Окислительное аминирование 6, 8-диметилпиримидо-[4, 5-с]пиридазин-5, 7 (6Н, 8Н) — диона и его N (2) — оксида

Исследование нуклеофильного ароматического замещения в тс-дефицитных аренах имеет более чем вековую историю. Наибольшее внимание традиционно уделяется замещению хорошо уходящих групп. Реакции этого типа () во многих случаях являются основным методом функционализации гетерокольца [1].

Нуклеофильное замещение атома водорода (S") менее распространено, между тем методология S" позволяет в принципе упростить синтез производных гетероциклических соединений, избавляя химика от необходимости предварительного введения в гетерокольцо группы-нуклеофуга. Первые примеры S" -реакций аминирование и гидроксилирование гетероциклов соответственно амидом натрия и твердой безводной щелочью были описаны Чичибабиным ещё в начале XX века, оказав в дальнейшем существенное влияние на развитие химии пиридина и других азинов (см. обзоры [2−4]). Однако, необходимость использования гетерогенных и весьма жестких условий, существенно ограничивало сферу применения классической реакции Чичибабина. Важнейшим достижением в этой области стал метод гомогенного окислительного аминирования и алкиламинирования, предложенный около 20 лет тому назад X. ван дер Пласом (обзоры: [5,6]). Аминирование азинов согласно нему проводят с использованием системы KNH2/NH3(AlkNH2)/KMn04. Применение перманганата калия в качестве акцептора гидрид-иона позволило проводить реакцию в исключительно мягких условиях и сделало возможным аминирование субстратов, содержащих лабильные группы или просто неустойчивых в условиях обычной реакции Чичибабина. Любопытно, что сам этот подход, связанный с необходимостью использования в реакции S" -аминирования внешнего окислителя, еще в тридцатые годы XX века был развит Бергстромом [7,8], но предложенные им в качестве окислителей неорганические нитраты оказались не очень удобными.

На протяжении ряда последних лет на кафедре органической химии РГУ проводятся исследования реакции окислительного аминирования азиноурациловбициклических конденсированных систем, состоящих из урацильного и азинового колец. Хорошо известными представителями соединений этого ряда являются метаболит фолиевой кислоты — птеридин-2,4(1Н, ЗН)-дион (лумазин) 1, антибиотики пиримидо[5,4-е]-аз-триазиновой группы реумицин 2, фервенулин 3 и MSD-92 4. О О.

О'.

HN А.

N.

N' Н.

4N'.

MeN Ж о N О.

N' R.

N' М.

MeN О Ж. .NMe N N Me 1.

2 (R=H).

3 (R=Me).

Азиноурацилы обладают широким спектром биологической активности [9−13], включая антибактериальную, диуретическую, антигистаминную и противоопухолевую, что делает актуальной разработку новых методов их синтеза и функ-ционализации.

Выбор азиноурацилов в качестве объектов исследования интересен и с точки зрения их реакционной способности. Характерной чертой последней является высокая активность этих соединений по отношению к нуклеофилам. Квантово-механические расчеты [14] показывают, что в молекулах азиноурацилов максимальный положительный тг-заряд сосредоточен на атомах углерода карбонильных групп. Однако азиновые ядра в них также заметно л-дефицитны. Поэтому под действием нуклефилов азиноурацилы подвергаются превращениям, затрагивающим как урацильный, так и азиновый фрагмент. Возможные направления нуклеофиль-ной атаки и их результат, который зачастую трудно предсказать заранее, представлены ниже.

I — Раскрытие и трансформация урацшьного кольца NuH NuH.

R2-N-C Н.

Nu—С—N II R1 О.

Nik^O.

R2NH V/ аД.

NuH=RNH2, NaOH О.

Rl.

II — Присоединение нуклеофила к межъядерной связи О О Nu.

R2N' N.

Or N N' R1 N.

R2N NuH-J.

— N.

О N N R1 l) Nu = индолил-3- 4-NH?NHC.H4.

III — Реакции нуклеофильного замещения S%so — типа О.

R2N X о.

N^X.

СГ N N R1 NuH.

R2N- ^ X.

R1 X=Hal, SR, S02R и др.

IV — i— Реакции О N.

О].

MeN О N.

MeN' ^Тр*'^ NuH.

OAAN^ + NUH CAN^Anu.

Me Me.

V — Реакции трансформации азинового кольца (раскрытия, сужения, циклоприсоединения).

MeN.

O^N" ' 4ST Me oe) ¦

I H.

Tif^NuH jl r^N © ^ N О.

MeN.

N;

O^ «N N' Me I N.

4) i «l.

— H 1.

Nu.

При наличии в азиновом ядре хорошо уходящей группы преобладающей становится S%s" - реакция. В отсутствии группы-нуклеофуга реализуется путь I или.

II. Большинство известных реакций азиноурацилов с нуклеофилами относятся к этому типу [14]. Примеры нуклеофильного замещения водорода немногочисленны и ограничены в основном работами по окислительному аминированию некоторых азиноурацилов, выполненными на кафедре органической химии РГУ [15−20].

Наибольшее количество литературных данных об азиноурацилах относится к пиразиновым и триазиновым системам типа 1−5. Подробному описанию реакций азиноурацилов с нуклеофилами посвящен недавний обзор [14]. Данные о других представителях этого ряда, в частности пиридо-, пиримидо-, пиридазинои 1,2,3-триазиноурацилах весьма ограничены.

В этой связи объектами настоящего исследования стали 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-дион 6 и его 1Ч (2)-оксид 7. Целью работы было введение соединений 6,7 в реакцию окислительного аминирования и алкиламинирования, получение соответствующих аминопроизводных, изучение их физико-химических свойств, а также сравнение реакционной способности пирида-зиноурацила и его ранее изученных изомеров 8 и 9.

Г N' Me 6 О.

MeN О N.

N N Me 9.

Все эти задачи нам удалось решить. Параллельно были обнаружены новые неожиданные превращения, в частности, обнаружены первые примеры тандемных S" -S" -реакций в ряду нейтральных азинов. Так, в результате взаимодействия пиридазиноурацила 6 с а, со-диаминами были получены полициклические соединения 10, 11. Реакция пиридазиноурацила 6 с некоторыми диалкиламинами привела к ан-нелированию пиррольного ядра к исходной гетеросистеме и образованию соединений 12. При окислительном аминировании N-оксида 7 циклогексиламином или изопропиламином наряду с продуктами алкиламинирования были выделены ими-дазолины 13.

XX NH MeN^Nr^/ MeN.

O^N Me О.

N N Me r3 MeN (An.

Выводы.

1. 6,8-Диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-дион 6 вступает в реакцию окислительного аминирования, образуя продукты нуклеофильного замещения атомов водорода в электронодефицитных положениях 4 и (или) 3. Направленность реакции определяется природой используемого амина.

2. Продуктом окислительного аминирования пиридазиноурацила 6 аммиаком и первичными алкиламинами являются соответствующие 4-аминопроизводные. В случае метили этиламинов в небольшом количестве образуются 3,4-диаминопиридазиноурацилы.

Взаимодействие соединения 6 со вторичными аминами (диметила-мином, пиперидином и морфолином) протекает заметно труднее и приводит к образованию исключительно 3-аминопроизводных.

Различная направленность нуклефильного замещения в обоих случаях связана со стерическими и структурными эффектами: более объемные вторичные амины вступают в стерически более доступное положение 3. 4-Моноалкиламинопрозводные стабилизированы внутримолекулярной водородной связью, образующейся между атомами кислорода С (5)=0 группы и атомом водорода алкиламиногруппы.

3. Пиридазиноурацил 6 реагирует с алифатическими а, со-диаминами в присутствии окислителя с образованием новых полиядерных систем — продуктов 3,4-дизамещения. Это первый пример тандемного нуклеофильного замещения сразу двух атомов водорода в ряду нейтральных азинов.

4. Обнаружен новый тип гетероциклизации, приводящий к аннелированию пиррольного кольца. Взаимодействие пиридазиноурацила 6 с диэтил-, дипропили дибутиламинами в присутствии окислителя неожиданно.

1 л л приводит к образованию 1-R -2-R -3-R -6,8-диметилпирроло[2', 3'-3,4]-пиридазино[6,5-ё]пиримидин-7,9(6Н, 8Н)-дионов 12. Структура последних однозначно доказана с помощью РСА. Предложены механизмы этого превращения. Экспериментально доказано участие иминных (енаминных) интермедиатов в образовании соединений 12. Показано, что пирролы 12.

115 образуются и при взаимодействии 3-алкиламинопроизводных пиридази-ноурацила 6 с N-пропилкетиминами или диэтиламином в присутствии окислителя. Изучены реакции электрофильного замещения полученных пирролопиридазинов.

5. ]Ч (2)-Оксид 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-диона 7 в отличии от других азин-1ч[-оксидов с трудом реагирует с алкиламинами в отсутствии окислителя. Окислительное аминирование соединения 7 приводит к образованию смеси продуктов нуклеофильного замещения атома 3-Н с сохраненной N-оксидной функцией и без неё. При использовании циклогексиламина и изопропиламина, наряду с продуктами моноалкила-минирования, неожиданно были получены 6,8-диметил-7,9-диоксо-1,3,6,7,8,9-гексагидроимидазо[4', 5'-3,4]пиридазино[6,5-(1]пиримидины. Структура последних однозначно доказана с помощью РСА. Предложен механизм превращения.

6. Исследованы физико-химические свойства полученных соединений (ИК, УФ, ЯМР спектры). Проведен сравнительный анализ спектральных характеристик.

1.6.

Заключение

.

Из приведенной сводки литературных данных можно сделать следующие выводы:

1) сведения о нуклеофильном замещении водорода в ряду конденсированных пиридазинов весьма ограничены, в частности, имеется лишь одно сообщение об окислительном алкиламинировании этих соединений;

2) в моноциклических и [с]-конденсированных пиридазинах нуклеофильной атаке подвергается преимущественно атом С-4;

3) примеры множественного нуклеофильного замещения водорода в пиридазинах немногочисленны, сообщения о множественном аминировании отсутствуют;

4) известен лишь один пример тандемной SjjS" - реакции при взаимодействии катиона циннолиния с иминоэфиром и-нитрофенилуксусной кислоты (с. 27).

Глава 2. Окислительное аминирование 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пирида-зин-5,7(6Н, 8Н)-диона и его К (2)-оксида (обсуждение результатов).

Исходный 6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-дион 6 получен по модифицированной нами (см. стр. 97) методике [115].

2.1. Взаимодействие 6,8-диметилпиримидо [4,5-с] пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-диона с аммиаком и алкиламинами.

Мы установили [116], что пиридазиноурацил 6 реагирует с избытком жидкого аммиака и первичных алкиламинов в присутствии КМ1Ю4 или комплекса AgPy2Mn04* при -78-ь20 °С (в зависимости от температуры кипения амина) в течение ~ 24 ч, образуя с выходом 53−90% соответствующие 4-аминопроизводные 153а-и (схема 1). При взаимодействии с метили этилами-нами, наряду с моноаминами 153, были получены 3,4-диаминопиридазины 154а, б (~10%). Реакция со вторичными аминами (диметиламином, пиперидином, морфолином) в тех же условиях (см. табл. 13, с. 99) протекает намного труднее. Единственными продуктами, которые удается выделить в этом случае, являются соответствующие 3-аминопроизводные 155а-в (выход 5−13%), при этом большая часть исходного вещества остается неизменной (временные условия реакции не оптимизировались и возможно, что при увеличении продолжительности опыта выход соединений 155а-в окажется выше).

Соединения 155а-в, наряду с другими 3-аминопроизводными 155г-н, были синтезированы нами с хорошим выходом также путем аминодегалогениро-вания ранее известного [117] 3-хлор-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-диона 156. Поскольку полученные производные отличались от аминов, образующихся при окислительном аминировании пиридазина 6, было очевидно, что аминогруппа в последних находится в положении 4, т. е. им отвечает КМп04 растворим лишь в жидком аммиаке, метили диметиламине, комплексный перманганат серебра AgPy2Mn04 растворим во всех алифатических аминах. структура 153. Дальнейшее подтверждение структуры аминов 153 и 155 было получено из их спектральных характеристик (табл. 1,2). о.

NRfR.

X ^.

AAN-N.

Me.

155aNRlR2 = NMe2.

1556NR1R2=N^}.

155B NR^S =n' О v./.

O' N.

MeN.

POC1,.

Me U О.

Me 156.

N" «N' Me.

153a R = H 1536 R = Me 153b R = Et 153r R = Pr 153д R = Pr' 153e R = Bu* 153ж R = But 1533R=-{3 153и R = PI1CH2 О.

Me.

154a R = Me 1546 R = Et.

NHR.

BuOH, A.

MeN—YNR.R2 оЛ.^.

Me 155а-в.

155r NRlR2 = NHMe 155д NRlR2 = NHEt 155e NR² = NHPr 155ж NR^R2 = NHBu5 155з NR1R2 ==NH-Q 155HNRlR2 = NHCH2Ph 155k NR1R2 = NHCH (CH3)Ph.

155л NRlR2 =NHCH2-/j) 155h NR1R2 = NHPr' 0.

Схема 1.

Отличие между ними заключается в том что, в то время как 4-аминопроизводные 153 — бесцветные вещества с длинноволновым максимумом поглощения в области 324−343 нм, 3-амины 155 — ярко-желтые соединения с 401−425 нм. Во-вторых, в спектрах ЯМР аминов 153 сигнал единственного ароматического протона Н-3 проявляется при 8.6−8.9 м.д., что соответствует литературным данным для структурно близких 4-алкиламино-5-азациннолинов [38]. В спектрах же ЯМР! Н 3-аминов 155 сигнал ароматического протона 4-Н расположен в существенно более сильном поле (<57.45−7.60 м.д.). Сигналы протонов аминогруппы соединений 153 расположены в более слабом поле (S 8.9−9.5 м.д.) по сравнению с аналогичными сигналами для алкиламинопроизводных лу-мазина 8 {54.9−6.8 м.д.) [17] и пиримидоурацила 9 (?5.9−6.2 м.д.) [16]. Это может быть обусловлено образованием внутримолекулярной водородной связи (ВВС) между карбонильным кислородом С (5)=0 и протоном NH. Характерно, что в случае незамещенной группы NH2 в амине 153а протоны NH магнитно неэквивалентны и дают в спектре ЯМР! Н два сигнала при 8 5.3 и 8.4 м.д. (в CDC13) и при ?8.08 и 8.18 м.д. (в ДМСО-В6). Коалесценция сигналов в ДМСО-Б6 происходит при 55 °C. Величина свободной энергии активации AG* рассчитанная по уравнению [118] и характеризующая барьер вращения вокруг связи C (4)-N, составляет -14.1 ккал/моль (рис. 1, 2).

J—26.44 Гц.

3-Н.

6-Ме.

I I hJ.

VaJL.

8-Ме.

8. 5 k,).

I— ppm.

I I ' l.

3.6 3.4 ppm снг.

УС in, J v-jl.

П-1 5.

4 ^ ml cd,.

Рис. 1. Спектр ЯМР 4-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин—5,7(6Н, 8Н)-диона 153а (250 МГц, ДМСО-Б6).

7 5 «С.

7 0 °C.

65 «С.

60 °C.

5 5 °C.

50 «С 4 5 «С.

40 «С 36 «С.

30 «С.

26 °C.

19 °C.

2100 2030 2060 2040 2020 2000 1980 1960 1940 Нл.

Рис. 2. Динамический спектр ЯМР 'Н 4-амино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]-пиридазин-5,7(6Н, 8Н)-диона 153а (250 МГц, ДМСО-Б6).

В ЯМР! Н спектрах 3-аминов 155г-н NH протон проявляется при 8 4.796.12 м.д. Как и следовало ожидать, в спектрах диаминов 154 (табл. 3) два амин-ных протона дают сигналы в области 4.73−5.77 м.д. и 9.09−9.54 м.д., соответствующие 3- и 4-алкиламиногруппам (рис.3−5).

I" «!» «!» «!» «!1″ 1!» «!» «!» «!» «!» 6.95 В. S0 8.65 DDm.

NHMe з-н s;

NHMfi.

I 1 11 i I 1 11 1 I 11 1 ' I 1 1 1 ' I 1 ' 1 1 I 1 ' 1 1 I 1 1 1 1 I ' 1 1 1 I 1 ''' I 1 1 1 ' I 1 ' 1 ' I ' 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5. 5.0 4.5 4.0 3.5 ppm.

15.41 13.05.

15−19.

Рис. 3. Спектр ЯМР! H 4-метиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин—5,7(6Н, 8Н)-диона 1536 (300 МГц, CDC13).

4-Н.

NH Л L.

NHMs L.

I 1 ' 11 1 11 11 I ''[ I 1 I I 1 1 1 1.

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.

Рис. 4. Спектр ЯМР H 3-метиламино-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пиридазин—5,7(6Н, 8Н)-диона 1556 (250 МГц, CDC13).

6-Ме.

О NHMe.

4-NH.

3-NH.

8-Ме.

NHMs.

NHMs.

Рис. 5. Спектр ЯМР Н 3,4-ди (метиламино)-6,8-диметилпиримидо[4,5-с]пири-дазин-5,7(6Н, 8Н)-диона 1546 (250 МГц, CDC13).

Направление аминирования пиридазиноурацила 6 первичными алкила-минами и аммиаком хорошо согласуются с расчетными данными. Как было сказано выше (стр. 9,10), пиридазин и 5-азациннолин аминируются по положению 4 [38]. В их молекулах более электронодефицитен атом С-3, тогда как величины энергий анионной локализации Z3 и Z4 свидетельствуют о предпочтительности 4-замещения (диаграмма 1). В пиридазиноурациле 6 положительный заряд на атоме С-4 значительно выше, чем на С-3, а энергия анионной локализации, отвечающая присоединению нуклеофила в положение 4, заметно ниже. Таким образом, оба индекса реакционной способности согласованно указывают на предпоч.

43 тительность 4-замещения в молекуле 6. Обращает на себя внимание тенденция к увеличению положительного^{-заряда} на атоме С-4 в конденсированных пири-дазинахв случае пиридазиноурацила 6 этому дополнительно может способствоватьМ-эффект группы С (5)=0.

3 = 2.36Р Z5=3.28p L3 = 2.33р

L, 4≅ 2.35(3 Z/=2.05p 1−4 ~ 2.07Р.

Диаграмма 1. Величины эффективных атомных тс-зарядов и энергий анионной локализации (L) в пиридазине и его конденсированных аналогах (метод МОХ) (стрелкой указано место предпочтительной атаки нуклеофила).

Отсутствие соответствия между расчетными и экспериментальными данными для аминирования пиридазиноурацила 6 вторичными алкиламинами, по-видимому, можно объяснить пространственными факторами. Очевидно, сте-рически менее затрудненный атом С-3 более доступен для атаки объемными вторичными аминами.