activated receptors: from transcriptional control to clinical practice. Current Opinion in Lipidology 12:245−254, 2001.
  147. Trayhum P, Beattie JH. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr Soc. 2001- 60: 329−339.
  148. Tuomilehto J, Qiao Q, Balkau B, Borch-Johnson K. Glucose tolerance and all-cause mortality. Cardiol Rev 2001- 18:241−53.
  149. Uehara MH, Kohlmann NE, Zanella MT, et al. Metabolic and haemodynamic effects of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. Diabetes Obes. Metab., 2001- 3: 319−25.
  150. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of blood-flucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34). Lancet, 1998, 352 (9131), 854−865.
  151. Van Zwieten PA. The renaissance of centrally acting antihypertensive drugs. Journal of Hypertension 1999, 17 (suppl 3): S15-S 21.
  152. Vidal-Puig A, Jimenez-Linan M, Lowell BB, Hamann A, Ни E, Speigelman B, Flier JS, Moller DE. Regulation of PPAR Gene Expression by Nutrition and Obesity in Rodents. Journal of Clinical Investigation 97: 25 532 561, 1996.
  153. Waters J., Ashford J., Jager B. et al. Use of moxonidine as initial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension -results of the TOPIC (Trial of Physiotens in Combination) Study. J. Clinical Basic Cardiol., 1999, 2, 219−224.
  154. Willson TM, Brown PJ, Sternbach DD, Henke BR. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery. J Med Chem 2000- 43: 527−550.
  155. Wollen N., Bailey C.J. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin. Synergism with insulin. Biochem.Pharmacol., 1988, 37 (22), 4353−4358.
  156. Wu Z, Xie Y, Morrison RF, Bucher NLR, Farmer SR. PPAR hduces the Insulin-dependent Glucose Transporter GLUT4 in the Absence of C/EBP During the Conversion of 3T3 Fibroblasts Into Adipocytes. Journal of Clinical Investigation 101: 22−32, 1998.
  157. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001- 414:782−7.
  158. Zimmet P. Globalization, coca-colonization and the chronic disease epidemic: can the Doomsday scenario be averted? J Intern Med 2000- 247:301−10.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!