Оценка температурно-временных параметров сублимационной сушки и их влияния на показатели качества биопрепаратов: На моделях живых противобактерийных вакцин

5. ВЫВОДЫ.

1. В результате анализа НТД определены контрольные и технологические параметры этапов замораживания, сублимации и досушивания, необходимые для однозначного понимания и воспроизведения режимов сублимационной сушки в условиях производства: температура полного замораживания жидкого продуктанижняя и верхняя эвтектические температуры высушиваемого материалатемпература материала и длительность ее поддержания на этапе сублимациимаксимальная температура и длительность ее поддержания на этапе досушиваниядавление в камере сублиматора, соответствующее условию проведения сублимации при заданной температуре материаламаксимально допустимая температуры конденсатора.

2. Разработаны эмпирические зависимости для оценки длительности этапа сублимации от температуры в материале, которые позволяют провести расчет для биопрепаратов с защитными средами на основе пептон-лактозы, сахарозо-желатины, обезжиренного молока при высушивании в пеницилли.

3 3 новых флаконах емкостью 20 см, 10 см, ампулах ШП-5 и ШПВ-6 при различных фасовках материала.

3. Разработаны эмпирические зависимости для оценки величины остаточной влажности высушиваемого материала в зависимости от температур-но-временных режимов этапа досушивания, которые позволяют провести расчет с учетом состава защитной среды, вида посуды и величины фасовки.

4. Определены физико-химические показатели живых противобакте-рийных вакцин, как объектов сублимационной сушки. Показано, что для вакцины против паратифа свиней из шт. ТС-177 температура полного замерзания (Тп.з.) находится на уровне -48−50°С, эвтектическая зона лежит в пределах от -36°С (Тэ.н.) до -31°С (Тэ.в.). Вакцина против сальмонеллеза водоплавающих птиц из шт. СВГ1 № 3 имеет значения Тп.з. на уровне от -43°С до -45°С, эвтектические температуры от -28°С до -25°С. Вакцина против листе-риоза с/х животных из шт. «АУФ» имеет Т п.з. на уровне-45°С, эвтектические температуры от -32°С до -26°С.

5. Определены максимально допустимые величины остаточной влажности противобактерийных вакцин. Показано, что для вакцины против паратифа свиней из шт. ТС-177 эта величина находится на уровне^, 0%- для вакцины против сальмонеллеза водоплавающих птиц из шт. СВП № 3 -3,5%- для вакцины против листериоза с/х животных из шт. «АУФ» — 4,5%.

6. Показано комплексное влияние температуры и времени досушивания на показатели качества модельных вакцин: против паратифа свиней из шт. ТС-177- против сальмонеллеза водоплавающих птиц из шт. СВП № 3- против листериоза с/х животных из шт. «АУФ».

7. Определены оптимальные температуры и длительности досушивания для расфасованных, но 2 мл в пенициллиновые флаконы емкостью 20 см живых противобактерийных вакцин: против паратифа свиней из шт. ТС-177, против сальмонеллеза водоплавающих птиц из шт. СВП № 3, против листериоза с/х животных из шт. «АУФ».

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

1."Методика расчета режимных параметров сублимационной сушки биопрепаратов", утвержденная директором ВНИТИБП 21.11. 2000 г. и одобренная на заседании секции «Ветеринарная биотеохнология» отделения ветеринарной медицины РАСХН (7.06.2001).

2.Изменения и дополнения (раздел «Замораживание — высушивание») к «Инструкции по изготовлению. вакцины против паратифа свиней из шт. ТС-177», утвержденные директором ВНИТИБП 14.08. 2001 г.

3.Изменения и дополнения (раздел «Замораживание — высушивание») к «Инструкции по изготовлению. вакцины против сальмонеллеза водоплавающих птиц из шт. СВП № 3»,. утвержденные директором ВНИТИБП 14. 08. 2001 г.

4. Изменения и дополнения (раздел «Замораживание — высушивание») к «Инструкции по изготовлению. вакцины против листериоза с/х животных из шт. «АУФ», утвержденные директором ВНИТИБП 14.08. 2001 г.

1. Абатуров Л. В., Лебедев Ю. О., Носова Н. Г. Динамическая структура глобулярных белков: конформационная жесткость и глобулярная подвижность // Молекулярная биология 1983 — Т. 17, Вып.Зс.543−568.

2. Аксенов С. И. Влияние низкой влажности на биологичекие структуры. В кн.: «Экспериментальный анабиоз». Тезисы II Всесоюзной конференции по анабиозу.- Рига, 1984. с. 6.

3. Андросов В. В., Клюкина Т. В., Алексеев Н. Г. Определение эвтектических температур сублимируемых материалов // Изв. ВУЗ. Химия и хим. технология, — 1982, — Т.25, № 9,-с. 1 158−1159.

4. Антонов С. Ф., Сигаев Г. И., Никонов Б. А., Кобатов А. И. Особенности сублимационной сушки лекарственных и диагностических препаратов в ампулах // Биотехнология, — 1998. № 5. с.48−49.

5. Арапов В. М. Методика расчета продолжительности сушильного процесса // Материалы XXXV отчетной научной конференции за 1996 год, ч.2,-Воронеж, 1997;с.35.

6. Аркадьева З. А. Факторы, влияющие на жизнеспособность и свойства микроорганизмов при различных условиях хранения // Науч. докл. высш. школы. Биол. н.- 1983,-№ 4, — с.93−105.

7. Бакумов А. В., Лемешко В. Н., Ситьков В. И., • Тутов И. К. Кинетика сублимационной сушки лептоспир // Соврем, достижения биотехнологии,-Ставрополь, 1996;с.31−32.

8. Батунер Л. М., Позин М. Е. Математические методы в химической технике.

9. Изд. 6-е испрЛ.: Химия, 1971.-с.153−206.

10. Бекер М. Е. Современные представления об анабиозе. В кн.: «Экспериментальный анабиоз"// Тезисы II Всесоюзной конференции по анабиозу-Рига, 1984;с.8.

11. Бекер М. Е., Дамберг Б. Э., Рапопорт А. И. Анабиоз микроорганизмов.-Рига: Зинатне, 1981 -253с.

12. Белов A.M.- Белова Л.П.- Криворотова Т.Л.- Гусева Н. М. Влияние состава защитных сред при сублимации и хранении концентратов термофильных молочнокислых бактерий //Молоч. пром-сть 1993 -Т. 1, № 3.-с.25−26.

13. Белоус A.M., Бондаренко В. А. Структурные изменения биомембран при охлаждении.- Киев: Наукова Думка, 1982 400с.

14. Белоус A.M., Бондаренко В. А., Бондаренко Т. П. Молекулярные механизмы криоповреждения мембран // Итоги науки и техн. ВИНИТИ АН СССР. Сер. биофиз.- 1979. Вып.9, — с.80−114.

15. Белоус A.M., Шраго М. И., Пушкарь Н. С. КриоконсервантыКиев: Наукова Думка, 1979. 198с.

16. Белоус И. М., Цветков Ц. Д. Научные основы технологии сублимационного консервирования-Киев: Наукова Думка, 1985 -208с.

17. Белуков С. В., Иванова В. Ю., Лемош Е. Ю., Шишкина Ю. И. Контроль жизнеспособности культур микроорганизмов при изучении факторов, влияющих на их криорезистентность // Тр. МГАХМ 1977 — № 2 — с.67−70.

18. Бланков Б. И., Клебанов Д. Л. Применение лиофилизации в микробиологии,-М.: Мед. гиз., 1961.-263с.

19. Бондаренко В. А., Лемешко В. В., Белоус А. И. Нарушение структуры мембран митохондрий при воздействии замораживания-оттаивания // Криобиология и криомедицина-Харьков, 1977.—Вып.З-с.41−43.

20. Борисова Л. И. Лиофилизация вакцинных штаммов возбудителей трихофитии лошадей. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук, — М., 1986, — 24с.

21. Варфоломеев С. Д., Калюжный С. В. Биотехнология: Кинетические основы микробиологических процессов М.: Высшая школа, 1990.

22. Василев В., Василева М., Гергов И., Допев Т. Сравнительная оценка защитных сред для лиофилизации вакцины против трансмиссивного гастроэнтерита свиней.- Селскостоп (Болгария), Наука Производство, 1995.-Г.ЗЗ, бр. 1. с.40−42.

23. Василева М., Василев В., Йорданов Н., Донев Т. Опыт лиофилизации вакцины против сальмонеллеза свиней с применением протективныхеред Селскостоп (Болгария), Наука Производство, 1994;Г.32, бр.3/6 — с.83−85.

24. Виноградов Е. Л., Кобатов А. И., Малько Е. М., Давыдкин Ю. П. Взаимосвязь между вязкостью раствора, кинетикой процесса сублимационного высушивания и структурой сухого материала // Биотехнология, — 1990.-№ 6. с. 55.

25. Воронцов В. В., Шахова М. Н., Антипов С. Т., Мосолов Г. И., Шахов С. В. Разработка комбинированного способа вакуум-сублимационной сушки термолабильных продуктов Производство ферментных препаратов. // Вестн. РАСХН 1997, — № 6, — с.74−76.

26. Гаврилов В. П. Физико-химические свойства внутри и внеклеточных сред при низких температурах // Биофизика — 1977 — Т.22, Вып. З — с.543−544.

27. Герка Р. Хранение микроорганизмов// Методы общей бактериологии / Под ред. Ф. Герхардта и др. Пер. с англ.-М.: Мир, 1983.-Т. 1.-е.512−534.

28. Голдовский A.M. Анабиоз-Л.: Наука, 1981 136с.

29. ГОСТ 24 061–80. Препараты биологические сухие. Метод определениявлажности М., 1980.

30. Гришин М. Л. Интенсификация процесса сушки пищевых растительных материалов. Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора технических наук Одесса, 1974.— 54с.

31. Грищенко В. И., Панков Е. Я., Обозная Э. И. Качественное обновление свойств клеток после криоконсервирования // Успехи современной биологии, — 1989 Т. 108, Вып.2(5).-с.299−303.

32. Гольцев A.M. Цуцаева А. А. // Криобиология и криомедицина, — 1984.— Вып. 18. с. 60.

33. Гуйго Э. И., Журавская Н. К., Каухчешвили Э. И. Сублимационноая сушка в пищевой промышленности-М.: Пищевая промышленность, 1972,-443с.

34. Данилова Л. А., Игнашева Л. П., Федотенков А. Г. // Криобиология и криомедицина- 1983 Вып. 14 — с. 51.

35. Долинов К. Е. Основы технологии сухих биопрепаратов, — М: Медицина, 1969,-231с.

36. Дьибиров М. К., Катосов М. И. Механизмы криповреждения и криопротекции биологических объектов // Тез. докл. 2-й Всесоюз. конф.:Т.2. Харьков, 1984, — с. 224.

37. Жадан В. З. Расчет количества вымороженной воды// Холодильная техника, — 1992,-№ 6,-с. 12−13.

38. Заерко В. И. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний сельскохозяйственных животных Ставрополь: Ставроп. гос. с.-х. акад., 1996;с.27−31.

39. Заерко В. И. Производство живых вакцин против сальмонеллеза сельскохозяйственных животных. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата ветеринарных наук.-М., 1996 18с.

40. Зайцев Б. П., Кандрушин Е. В. Электронная микроскопия сухих биопрепаратов // Биотехнология 1990 — № 2 — с. 74.

41. Звягин И. В. Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов // Экспресс-информация.

42. ВНИиТИБП- 1978, — Вып.7, — с.3−16.

43. Звягин И. В., Хорьков И. А., Токарик Э. Ф., Нежута А. А. и др. Методические рекомендации по разработке режимов замораживания-высушивания биологических препаратов М.: Профиздат, 1981 — 34с.

44. Иванов М. М., Малахова Т. И., Складчиков Р. В., Климанов А. И. Значение остаточной влажности для соохранения иммуногенных свойств бруцеллезной вакцины // Труды ГНКИ ветпрепаратов: Т.20- 1974 с. 156 161.

45. Иванов С. Д., Никонов Б. А. Повреждения и репарация ДНК на этапах разработки биопрепаратов // Прикладная биохимия, микробиология-1985, — Т.21, № 4, — с.528−532.

46. Имшенецкий А. А., Лысенко С. В., Козлова Т. Н., Новикова А. Т. Устойчивость микроорганизмов мезосферы к периодическому замораживанию-оттаиванию// Микробиология.- 1983 Т.52, Вып.6-с.902−908.

47. Имшенецкий А. В., Лысенко С. В., Писаренко Н. Ф. О некоторых особенностях микроорганизмов, подвергнутых действию вакуума // Микробиология, — 1982, — Т.51, Вып. 1. с. 107−110.

48. Кадетов В. В., Терентьев А. Н., Король В. В. Некоторые биомолекулярныеаспекты сохранения жизнеспособности микроорганизмов в процессе лиофилизации // Всесоюз. науч конф.:Тез. докл.- Ростов на Дону, 1984.-с.169−175.

49. Карпов A.M., Жуков В. К., Улумиев А. А. Сублимационная сушка в биологической промышленности // Обзор иформ. ОН ГИТЭИ микробиопром Сер.61 975 — 75с.

50. Кафаров В. В., Меньшутина Н. В., Дорохов И. Н. Новое в технологии сушки // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева, — 1990 T. XXXV, № 6. с.724−732.

51. Кобатенко С. Ц., Мануев A.M., Власова O.K., Абрамов Ш. Х. Механизмы криоповреждения и криозащиты биологических объектов // Тез. докл. 2-й Всесоюз. конф.-Харьков, 1984.-c.155.

52. Кобатов А. И., Никонов Б. А., Свентицкий Е. Н., Афанасьева О. В. Способы повышения биологической активности дрожжей Saccharomycec cerevisiae // Биотехнология 1991. № 1. с.45−46.

53. Кобатов А. И., Никонов Б. А., Антонов С. Ф. Оптимизация процесса сублимационного высушивания вирус-вакцины против гепатита утят с использованием метода измерения электрического сопротивления высушиваемой системы // Биотехнология 1996.-№ 2, — с.26−33.

54. Ковальская JI.A., Панферов В. В., Эксперименты к обоснованию величины остаточной влажности сухих туберкулинов для птиц и млекопитающих // Передовой научно-произв. опыт в биопромышленности. Экспресс-информация- 1985. № 4 с.11−15.

55. Котиков С. В., Богданов С. И., Щеглова Н. А. Определение и прогнозирование стабильноссти сублимированного препарата а-интерферона // Биотехнология 1991; № 1. с.42−44.

56. Кочетков В. В., Лихтенштейн К. И., Панферов В. В., Токарик Э. Ф. Способ определения остаточной влажности в сухих лиофилизированных биологических продуктах // А.С. № 1 150 538 (СССР).- 1983.

57. Кравченко В. М., Онищенко P.M., Коренной И. Г., Жоков Н. П. Влияние эвтектических явлений на сохраняемость препаратов при высушивании // Актуальные проблемы ветеринарной вирусологииВладимир, 1977;с. 107−1 10.

58. Кретов И. Т., Антипов С. Т., Шахов С. В., Эйхаб Хасан. Изучение кинетики сублимационной сушки молочных заквасок с деструкцией высохшего слоя // Физ.-хим. основы пищ. и хим. пр-в, — Воронеж, 1996.

59. Кретов И. Т., Антипов С.Т.- Шахов С.В.- Эйхаб Хасан. Исследование процесса сублимационной сушки молочных заквасок // Хранение и переработка сельскохозяйственного сырья.- 1996. № 4 с. 15−16.

60. Кретов И. Т., Шевцов А.А.- Шахов С.В.- Николаенко С. В. Реализация оптимальных режимов процесса сублимационной сушки в установках непрерывного действия (Ферментного препарата кератиназы) // Изв. вузов. Пищ. технология.- 1997;№ 6.-с.51−53.

61. Лисенков А. Н., Чумаков И. П., Миронова Л. А. Системный подход к статистическому анализу и оптимизации процессов биотехнологии производства вакцин // Биотехнология.- 1990. № 6, — с. 77.

62. Лозина Лозинский Л. К. Очерки по криобиологии Л.: Наука, 1972 — с.234−235.

63. Лыков А.ГЗ. Теория сушки М.: Энергия, 1968 — 471с.

64. Маркина Е.В.- Тутов И. К. Сохраняемость возбудителя псевдоактиномикоза (актинобациллеза) после сублимационной сушки // Диагностика, лечение, профилактика паразитар. и инфекц. болезней с.-х. животных.- Ставрополь, 1990. с.36−38.

65. Маснянкина E. I I., Генералова М. В., Митрофанов В. Г. // Генетика, — 1983 -Т. 19, № 4- с. 616.

66. Медведев П. М., Фисанович Т. И. Роль криопротекторов как стабилизаторов воды в биологических средах// Успехи совр. биологии-1973, — Т.75, Вып. 1. с.46−60.

67. Меркарян Ю. А., Абелян К. Е. О сохраняемости вирусов болезней АУЭСКИ и Ньюкасла, консервированных методом сублимации // Тр. Арм. НИИ животноводства и ветеринарии 1974;Вып. 12-с.523−527.

68. Муиблит В. Я., Тальроде В. Л., Трофимов В. И. Термоинактивация микроорганизмов-М.: Наука, 1985.

69. Нежута А. А., Гришин М. А., Маслак А. А. Исследование кинетики сублимационной сушки биоматериалов (первое сообщение)// Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности. Экспресс-информация 1983 -№ 4- с.10−15.

70. Нежута А. А., Егорова В. Н. Условия предванительного замораживания биопрепаратов // Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности. Экспресс-информация- 1978. № 1-с.8−10.

71. Нежута А. А. Экспериментальное обоснование и совершенствование промышленных режимов сублимационной сушки биопрепаратов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук (рукопись).-М., 1981,-254с.

72. Пежута А. А., Токарик Э. Ф. Исследование эвтектических температур и анализ режимов высушивания биопрепаратов (третье сообщение) // Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности. Экспресс-информация.- 1978;№ 3- с.3−6.

73. Пежута А. А., Масло в Г. Ю., Зинченко В. Д. Применение датчика тепловых потоков в технике сублимационной сушки // Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности. Экспресс-информация- 1987.-№ 5.-с.3−6.

74. Нежута А. А., Павлов В. А. Исследование кинетики сублимационной сушки биоматериалов (второе сообщение) // Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности. Экспресс-информация- 1983 № 5 — с. 17−20.

75. Никитин Е. Е., Звягин И. В. Замораживание и высушивание биологических препаратов-М: Колос, 1971.-е.243.

76. Обозная Э. И., Маркова О. П., Панков Е. Я. Общие механизмы клеточных реакций на повреждающие воздействия // Тр. ин-та цитологии АН СССР-1977, — Вып. 17. Х с. 201.

77. Опарин Ю. Г. Повреждение и защита биоматериалов при замораживании и лиофилизации // Биотехнология 1996 — № 7 — с.3−13.

78. Опарин Ю. Г. Разработка и совершенствование инструментальных методов контроля для изготовления лиофилизированных биопрепаратов. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук-М., 1998.

79. Опарин Ю. Г., Богаутдинов З. Ф., Пивоварова И. К., Шустер Б. Ю., Заерко В. И. Совершенствование технологии лиофильного высушивания производственного штамма Salmonella tiphimurium // Биотехнология.1996 № 9 — с.29−3 1.

80. Опарин Ю. Г., Богаутдинов З. Ф., Яблочник Б. М. и др. Поиск оптимальных методов лиофилизации// Труды ВГНКИ ветпрепаратов- 1991; Т.54-с.15−17.

81. Опарин Ю. Г., Чернецкий Ю. П. О методах измерения влажности сухих биопрепаратов// Применение химиотерапевгических препаратов в ветеринарии и разработка методов их контроля М., 1989 — с. 116−119.

82. Осип П. С. Методы экспресс-анализа жизнеспособности и стабильности клеток бактерийных препаратов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук-М., 1983 -с. 14.

83. Осин Н. С., Петухов В. Г., Осипова Н. В., Воронцова Г. В. // Тр. Моск. науч.-иссл. ин-та вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова.- 1978, — Вып.4.-с.213−214.

84. Ослазов С. М. Основы теории, техники и технологии сублимационной сушки М.: Моск. гос. акад. приклад, биотехнологии, 1993 — 84с.

85. Островский Д. Н., Капельянц А. С., Лукоянова М. А. Прикладные аспекты биохимии мембран // Прикл. биохимия и микробиол 1983 — Т. 19, Вып.1 -с.60−70.

86. Панферов В. В. Оценка стабильности сухих биопрепаратов методом физических меток. Автореферат диссертации на соискание ученой степеникандидата биологических наук-ML, 1989.

87. Париж Б. М. Исследование условий повышения качества ряда вирусных препаратов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, — М., 1975.

88. Партман В. Влияние замораживания и размораживания на качество пищевых продуктов // Вода в пищевых продуктах М., 1980; с.285−317.

89. Пассет В. Б., Воробьева В. Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков.- М.: Медицина, 1977 430с.

90. Похиленко В. Д., Нахабин И. М., Зинченко В. Б. Исследование приемов интенсификации условий сублимационного высушивания микробных суспензий // Науч. основы технологии пром. пр-ва вет.биол.препаратор-Щелково, 1996 с.224−225.

91. Правила производства лекарственных средств GMP Европейского сообщества,-М., 1998. ИНВАВ. С. 16.

92. Пушкарь Н. С., Белоус A.M., Цветков Ц. Д. Теория и практика криогенного и сублимационного консервирования Киев: Наукова Думка, 1984 — 264с.

93. Раппопорт А. И., Бирюзова В. И., Бекерт М. Е. Влияние процесса обезвоживания на структуру поверхности клеточной стенки дрожжей // Микробиология, — 1983,-Т.52, Вып.2,-с.254−262.

94. Рахманин П. П., Самуйленко, А.Я., Ломакина Т. А. Основные направления развития агробиологической промышленности России // В кн: «Курская биофабрика. К 100-летию биологической промышленности России.-Курск, 1996 с.287−290.

95. Рубченков П. Н., Хафизов Д. Ф., Игнаткин В. И. Влияние температуры хранения и замораживания-высушивания на выживаемость микроорганизмов в суспензиях // Тр. Всес. ¦ науч.-иссл. ин-та вет. санитарии 1982;с.45−48.

96. ЮЗ. Рукова В. Ф., Гавриленкова В. Ю., Максимова Г. А. и др. Методические указания по применению физ.-хим. методов контроля медицинскихбиологических препаратов.- М., 1982.

97. Седов НК., Селиванов А. В. Сохранение штаммов возбудителя псевдомоноза в лиофилизированном состоянии // Тр. Всесоюз. гос науч.-контр. ин-та ветпрепаратов 1980;Т.29−30.-с.275−282.

98. Селезнева Д. 10. Влияние условий лиофилизации и длительного хранения на инфекционную активность вирусов различных групп. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук — М., 1979.

99. Семенов Г. В., Калмыков А. Л., Кирилюк Е. Л. и др. Основы теории, техники и технологии сублимационной сушки // Московская гос. академия прикладной биотехнологии-М., 1993.

100. Сидоров М. Н. Совершенствование процесса вакуум-сублимационного обезвоживания жидких термолабильных продуктов: Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук,-Воронеж, 1997.

101. Смит О. Биологическое действие замораживания и переохлаждения М.: ИЛ, 1963, — 503с.

102. То кар и к Э. Ф. Стабилизация биологической активности живых вирусных вакцин. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук-М., 1989.

103. Тумова Э. Г., Идульчик М. С. Способы консервации микроорганизмов и продуктов их биосинтеза (сушка и хранение). Препринт № 1- Минск: Ин-т тепломассообмена АН БССР, 1984 с. 1 -61.

104. Тумунова С. Б., Хамагаева И. С. Исследование выживаемости клеток бифидобактерий при хранении лиофилизированного концентрата //.

105. Тутова Э. Г., Куц Э. И. Сушка продуктов микробиологического производства-М.: Агропромиздат, 1987.-с.155.

106. Ураков II. I!., Волков В. Я., Боровик Р. В. Функциональное состояние микроорганизмов в процессе приготовления бактериальных препаратов// Биотехнология, — 1988.-Т.4, № 4, — с.420−432.

107. Ушатинская Р. С. Скрытая жизнь и анабиоз.- М.: Наука, 1990 180с.

108. Файбич М. М. Стабилизация вакцинных препаратов в процессе высушивания и хранения // Ж. микробиологии 1968.-№ 2 — с.59−66.

109. Фатеева М. В., Никитина Т. Н., Шерман Ф. Б. Выживаемость и диагностические свойства дрожжей после лиофилизации и хранения // Изв. АН.СССР. Сер. биол, — 1976,-№ 4, — с.611−617.

110. Флосдорф Е. Развитие метода замораживания-высушивания. Применение замораживания-высушивания в биологии/ Под ред. ХаррисаМ.:ИЛ, 1956 с.91−123.

111. Харрис Р. Применение замораживания-высушивания в биологии М.: ИЛ, 1956, — 538с.

112. Хартман К. Планирование эксперимента в исследовании технологических процессов М: Мир, 1977. 552с.

113. Хексли Р. Свободные радикалы в высушенных биологическихпрепаратах // Свободные радикалы в биологии / Под ред. У ПрайораМ., 1979, — ч.2. с.151−177.

114. Чернецкий Ю. П. Иееледовние процесса сублимационной сушки микроорганизмов и биопрепаратов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук.- М., 1971.

115. Цветков Ц. Сублимационное консервирование, — Киев: Наукова Думка, 1981. с.84−86.

116. Шахов С. В. Исследование и совершенствование процесса обезвоживания препаратов с использованием ультрафильтрации и сублимационной сушки. Автореферат на соискание степени кандидата технических наук,-Воронеж, 1995 -с.11.

117. Шевцов А. А., Тертычная Т. Н. Методология выбора оптимальных решений при сублимационной сушке ферментного препарата инулазы Aspergillus awamori 2250 // Вестн. РАСХН, — 1997, — № 6. с.24−26.

118. Эйхаб Хасан Изучение кинетики сублимационной сушки молочных заквасок с деструкцией высохшего слоя // Физ.-хим. основы пищ. и хим. пр-вВоронеж, 1996;с. 128.

119. Эйхаб Хассан И. С. Совершенствование вакуум-сублимационной сушки молочных заквасок. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук / Воронеж, гос. технол. акад,-Воропеж, 1997.-c.21.

120. Эрнст Л. К., Прокофьев М. И. Биотехнология сельскохозяйственных животных.-М.: Колос, 1995.

121. Anderson J.О., Nath Т., Harner E.G. Efftcts of freesepresevation on some pollen enzymes. Freesing’and freese-drying stresses // Cryobiol- 1978;Vol.15, № 4 p.469−477.

122. Astadi G., Verga L. // Acta haematol.- 1957, — Vol.17, № 3.-p.l29.

123. Aungerean J.M., Courtois D., Petiard V. // Trends Biotechnol- 1986; p.308−309.

124. Becken-Back A.T. // Genetics.- 1984, — V.107, № 3. p.2.

125. Caisy P., Balis Y. Dosage de l’humidile residuelle des Vaccins liophilises par le reactif de Karl Fisher. Technique et causes L’erreurs // Rev. Elev. Med. vet. Pays trop.- 1975, — V. 28, № 4.-p.459−462.

126. Farrant Y. Water transport and cell survival in cryobiological procedures // Phil. Trans. Poy Soc.-London, 1974,-Vol.278, № 959.-p. 191−203.

127. Freeze drying and advanced food technology / Ed. by S.A. Goldblith London, New York, San Francisco: Acad. press, 1975 — 730p.

128. Greiff D, Rowe V.W. Recent advances and applications of freeze-dryingtechnology // Adv. Cryogenic Eng.- 1975, — Vol. 21, № 4,-p.418−427.

129. Lueckel Barbara, Bodmer David, Helk Bernhard, Leuenberger M. Influence of concentration the properties of the freeze-Concentrate and the lyohpilizate // Pharm. Dev. and Technol.- 1998.-Vol.3, № 3,-p.325−336.

130. Mazur P. Limits to life at low temperatures and Rtduced water contents and water activities // Orig Life.- 1980, — Vol. 10, № 2. p. 137−159.

131. Meriman H.T., Williams R.J., Douglas M.S. Freezing injury from solution effects and prevention by natural and artificial crioprotection // Criobiology-1977 Vol. 14 — p.287−312.

132. Mitic Stoyanka Transformation of amino acid composition in bacterial cells of lactobacilius vulgaricus during freese-drying// Cryobiol.- 1976 —Vol.13, № 2 — p.214−217.

133. Mobroaten L.E., Bailay D.W. // Cryobiology.- 1987, — Vol.24, № 6.-p.586.

134. Nastaj J.F. Vaccuum contact drying of selected biotechnology products// Drying technol.- 1994. Vol.12, № 5.-p.l 145−1116.

135. Popescu C., Jonecsu C, Ofiteru A. Freeze-drying of some strains of biotechnological interest (Aureobasidium pullulans) // Rom. Arch. Microbiol, and Immunol.- 1997, — Vol.56, № 1−2.-p.l 13−118.

136. Rey L. Glimpses in to the fundamental aspects of freeze-drying// Deve lop. Biol, stand.- 1977, — Vol.36.-p. 19−27.

137. Sandine W.E., Vedamuthu E.R. Lyopilization of bacteria: USA, Патент, заявл. 17.07.78, опубл. 27.05.80. № 4 205 132.

138. Stab J.A., Ely J.H. Viability of lyophilized anaerobes in two media // Cryobiol.-1987, — Vol.24, № 2, — p. l 174−178.

139. Takano Т., Kusakobe S., Mukai T. // Genetics.- 1987,-Vol.l 17, № 2.-p.245.

140. Vilitz E, Hahn J., Conrad C., Voss M. Weitere Erfarungen beider Anwendung vor Salmonella // Inf. programmen Lohman Inform 1995 — № 3 — s.3−5.