Оценка безопасности и эффективности высокой болюсной дозы гепарина у больных острым инфарктом миокарда

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Сердечно-сосудистая патология в настоящее время является одной из ведущих в структуре общей заболеваемости. На сегодня инфаркт миокарда (ИМ) является главной причиной смерти в экономически развитых странах (Староверов И. И., 1999). Только в 1990 году, по данным ВОЗ, из 10 912 ООО умерших около 25% (2 695 ООО) составили больные с ишемической болезнью сердца (ИБС) (Tunstall-Pedoe Н., 1994) В развивающихся странах значимость этой патологии также непрерывно возрастает. В том же году в этих странах от ИМ умерло 3 565 ООО человек. Все это заставляет общество искать новые и эффективные методы лечения данной патологии. Так, создание палат интенсивного наблюдения, куда с середины 60-х годов стали помещать всех больных, у которых подозревалось наличие инфаркта миокарда, позволило снизить летальность сразу на тридцать процентов (Бокарев И. Н. и соавт., 1998; Алперт и соавт., 1994).

В первой половине 90-х годов в лечении пациентов с острым инфарктом миокарда произошли настолько значительные изменения, что Американская Ассоциация Сердца и Американский Кардиологический Колледж, а также Европейское Кардиологическое Общество сочли возможным признать наступление реперфузи-онной эры — эры тромболизиса.

Тромболитические препараты впервые были применены в клинической практике благодаря стараниям В. Тиллета и С. Шерри еще в 1949 г., а в 1958 г. тот же С. Шерри вместе с А. Флетчером и Н. Алкерсиг уже доложили об успешном применении стрептокиназы (СК) для лечения больных ИМ. Однако необходимость тромбо-литических препаратов при этой патологии была признана всеми лишь после 1989 г.

Несомненные заслуги отечественных ученых в области практического применения тромболитической терапии хорошо известны в мире. В 1961 г. отечественный фибринолизин, созданный Г. В. Андреенко под руководством Б. А. Кудряшова, был впервые применен в клинике А. Л. Мясникова Е. И. Чазовым. Е. И. Чазову принадлежит мировой приоритет внутрикоронарного введения тромболитика больному ИМ в 1976 г (Чазов Е. И. и соавт, 1976; Панченко Е. П., 1999). Также Е. И. Чазов впервые в мире начал проводить тромболизис на догоспитальном этапе, в то время как в США к этому относились критически.

Известно, что тромбоз лежит в основе ИМ почти в 95% случаев. Обычно он развивается после разрыва атеросклеротической бляшки. Бляшки с большой ли-пидной «сердцевиной» и инфильтрацией макрофагами фиброзной поверхности особенно подвержены разрыву. Гибель клеток миокарда происходит в направлении от субэндокарда к эпикарду (Сыркин A. Л. и соавт, 1991).

Основными факторами, влияющими на исход ИМ, являются время до репер-фузии миокарда и развитость коллатерального кровотока. Это определяет лечебную тактику, цель которой — достижение ранней и стойкой реперфузии окклюзирован-ного сосуда, результатом чего будут сохранение миокарда, уменьшение распространения ИМ и снижение электрической нестабильности миокарда. Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка (ЛЖ) (Sheehan F. Н. et al., 1985; Ritchie J. L., 1988), уменьшению смертности, осложнений ИМ (Gacioch G. М. et al., 1992; Westaby S. et al., 1992) и улучшению выживаемости больных. Реперфузия может ограничить распространение ИМ несколькими путями. Она уменьшает величину, до которой расширяется зона ИМ, и величину, до которой удлиняется периинфарктная зона (Hut-chins G. М. et al., 1978). Даже при отсутствии уменьшения размера ИМ сохранение слоя эпикарда может способствовать тому, что пораженная зона будет меньше растягиваться (Mauri F. et al. 1989).

Путь заживления инфарцированного миокарда может быть настолько же важным, как и первоначальное уменьшение размера ИМ. Поздняя реперфузия ишемизированного ИМ также вызывает уменьшение некроза мышечных пучков и сохранение сократительной функции миокарда.

Наконец, реперфузия может уменьшить риск электрической нестабильности. Ранняя смерть при ИМ наступает внезапно в результате фибрилляции желудочков. Больные, у которых произошла реперфузия, по данным электрофизиологического исследования, в меньшей степени страдают желудочковыми аритмиями, и у них реже наблюдается нарушение поздней реполяризации на ЭКГ. Однако, нужно отметить, что в первый час тромболитической терапии очень часты различные репер-фузионные нарушения ритма вследствие синдрома «оглушенного миокарда», которые, как правило, легко поддаются терапии или проходят самостоятельно в течение короткого промежутка времени (Мухин А., 1997; Pasceri V. et al., 1996).

Несмотря на успехи, доказанные в последнее десятилетие в огромном числе отечественных и зарубежных мультицентровых исследований, посвященных как медикаментозным (GISSI-I, 1986; ISIS И, 1988; ASSET, 1988; AIMS, 1988; LATE, 1995; GUSTO-I, 1993, и другие), так и интервенционным (Аверков О. В., 2000; Michels, 1995: PAMI, 1993; MITRA, 1999; Zijlstra F., et al, 1993) схемам лечения инфаркта миокарда летальность в госпитальном периоде Q-позитивного инфаркта миокарда к настоящему времени составляет 4,5−19% (Haiat R., 1999, Kristianson J. М., 1999; Anderson J. L., 1999), а к концу первого года жизни после ИМ умирает в среднем до 25% больных. Необходимо отметить также, что при инфаркте миокарда, осложненного отеком легких и истинным кардиогенным шоком, летальность в госпитальном периоде составляет 80% (Bengtson J. R. et al., 1992; Braunwald E., 1984, Gitt A. K. et al., 1999).

В I фазу исследования TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction, phase I. 1987) была выдвинута теория открытых артерий, суть которой сводилась к следующему алгоритму.

Тогда же были предложены 4 градации TIMI:

1. TIMI0 — ток крови не проходит через окклюзию.

2. TIMI 1 — ток крови проходит через окклюзию, но проходит слабо и не заполняет полностью дистальные участки миокарда.

3. TIMI 2 — ток крови проходит через окклюзию, полностью заполняя при этом дистальные участки миокарда, однако скорость заполнения снижена.

4. TIMI 3 — ток крови проходит через окклюзию полностью заполняя дистальные участки миокарда с нормальной скоростью заполнения.

Несмотря на известную в настоящее время эффективность современной тромболитической терапии в комбинации с антиагрегантами и гепарином (ISIS II, 1988; HART, 1990; ECSG-6, 1992; GUSTO-I, 1993), а также немедленной или отсроченной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) с установкой интракоронарного стента (TIMI Illb, 1994) до сих пор отсутствуют окончательно разработанные детали общепринятого алгоритма в принятии решения о выборе оптимальной медикаментозной, интервенционной или комбинированной схемы лечения форм острого коронарного синдрома. Это обусловлено противоречивостью имеющихся данных об эффективности, безопасности, оптимальности сроков проведения и выборе конкретной методики интервенционной реперфузии у больных с острой коронарной патологией.

В России проблема реперфузионной терапии чрезвычайно актуальна. Это связано с высокой стоимостью применяемых тромболитических препаратов. Так цена СК (стрептаза «Хёхст») составляет около $ 200, тканевого активатора плазми-ногена (альтеплаза «Boehringer Ingelheim») — около $ 1000. Высока и стоимость отечественной СК — около 800 рублей. Все это значительно затрудняет распространение тромболизиса как рутинной методики лечения ОИМ с элевацией сегмента ST в России. Так, например, в США частота использования тромболитических средств у больных с ОИМ до 65 лет составляет от 40% до 50%, а у больных старше 65 лет — 20%. При этом считается, что для оптимального эффекта эта цифра должна быть выше, и распространение тромболизиса должно ограничиваться только противопоказаниями, а не иными причинами (поздний «доезд» и т. д.) (Barron Н. V. et al., 1998; АСС/АНА Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction, 1999). В большинстве регионов России количество больных, получающих тромболитик, исчисляется единицами.

В связи с этим привлекательным выглядит разработка новых методик введения нефракционированного гепарина, которые позволили бы улучшить прогноз и течение заболевания у больных ОИМ в сравнении с рутинной методикой применения гепарина.

В отношении гепарина, который использовался в настоящем исследовании мнения противоречивые. По всей видимости, проблема заключается в том, что за рубежом в настоящее время стандартом de facto является тромболитическая терапия и диапазон больных, не получающих тромболитики в силу разных причин, достаточно узок. Имеется мало доказательств пользы назначения гепарина пациентам, которым не проводится тромболизис. Рандомизированные исследования гепарина выполнены, преимущественно, в доперфузионную эру. Систематизированный обзор этих исследований продемонстрировал 17% снижение летальности и 22% снижение риска рецидивирующего ИМ при лечении гепарином (MacMahon S. et al, 1988). Однако пациенты контрольных групп, включенных в эти исследования, не получали других видов терапии, в том числе аспирина, который сейчас применяется рутинно.

Заслуживает, на наш взгляд, внимания исследование HEAP (Verheugt F.W.A. et al, 1998), в которое было включено 106 пациентов с болью за грудиной, ЭКГ-признаками острого ИМ с элевацией сегмента ST и предположительной давностью инфаркта не более 3 часов. Все пациенты получали в/в болюсом гепарин в дозе 300 ЕД/кг и аспирин 160 мг, в дальнейшем проводилась внутривенная капельная инфу-зия гепарина с целью достижения АЧТВ в 2−2,5 раза выше нормы. Среднее время между введением болюса гепарина и коронароангиографией составляло 85 минут. У 51% больных был выявлен стеноз, соответствующий TIMI 2 или 3 в инфарктсвязанной артерии (20% - TIMI 2, 31% - TIMI 3). Сходные результаты также были получены в исследованиях HAPI и CHEAPER. При этом существенного увеличения риска кровотечений не произошло, хотя у всех больных проводилась ангиография, а у части — ангиопластика. Примечательным было то, что схожие результаты были получены в исследовании TIMI-I (1987): улучшение кровотока до степени TIMI 2 и 3 составило 62% в группе пациентов, леченных тканевым активатором плазминоге-на и 31% - в группе, получившей стрептокиназуподобные показатели фиксировались и в GUSTO-I (1993). Тогда же было высказано предположение, что «свежий» тромб имеет более рыхлую структуру и более податлив действию гепарина, чем старый тромб. Описанные клинические испытания послужили основой для выполнения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценить безопасность и эффективность болюс-ного введения гепарина в высокой дозе (300 Ед/кг) в сравнении со стандартной терапией тромболитическим препаратом и гепарином в обычной дозировке (5000 ЕД болюсом) у больных в первые три часа развития ОИМ с элевацией сегмента ST. ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить безопасность болюсного введения высокой дозы (300 ЕД/кг) гепарина в первые три часа ОИМ с элевацией сегмента ST.

2. Изучить возможную связь терапии высокой болюсной дозой гепарина с характером течения ИМ и вероятностью развития следующих осложнений:

2.1.постинфарктной стенокардии;

2.2. постинфарктной сердечной недостаточности или ухудшения класса предшествующей сердечной недостаточности.

3. Оценить ассоциацию терапии высокой болюсной дозой гепарина с параметрами летальности и вероятности развития рецидива ИМ в течение 30 дней.

4. Исследовать в течение 30 дней с момента развития ОИМ вероятность развития комбинации случаев:

4.1. рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии и постинфарктной сердечной недостаточности;

4.2. постинфарктной стенокардии, постинфарктной сердечной недостаточности и смерти;

4.3.рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии, постинфарктной сердечной недостаточности и летального исхода.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА.

Изучен вопрос применения высоких доз болюса гепарина в первые три часа ОИМ с элевацией сегмента ST, доказана безопасность данного варианта терапии гепарином. Помимо оценки безопасности использования болюсного введения гепарина в дозе 300 ЕД/кг, впервые в отечественной и зарубежной практике проанализирована ассоциация этого метода терапии с характером течения заболевания: развитием постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности, летального исхода и рецидива ИМ в 30-дневный период наблюдения. НА УЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧНМОСТЬ.

Способ введения высоких доз болюса гепарина — один из альтернативных методов в лечении больных острым ИМ, поступающих в первые три часа с момента развития заболевания, протекающего с элевацией сегмента ST. Результаты исследования апробированы в инфарктном отделении муниципальной клинической больницы скорой медицинской помощи (МКБСМП) № 2.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТА ТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Материалы диссертации используются в практике инфарктного отделения МКБСМП № 2- в преподавании на факультете усовершенствования врачей (ФУВ) Новосибирской государственной медицинской академии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1.

Введение

болюса гепарина из расчета 300 ЕД/кг у больных ОИМ с элевацией сегмента ST в первые три часа от начала заболевания безопасно и не приводит к достоверному увеличению частоты геморрагических осложнений.

2. Терапия высокой дозой болюса гепарина у больных ОИМ ассоциируется с достоверным снижением частоты развития постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности в сравнении со стандартной методикой введения гепарина.

3. Лечение высокой дозой гепарина ассоциируется с достоверным снижением частоты комбинации следующих случаев: рецидивирующий ИМ, постинфарктная стенокардия и постинфарктная сердечная недостаточностьразвитие летального исхода, постинфарктной стенокардии и постинфарктной сердечной недостаточностирецидивирующий ИМ, постинфарктная стенокардия, постинфарктная сердечная недостаточность и смерть по сравнению с группой пациентов, получивших гепарин по стандартной методике.

4. Частота развития вышеуказанных сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, пролеченных высокой болюсной дозой гепарина достоверно не отличается от показателей группы пациентов, пролеченных стрептокиназой.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ: результаты исследования были доложены на научной сессии сотрудников ИМИ (г. Новосибирск, 1999), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001).

ГЛЛВА 1.

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА.

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ—ВОПРОСЫ ПА ТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ, ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы).

1.1.

ВВЕДЕНИЕ

.

Некроз части сердечной мышцы, вызванное нарушением доступа крови к ней по коронарным артериям, получило название ИМ.

Много времени потребовалось человечеству для распознавания этого синдрома. Еще в 1768 году сначала француз Руньо (Rougnon) и вслед за ним англичанин Геберден (Heberden) дали описание внезапной смерти людей, последовавшей вслед за болями в грудной области. Геберден назвал данные проявления «грудной жабой». О возможности ее развития из-за окклюзии коронарных артерий говорили довольно много, но лишь В. П. Образцов и Н. Д. Стражеско ясно представили клинические проявления данного заболевания и подвели итог всем этим дискуссиям, сообщив о симптоматологии и диагностике тромбоза венечных артерий сердца как причины ИМ, а затем опубликовали свои соображения в немецком журнале клинической медицины («Zeitschrift fur Klinische medizinae», 1910). Последующие работы J. Herrick, описавшего клиническую картину внезапной обструкции коронарных артерий сердца, Н. Pardee, обнаружившего в 1920 году изменения электрокардиограммы (ЭКГ) при обструкции коронарной артерии, а также широкое внедрение в клиническую практику метода ЭКГ привели к тому, что ИМ стал часто распознаваться практикующими врачами.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) включает в себя широкий спектр клинических синдромов: от бессимптомной ишемии миокарда и стенокардии до нестабильной стенокардии (НС) и острого инфаркта миокарда (ОИМ). В зависимости от клинических проявлений, особенностей течения и в зависимости от исходов разнообразные формы ИБС ряд авторов разделяет на две основные группы: хронические и острые коронарные (ишемнческне) синдромы. Прогностически наиболее неблагоприятными являются ситуации, к которым обычно относят нестабильную стенокардию и острый трансмуральный и нетрансмуральный ИМ (Преображенский Д. В. и соавт., 2000).

На протяжении многих лет нестабильная стенокардия рассматривалась, как самостоятельный синдром, занимающий промежуточное положение между хронической стабильной стенокардией и ОИМ. Однако в последние годы было показано, что НС и ИМ, несмотря на различия в их клинических проявлениях, являются следствиями одного и того же патофизиологического процесса, а именно разрыва или эрозии «покрышки» атеросклеротической бляшки в сочетании с присоединяющимся тромбозом и эмболизацией более дистально расположенных участков сосудистого русла, что приводит к полной или частичной окклюзии магистральной коронарной артерии (Преображенский Д. В. и соавт., 2000; Сыркин А. Я. и соавт., 2001). В связи с этим НС и развивающийся ИМ в настоящее время объединены термином острый коронарный синдром (ОКС) (Fuster V. et al., 1992).

Иногда к ОКС относят острую окклюзию коронарной артерии, которая развивается, например, во время проведения баллонной ангиопластики, а также случаи внезапной остановки кровообращения у больных ИБС с последующей успешной реанимацией или без нее.

В первые часы и сутки после возникновения ангинозного приступа практически невозможно с определенностью сказать, развиваются ли у данного больного ОИМ или НС. Поэтому в первые 24−72 ч после возникновения ангинозного приступа при выборе лечебных вмешательств в первую очередь учитывают не конкретную форму острого коронарного синдрома, а начальные изменения ЭКГ. В связи с этим различают острые коронарные синдромы с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST.

Исследования DeWood (DeWood М. A. et al., 1980), показали наличие тромбоза инфаркт-связанной артерии у 87% пациентов с ИМ и элевацией ST, которым была выполнена коронарография в пределах 4 часов от начала симптомов, и у 65%, обследованных в период между 12−24 часами. Последующие подтверждения наличия внутрисосудистого тромбоза во время экстренного АКШ и реканализация инфаркт-связанной артерии внутрикоронарным введением тромболитиков (Чазов Е. И. и соавт., 1976; Rentrop К. P. et al, 1979; 1981) привели к недвусмысленной оценке роли внутрикоронарного тромбоза при острой коронарной окклюзии. Последующие патологоанатомические и ангиоскопические наблюдения подтвердили концепцию, что трещина и разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки в результате коронарного спазма или кровоизлияния в бляшку являются начальным механизмом сосудистого тромбоза и коронарной окклюзии (Mizuno К. et al., 1992; Davies М. J. et al., 1985; Falk E., 1983).

Эксперименты на животных показали, что коронарная окклюзия продолжительностью 20 минут вызывает ИМ, который распространяется «волной» от субэндокарда к субэпикарду (Reimer К. A. et al., 1977). Более 70% миокарда подвергается трансмуральному некрозу в течение 6 часов с дальнейшим медленным распространением некроза в период между 6 и 24 часами. Восстановление кровотока в пределах 2 часов от начала окклюзии приводит к спасению ишемизированного миокарда и его функциональному восстановлению, тогда как реперфузия после 6 часов приводит к неполному сохранению миокарда, расположенного в субэпикардиальных слоях.

Считается, что подъем сегмента ST указывает на полную тромботическую окклюзию коронарной артерии и предшествует развитию трансмурального ИМ, если только не наступает лизис окклюзирующего тромба, спонтанный или вызванный тромболитическими препаратами. Таким образом, можно значительно ограничить размеры некроза миокарда и тем самым улучшить прогноз при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST, если в первые 6 ч после возникновения ангинозного приступа восстановить кровоток по окклюзированной коронарной артерии с помощью тромболитических препаратов или баллонной ангиопластики.

Отсутствие подъема сегмента ST у больных с ангинозным приступом указывает на то, что образовавшийся пристеночный тромб либо не приводит к полной окклюзии пораженной коронарной артерии, либо достаточно быстро лизи-руетс^Цля лечения ОКС используются различные группы лекарственных препаратов. В международных многоцентровых рандомизированных исследованиях установлено, что всего три класса антитромботических препаратов улучшают прогноз у больных с ОКС: тромболитические препараты, непрямые антикоагулянты (нефрак-ционированный и низкомолекулярный гепарины и др.) и антитромбоцитарные препараты (аспирин, блокаторы Ilb/IIIa гликопротеиновых рецепторов). Тромболитические препараты не улучшают прогноза у больных с ОКС без подъема сегмента ST, что объясняют особенностями состава внутрисосудистого тромба. В то время как при ОКС с подъемом сегмента ST образуется «красный» фибриновый тромб, богатый эритроцитами, при ОКС без подъема сегмента ST образуется преимущественно «белый» тромб, состоящий из тромбоцитарных агрегатов, которые при лизисе могут приводить к эмболизации дистально расположенных участков.

Все другие препараты ослабляют клинические и инструментальные признаки ишемии миокарда, но, по-видимому, не улучшают ближайшего прогноза.

I. 2. ДЕЗАГРЕГАНТЫ.

1. 2. /. АСПИРИН.

На протяжении длительного времени (с 1983;1985 гг.) аспирин является основным средством лечения больных с ОКС (Roux S. et al, 1992).

Механизм антитромботического действия аспирина хорошо изучен (Roth G. J. et al., 1975; Burch J. W. et al., 1978). Аспирин быстро всасывается из желудка. Его значительный уровень в плазме крови после приема 160 — 325 мг достигается примерно за 20 мин и влияние на тромбоциты проявляется уже в течение часа. Действие аспирина необратимо, его эффект сохраняется на протяжении времени жизни тромбоцита — 9−10 дней (Schor К., 1995) и заключается в необратимом подавлении активности циклооксигеназы, которое в конечном счете приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2. Именно необратимым торможением тромбоцитарной циклооксигеназы объясняется тот факт, что антиагрегантный эффект аспирина сохраняется в течение 5−7 дней после его однократного приема.

Низкая стоимость и простота применения в сочетании с многократно продемонстрированной способностью снижать число осложнений и смертность у больных с различными вариантами ОКС позволили экспертам Европейского кардиологического общества говорить об аспирине, как о препарате-стандарте (Martin G. V., et al, 1994).

Длительное время дискутабельным оставался вопрос о дозе аспирина, которая должна использоваться в данной ситуации.

Опасение того, что способность аспирина влиять на синтез простациклина в сосудистой стенке может иметь какое-то клиническое значение, с одной стороны, и его раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта — с другой (Mielants Н. et al., 1979; Graham D. Y. et al., 1986), заставляют стремиться к снижению доз этого средства. Пока самая низкая доза, прошедшая проверку в крупном контролированном исследовании, — 30 мг/сут (The Dutch TIA Trial Study Group, 1991). Но это было исследование по вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения после преходящих ишемических атак. На лечение различных вариантов ОКС его результаты не могут быть распространены (Грацианский Н. А., 1997).

Минимальная доза, подвергнутая серьезному испытанию при ОКС — 75 мг/сут. Она оказалась эффективной в исследовании RISC (The Risk Group, 1990), но в нем рандомизация осуществлялась в пределах 72 ч после поступления больных (после того, как был полностью исключен инфаркт миокарда) и только 19% больных были включены в исследование в первые 24 ч. Это исследование обосновывает возможность и целесообразность применения аспирина в таких дозах скорее для вторичной профилактики ИМ после эпизода НС, а не для ее лечения в остром периоде. Кроме того, в первые 2 суток разница между группами плацебо и аспирина была незначительной — для проявления действия такой небольшой дозы аспирина требуется время.

Отмечено также, что блокирование аспирином циклооксигеназы в тромбоцитах не зависит от дозы препарата в диапазоне от 30 до 1300 мг и антитромбоцитар-ный эффект является максимальным уже при суточной дозе 75 мг (Европейский дом сердца, 1997).

В Кратком руководстве, подготовленном экспертами Национального института сердца, легких и крови (NHLBI), содержится рекомендация применять аспирин в первоначальной дозе 324 мг/сут внутрь, при этом отмечается, что возможно использование доз от 160 до 324 мг/сут (Braunwald Е. et al., 1994).

Наиболее убедительные доказательства благоприятного влияния аспирина на течение и исход ОИМ были получены в одном из крупных международных исследований ISIS—2 (1988), в котором аспирин применялся в дозе 165 мг/сут при подозрении на ИМ, сразу после поступления больных в стационар. В это исследование было включено более 17 ООО больных с подозрением на ОИМ, госпитализированных не позднее 24 часов после возникновения ангинозного приступа (в среднем через 5 ч). Больные были разделены на 4 группы: больным 1-й группы внутривенно вводили стрептокиназу (1 500 000 ЕД в течение 60 мин) — больные 2-й группы получали аспирин внутрь в дозе 162,5 мг/ сут в течение 1 месбольным 3-й группы назначали стрептокиназу в комбинации с аспириномбольные 4-й группы не получали ни стрептокиназы, ни аспирина.

По сравнению с контрольной группой 5-недельная летальность в 1, 2, 3-й группах была ниже соответственно на 25, 23 и 42%. Особенно значительным было снижение летальности среди больных, у которых терапию начинали в первые 4 часа после развития ОИМ, — на 35, 25 и 53% соответственно. Эффективность стрептокиназы снижалась с увеличением времени, прошедшего после начала ИМ. Напротив, лечебный эффект аспирина мало зависел от времени начала терапии после развития заболевания.

Таким образом, результаты исследования ISIS—2 дают основание предполагать, что в остром периоде ИМ аспирин по эффективности не уступает монотерапии стрептокиназой, но реже вызывает серьезные побочные явления. Комбинация стрептокиназы и аспирина была наиболее эффективной в отношении снижения смертности, чем монотерапия стрептокиназой или аспирином, однако она сочеталась с более высоким риском развития серьезных кровотечений и геморрагического инсульта (Сидоренко Б. А. и соавт., 1996). Тогда же было предложено использование суппозиториев аспирина у пациентов с выраженной тошнотой, рвотой или известными желудочно-кишечными заболеваниями. 4-летнее наблюдение за больными ОИМ, включенными в исследование ISIS—2 показало, что благоприятный эффект терапии в остром периоде заболевания сохраняется в течение нескольких лет (BagientC. et al., 1993 г.).

ГЛАВА V. ВЫВОДЫ.

1. Высокая доза болюсного введения гепарина при соблюдении адекватного контроля за АЧТВ является безопасной и не приводит к значимому увеличению частоты геморрагических осложнений и гепарин-индуцированных тромбоцито-пений в сравнении со стандартным способом введения гепарина и тромболити-ческой терапией.

2. Лечение больных ОИМ болюсным способом введения гепарина (300 Ед/кг) достоверно (р < 0,05) снижает частоту развития постинфарктной стенокардии (14,58% против 42,55%) и сердечной недостаточности (NYHA) (19,15% против 46,81%) в сравнении с терапией гепарином по стандартной методике и не отличается по частоте изучаемых параметров от группы больных, получивших стреп-токиназу.

3. Терапия высокими дозами болюса гепарина не вызывает изменений параметров общей 30-дневной летальности и частоты рецидивирующего ИМ в сравнении со стандартной методикой введения гепарина и тромболитической терапией.

4. Использование терапии высокой дозой болюса гепарина при ИМ ассоциировано с достоверным снижением вероятности развития комбинации случаев (комбинированных конечных точек): рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности — 29,78% против 68,09% (р=0,001) — летального исхода, постинфарктной стенокардии и сердечной недостаточности — 31,25% против 68,09% (р < 0,005) — а также рецидивирующего ИМ, постинфарктной стенокардии, сердечной недостаточности и летального исхода — 33,33% против 68,09% (р < 0,05) и не отличается от показателей пациентов, пролеченных тром-болитическим препаратом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Высокая доза болюса гепарина (из расчета 300 ЕД/кг) с последующей внутривенной капельной инфузией при отсутствии возможности терапии тром-болитическими препаратами — один из альтернативных способов лечения больных ОИМ с элевацией сегмента ST, в первые три часа с момента развития заболевания.

Примечательно, что затраты на лечение гепарином по исследованной методике составляют около $ 18 (Гепарин «Гедеон Рихтер А. О.»), в то время как на лечение стрептокиназой (Стрептаза «Хехст») с последующим введением гепарина—$ 218.