Оценка эффективности прогнозирования хромосомной патологии у плода на основе нейросетевого моделирования

Актуальность темы

.

Дородовая диагностика хромосомных аберраций остается одной из основных проблем пренатальной диагностики. Несмотря на повсеместное распространение ультразвуковых методов исследования в акушерстве, попытки внедрения различных скрининговых программ в практику дородовых обследований, количество детей родившихся с хромосомными аномалиями не уменьшается [Кулаков В.И., Бочков Н. П., 2003; Feuchtbaum L., Respondek М., 2002].

По данным ВОЗ, 2,5% всех новорожденных имеют различные пороки развития, из них 1,5% обусловлены действием неблагоприятных экзогенных факторов во время беременности, остальные имеют преимущественно генетическую природу. Около 40−50% ранней младенческой смертности и инвалидности с детства также обусловлены наследственными факторами, и примерно 30% коек в детских стационарах заняты детьми с наследственной патологией [Бочков Н.П., 2001; Olsen C.L., 2003; Carol J., 2002]. В Красноярском крае в 2002 году врожденные пороки развития и наследственные заболевания составили 2,7% среди всех новорожденных, в.

2003 — 3,35%. В структуре младенческой смертности, а также детской инвалидности врожденные пороки развития и наследственные заболевания занимают второе место. В структуре причин детской инвалидности в 2003 году данная патология составила 35,9% на 10 тыс. детского населения (в РФ — 35,7% на 10 тыс.). Количество детей-инвалидов с врожденными пороками развития и наследственными заболеваниями в Красноярском крае на 1 января.

2004 г. — составляло 2429 человек [Материалы государственного доклада по Красноярскому краю за 2003 год].

Патология хромосом является причиной многих врожденных пороков развития. Например, пороки сердца встречаются у 8−10 новорожденных на 1000, при этом 5% этих пороков вызваны хромосомными аномалиями.

Частота хромосомных аббераций у плодов значительно выше, чем у новорожденных, поскольку эта патология в большинстве случаев приводит к антенатальной гибели. Отличительной особенностью хромосомных аномалий является то, что чаще всего они возникают в результате de novo мутаций, поэтому не существует профилактических мер, позволяющих предотвратить их возникновение. Кроме того, во многих случаях эти заболевания не имеют ярких фенотипических проявлений в пренатальном периоде [Юдина Е.В., Медведев М. В., 2000; Chen С., 2001; Finnell R.H., 2002].

О состоянии плода судят по различным показателям. Биохимические исследования маркерных сывороточных белков, равно как ультразвуковые исследования, в настоящее время рассматривают как обязательные скринирующие методы дородовой диагностики, направленной на выявление беременных групп высокого риска рождения детей с пороками развития и хромосомными болезнями. Основная роль в формировании групп риска, принадлежит медико-генетическому консультированию, в процессе которого определяется стратегия пренатальной диагностики с использованием инвазивных методов [Юдина Е.В., Медведев М. В., 2002; Den Hollander N.S., 2002; Kesmodel U., 2002]. Инвазивные методы пренатальной диагностики позволяют получить достаточно полную информацию о кариотипе зародыша на основании соответствующих исследований ткани самого плода или его провизорных органов.

Особую актуальность приобретает проблема выделения из общего потока беременных, угрожаемых по рождению ребенка с хромосомными аномалиями, и нуждающихся в более подробном обследовании. — пренатальном кариотипировании. Настоящее исследование посвящено проблеме повышения эффективности формирования показаний для проведения инвазивной диагностики, на основе индивидуального подхода к оценке имеющихся у беременной факторов риска.

Цель исследования:

Разработать методику формирования групп для проведения инвазивных методов диагностики и вероятностного прогнозирования аномального кариотипа у плода путем использования программы нейросетевого моделирования, основанной на выявленных факторах риска. Задачи исследования:

1. Оценить информативность биохимического скрининга в формировании группы риска среди женщин Красноярского края по наличию хромосомных аномалий плода.

2. Изучить диагностическую значимость изолированных и сочетанных эхографических маркеров в диагностике аномального кариотипа у плода по данным Красноярского медико-генетического центра.

3. Оценить прогностическую значимость сочетанных показаний к проведению пренатального кариотипирования у беременных Красноярского края.

4. На основании использования искусственных нейронных сетей разработать алгоритм прогнозирования хромосомных аномалий плода с целью определения показаний к пренатальному кариотипированию.

5. Изучить динамику выявляемости синдрома Дауна на пренатальном этапе по данным Красноярского медико-генетического центра в результате использования методики нейросетевого моделирования.

Научная новизна На основании изученной прогностической значимости различных методов пренатальной диагностики и выявленных факторов риска развития хромосомных аномалий у плода среди женщин Красноярского края впервые был разработан метод индивидуального прогнозирования аномального кариотипа у плода с помощью искусственных нейронных сетей.

Впервые проведена оценка эффективности прогнозирования хромосомной патологии у плода на основе нейросетевого моделирования.

Использование данного метода позволит повысить эффективность пренатального консультирования и индивидуализировать показания к инвазивным методам диагностики хромосомных аномалий у плода.

Практическая значимость работы:

По результатам исследования с помощью искусственных нейронных сетей определены критерии, позволяющие наиболее эффективно формировать группу риска по хромосомным аномалиям у плода. Использование данного подхода к формированию показаний к пренатальному кариотипированию, позволило сократить количество неоправданных инвазивных процедур на 25,5%, уменьшить число осложнений до 1% и увеличить выявляемость хромосомных аномалий на пренатальном этапе на 30%.

Разработаны и внедрены в работу Межрегионального Красноярского диагностического центра медицинской генетики, Центральной городской больницы г. Дивногорска методические рекомендации «Инвазивные методы пренатальной диагностики хромосомных заболеваний у плода (показания, противопоказания)».

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах перинатологии, акушерства и гинекологии, педиатрии КрасГМА при подготовке врачей-интернов, врачей-ординаторов, в системе последипломного образования, в работе врачей женских консультаций и диагностических пренатальных центров.

Апробация работы и публикации:

Результаты работы доложены и обсуждены на VI съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Красноярск, 2000), Краевой научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Красноярск, 2000; 2002), IV Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные и генетические поражения плода» (Красноярск, 2003), IV съезде врачей ультразвуковой диагностики.

Поволжья (Казань 2003), I конференции специалистов пренатальной диагностики Сибири (Красноярск, 2004), междисциплинарной проблемной комиссии (Красноярск 2005).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ: 5 статей в рецензируемых журналах, 3 тезисов в материалах съездов, 1 учебно-методическое пособие.

Обьем и структура работы.

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Указатель литературы включает 236 источников, в том числе 94 отечественных и 142 зарубежных.

ВЫВОДЫ:

1. При оценке значимости различных факторов риска нейросетевая модель определила высокую прогностическую значимость данных биохимического скрининга только при прогнозировании синдрома Дауна и синдрома Эдвардса, для остальных хромосомных аномалий чувствительность сывороточных маркеров оказалась низкой.

2. В группе изолированных УЗ маркеров наибольшую прогностическую значимость имели: увеличение ТВП (ОР=6,7), кистозная гигрома шеи (ОР=47,9), синдром Денди-Уокера (ОР=23,6), ВПС (ОР=8,9), ВЗРП (ОР=11,0). Максимальная прогностическая значимость отмечена в группе сочетанных УЗ маркеров, включавших: расщелины лица (ОР= 153,2), синдром Денди-Уокера (ОР=98,9), кистозная гигрома шеи (ОР=73,3), омфалоцеле (ОР=49,5), атрезия ДПК (36,5), многоводие (ОР=23,6), голопрозэнцефалия (ОР=23,6), ВПС (ОР=22,8), увеличение ТВП (ОР=17,9), укорочение трубчатых костей (ОР=Т1,9).

3. По данным медико-генетического центра г. Красноярска наибольшее количество хромосомных аномалий — 39% диагностируется при сочетании ультразвуковых изменений и отклонений сывороточных маркеров, а также комбинации эхографических отклонений и возраста — 21%.

4. Разработанная на базе исскуственных нейронных сетей методика прогнозирования хромосомных аномалий у плода обладает высокой чувствительностью — 72,6%> и специфичностью 69,6%, что позволяет сузить показания для пренатального кариотипирования и повысить частоту выявляемое&tradeплодов с хромосомными аномалиями.

5. Использование метода нейросетевого моделирования для формирования группы риска по хромосомным аномалиям у плода, с целью проведения пренатального кариотипирования, позволило повысить выявляемость синдрома Дауна на пренатальном этапе с 39,1% до 72,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Врачам женских консультаций и акушерам-гинекологам других учреждений здравоохранения целесообразно учитывать, что отклонения уровней сывороточных маркеров следует рассматривать как аргумент для более глубокого обследования беременной женщины.

2. Необходимо проведение оценки степени риска рождения ребенка с хромосомной патологией по результатам пренатальных скринирующих программ и имеющихся факторов риска с использованием нейросетевой экспертной программы, на 12 и 22 неделях беременности.

3. Рекомендуется использовать при пренатальном консультировании компьютерную экспертную систему, учитывающую все выявленные факторы риска, что позволит индивидуализировать показания к проведению инвазивных методов пренатальной диагностики.