Роль цитокинового каскада в формировании различных вариантов течения ревматоидного артрита

Актуальность темы

:

В настоящее время ведутся активные исследования особенностей механизма развития заболеваний, в возникновении и прогрессировании которых различные нарушения иммунных реакций играют основную этиопатогенетическую роль (Петров Р. В. 1999, Ярилин А. А, 1999).

Нарушения в работе иммунной системе представлены рядом патологических состояний, среди которых отмечаются инфекционные, аллергические, лимфопролиферативные, аутоиммунные заболевания (Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б. В. Пинегин., 1989). Очевидно, что в их реализации задействовано большое количество иммунокомпетентных клеток, которые сами или через свои продукты приводят к развитию болезни и ее осложнений (Чередеев А. Н.- 1998 Сизякина Л. П., 2005).

Понятно, что при этом взаимодействия клеток между собой, их продуктами и клетками-мишенями играет основополагающую роль (Караулов A.B., 1999). Активное изучение механизмов этих вазимодействий лежит в основе более полного понимания сути патологических процессов и явлений, происходящих в организме при формировании заболеваний, связанных с нарушением иммунного ответа на каком-либо его этапе (Симбирцев A.C., 2004.).

Исследование цитокинов, как одних из основных регуляторов межклеточного взаимодействия, играющих важнейшую роль в передаче сигналов от клетке к клетке, принимающих участие во всех иммунных реакциях, открывает возможности для более детального объяснения иммунопатогенеза изучаемых заболеваний (Сепиашвили Р.И., 1993). Анализ эффектов цитокинов, знание динамики их уровня при той или иной патологии, позволяет решать вопросы диагностики, определения прогноза заболевания, корректоровать подходы к терапии, осуществлять профилактику его рецидивов и осложнений (Демьянов A.B., 2003).

В настоящее время роль цитокинов в развитии аутоиммунной патологии, представленной различными нозологическими формами, в том числе и системными заболеваниями соединительной ткани, признана бесспорной (Насонова В. А., Насонов Е. JL, 2005). Продукция тех или иных цитокинов иммунокомпетентными клетками во многом обуславливает характер и силу протекающих иммунных реакций, воздействие на определенные клетки-мишени, и, соответственно, клинику, тип течения и прогноз заболевания (Балабанова P.M., Каратеев Д. Е., 2001). Очевидно, что спектр продуцируемых цитокинов при конкретной нозологической форме имеет свои особенности, и играет основополагающую роль в иммунопатогенезе ревматических болезней (Насонов Е. Л., 2006, Самсонов М. Ю.2001; Sterling G. West, 2001).

В структуре системных заболеваний соединительной ткани ревматоидный артрит занимает одно из первых мест (Беневоленская JI. И., 2001) Выявлению ранних стадий РА, поиску рациональных и эффективных методов его лечения современными ревматологами и иммунологами уделяется достаточно много внимания (Насонов Е. JI.2007, Зборовский А. Б., 2001, Чичасова Н. В., 2005 Балабанова P.M., 2001). В этой связи перспектива использования знаний о цитокинах, их эффектах, изменении уровня продукции при той или иной патологии представляется немаловажной для ранней и дифференциальной диагностики, определения прогноза заболевания и, соответственно, оптимального объема терапии РА (Зборовский А.Б., 2001). Кроме того, в настоящее время большинство исследователей склоняется к мысли, что обоснованная грамотная коррекция уровня цитокинов и составляет непосредственно патогенетическую терапию СЗСТ (Кевра М. К, Сорока Н. Ф., Дубовик Б. В., Чупик В. Н, Кевра Ж. С., 2003.), и по современной классификации средства, обладающие каким-либо воздействием на цитокины, наряду с тимическими гормонами, антителами, и др., определены как БКАРПболезнь-контролирующие антиревматические препараты, или модификаторы биологического ответа. Это лечение является наиболее специфичным и обоснованным (Jarvis, В. 1999, Higashida J., Wim Т. Schmidt S., Naguwa S.M., Tuscano J.M., 2005). Разработка, испытание и внедрение в практику БКАРП представляется наиболее перспективным в лечении ревматологических больных, в том числе и больных с PA (Gabalawy.

H.D., Lipsky P.E., 2002).

В связи с этим целью работы является выявление патогенетической значимости цитокинового каскада и его особенностей в формировании различных вариантов течения ревматоидного артрита, а также при разных степенях активности и стадиях заболевания.

Задачи:

I. Изучить особенности цитокинового каскада при серопозитивном варианте суставной формы ревматоидного артрита.

2. Выявить соотношение прои противовоспалительных цитокинов при серонегативном варианте суставной формы ревматоидного артрита.

3. Изучить спектр продуцируемых цитокинов при серопозитивном варианте ревматоидного артрита с внесуставными проявлениями.

4. Выявить особенности цитокинового каскада при серонегативном варианте висцеральной формы ревматоидного артрита.

5. Изучить особенности спектра продуцируемых цитокинов в зависимости от степени активности ревматоидного артрита, от степени выраженности костно-суставной деструкции, от темпов прогрессирования заболевания.

6. Исследовать характер изменений цитокинового каскада в зависимости от давности патологического процесса.

Научная новизна:

Выявлены характерные особенности иммунного статуса и цитокинового каскада при серопозитивном и серонегативном вариантах суставной и висцеральной форм ревматоидного артрита и показано, что функционирование клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы имеет особенности в зависимости от варианта течения ревматоидного артрита.

Выраженность нарушения баланса прои противовоспалительных цитокинов в пользу первых ассоциирована с высокой степенью активности воспалительного процесса, наличием внесуставных проявлений заболевания, дебютом болезни и быстропрогрессирующим характером течения.

Выявлено влияние 1Ь-6 на формирование быстропрогрессирующего течения ревматоидного артрита и степень активности болезни, определена роль ТЫР-а в патогенезе ревматоидного артрита как фактора неуклонного прогрессирования и анкилозирования суставов, причем было отмечено, что тенденция к повышению содержания ЮТа в большей степени наблюдается у пациентов с внесуставными проявлениями ревматоидного артрита. Показано, что с повышением содержания 1Ь-1р ассоциирован дебют заболевания, быстрый характер прогрессирования и наличие системных проявлений.

Ведущая роль 1Ь-4, как противовоспалительного цитокина, заключается в формировании более благоприятного прогноза заболевания, поскольку со снижением его продукции было связано увеличение продолжительности заболевания и развитие поражений внутренних органов.

Отмечено, что с наличием внесуставных проявлений, отсутствием ревматоидного фактора в сыворотке и длительным анамнезом РА ассоциировано снижение продукции ШИ-у.

Практическая значимость:

1. Усовершенствованы методы прогноза скорости прогресса и тяжести течения заболевания.

2. Разработан алгоритм диагностики патогенетически значимых цитокинов, который может быть использован для оценки эффективности при проведении как базисной, так и терапии биологическими агентами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дисбаланс прои противовоспалительных цитокинов в большей степени выражен при висцеральной форме РА, в дебюте болезни и ассоциируется с быстропрогрессирующим характером течения различных вариантов ревматоидного артрита.

2. Повышение содержания TNF-a в сыворотке и усиление экспрессии рецепции к нему в большей степени отмечается у больных с длительно протекающим ревматоидным артритом, медленным характером прогрессирования и ассоциируется с развитием анкилозирования суставов, при этом повышение экспрессии рецепции к TNF-a в большей степени выражено у больных с суставной формой серонегативного ревматоидного артрита.

3. Повышение содержания IL-6 наблюдается в большей степени при продолжительности РА менее 5 лет, при его быстропрогрессирующем течении и деструкции суставов, ограниченной эрозивным процессом.

4. Более выраженное повышение содержания IL-ip наблюдается у больных с внесуставными проявлениями серонегативного ревматоидного артрита и при наличии анкилозирования суставов. Повышение RAIL-1 (3 наблюдается в дебюте ревматоидного артрита, при его быстром прогрессировании и при наличии системных проявлений.

5. Содержание IFN-y у больных ревматоидным артритом снижено в большей степени при висцеральной форме РА, при серонегативности по РФ и продолжительности заболевания более 5 лет.

6. Повышение содержания IL-4 наблюдается при серопозитивности по РФ, ассоциируется с быстропрогрессирующим течением болезни, его снижение отмечается при увеличении продолжительности болезни. и.

Внедрение результатов работы:

Материалы диссертации включены в лекции и семинарские занятия на кафердре клинической иммунологии и аллергологии ФПК и Iii 1С, а также в практическую деятельность НУПК «Клиническая иммунология» ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университетаиспользуются в в работе «Центра антицитокиновой терапии» на базе ревматологического отделения ГУЗ «Областная больница № 2» г. Ростова-на-Дону, при проведении антицитокиновой терапии больным ревматоидным артритом.

Апробация работы:

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. IV Съезде кардиологов Южного федерального округа, 7−8 апреля 2005 г. — Ростов-на-Дону.

2. III Научно-практической конференции Южного федерального округа, 2006. — Пятигорск.

3. Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы», 26−27 февраля 2008. -Москва.

4. IV Конференция ревматологов Южного федерального округа «Проблемы современной ревматологии», 15−16 апреля 2008. — Волгоград.

5. IV Научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии», 23−24 октября 2008. — Пятигорск.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (86 источников на русском и 171 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 39 таблиц и 40 рисунков.

ВЫВОДЫ.

1. При серопозитивиом варианте суставной формы РА у пациентов отмечается увеличение продукции цитокинов TNF-a, RAIL-1 (3, IL-6, IL-4, однако продукция провоспалительных цитокинов повышается в значительно большей степени, чем противовоспалительных.

2. При серонегативной суставной форме РА при второй и третьей степенях активности наблюдается повышение экспрессии рецепции к TNF-a, содержания TNF-a, RAIL-1(3 и IL-6, и снижение содержания IFN-у, IL-4 и соотношения IL-ip / RAIL-1 р. У больных с высокой степенью активности воспаления абсолютное количество CD 120+лимфоцитов и содержание TNF-a, достоверно выше, а содержание RAIL-ip, IL-ip, IL-6, а также соотношения IL-ip / RAIL-ip и IFN-y / IL-4 — ниже, чем при умеренной.

3. При серопозитивиом варианте РА с внесуставными проявлениями отмечено усиление экспрессии рецепции к TNF-a, повышение содержания RAIL-ip, TNF-a и IL-6 и снижение содержание IFN-y и соотношения IL-ip / RAIL-ip. При умеренной степени воспаления снижается содержание IL-4, содержание IFN-y ниже при высокой степени активности РА.

4. При серонегативной висцеральной форме РА при умеренной степени активности воспаления повышена экспрессия рецепции к TNF-a, содержание цитокинов TNF-a, IL-ip, IL-6, RAIL-ip и снижено содержание IFN-yпри высокой степени активности воспалительного процесса повышено содержание RAILip, IL-6, TNF-a и рецепция к нему, снижено содержание IFN-y, IL-ip, IL-4 и соотношения IL-ip / RAILIPпри высокой степени активности воспаления содержание IL-6 выше, а содержание IL-ip и соотношение IL-ip / RAILip — ниже, чем при умеренной.

5. Высокое содержание TNF-a и усиление экспрессии рецепции к нему отмечалось у больных с длительно протекающим ревматоидным артритом, медленным характером прогрессировать и ассоциировалось с развитием анкилозирования суставов. Повышение экспрессии рецепции к ТЫБ-а в большей степени отмечалось у больных с суставной формой серонегативного ревматоидного артрита.

6. Повышение содержания 1Ь-6, как правило, наблюдалось в большей степени при продолжительности РА менее 5 лет, при его быстропрогрессирующем течении и деструкции суставов, ограниченной эрозивным процессом.

7. Содержание 1Ь-1р, как правило, было повышено у больных с внесуставными проявлениями серонегативного ревматоидного артрита и при наличии анкилозирования суставов. Повышение 11А1Ь-1(3 чаще наблюдалось в дебюте ревматоидного артрита, при его быстром прогрессировании и при наличии системных проявлений.

8. Содержание ПЧЧ-у у больных ревматоидным артритом было сниженным, что в большей степени наблюдалось при висцеральной форме РА, при серонегативности по РФ и продолжительности заболевания более 5 лет.

9. Содержание 1Ь-4 было выше у серопозитивных больных, ассоциировалось с быстропрогрессирующим течением болезни, его снижение отмечалось при увеличении продолжительности болезни. Содержание 1Ь-4 в зависимости от степени выраженности костно-суставной деструкции оказалось неоднозначным: больных с анкилозами при суставной форме снижалось, а при висцеральной — повышалось.

10. Дисбаланс прои противовоспалительных цитокинов в пользу первых в большей степени был выражен при висцеральной форме РА, в дебюте болезни и ассоциировался с быстропрогрессирующим характером течения различных вариантов ревматоидного артрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Алгоритм прогнозирования течения заболевания следует осуществлять при определении 1Ь-6 в сыворотке, т.к. он является фактором риска быстропрогрессирующего течения ревматоидного артрита и высокой степени активности болезниТЫБ-а, высокое содержание которого способствует развитию пациент системных проявлений и анкилозированию суставов, а также 1Ь-1 (3, т.к. с его повышением ассоциирован быстрый характер прогрессирования и наличие системных проявлений ревматоидного артрита.

2. Повышение содержания в сыворотке 1Ь-4 ассоциируется с более благоприятным прогнозом заболевания, в то время как снижение его продукции обуславливает увеличение продолжительности заболевания и развитие поражений внутренних органов. Снижение продукции №N-7 следует расценивать как фактор риска присоединения внесуставных проявлений ревматоидного артрита.

3. У больных ревматоидным артритом с рефрактерным течением необходимо оценивать цитокиновый статус для определения показаний к назначению и, при их наличии, для индивидуального подбора препаратов биологической направленности.