Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Разработка химико-ферментативного способа получения модифицированных нуклеозидов

Диссертация: Разработка химико-ферментативного способа получения модифицированных нуклеозидов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Микробиологическое трансгликозилирование (т.е. перенос остатка рибозы с природного основания на химически модифицированное) нуклеозидфосфорилазами в составе целых клеток бактерий является эффективным методом синтеза модифицированных нуклеозидов. Этот подход к синтезу пуриновых нуклеозидов обладает рядом существенных преимуществ в сравнении с химическими способами получения указанных соединений… Читать ещё >

Разработка химико-ферментативного способа получения модифицированных нуклеозидов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Введение
  • 2. Обзор литературы
    • 2. 1. Модифицированные нуклеозиды в терапии онкологических заболеваний
    • 2. 2. Химический синтез аналогов пуриновых нуклеозидов (кладрибина, флударабина)
      • 2. 2. 1. Химический синтез кладрибина и его аналогов
      • 2. 2. 2. Химический синтез флударабина
    • 2. 3. Нуклеозидфосфорилазы — ферменты нуклеинового обмена
      • 2. 3. 1. Нуклеозидфосфорилазы пуринового типа
        • 2. 3. 1. 1. Высокомолекулярные пуриннуклеозидфосфорилазы
        • 2. 3. 1. 2. Низкомолекулярные пуриннуклеозидфосфорилазы
      • 2. 3. 2. Нуклеозидфосфорилазы пиримидинового типа
        • 2. 3. 2. 1. Уридинфосфорилаза
        • 2. 3. 2. 2. Тимидинфосфорилаза Е. coli и пиримидиннуклеозидфосфорилаза 26 Bacillus stearothermophilus
    • 2. 4. Применение нуклеозидфосфорилаз в синтезе модифицированных нуклеозидов
    • 2. 5. Механизм биологической активности кладрибина, флударабина и рибавирина
      • 2. 5. 1. Механизм противоопухолевого действия кладрибина
      • 2. 5. 2. Механизм противоопухолевой активности флударабина в терапии 37 злокачественных заболеваний системы кроветворения
      • 2. 5. 3. Биологическая аективность рибавирина
    • 2. 6. Новые ингибиторы нуклеозидфосфорилаз
      • 2. 6. 1. Модификации оснований
      • 2. 6. 2. Модификации пентозного кольца
      • 2. 6. 3. Замена кольца пентозы циклическим или ациклическим заместителем
      • 2. 6. 4. Бисубстратные аналоги ингибиторов
      • 2. 6. 5. Ингибиторы переходного состояния
      • 2. 6. 6. Ингибиторы высокомолекулярной ПНФ (Е. coli)
      • 2. 6. 7. Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз в терапии злокачественных 51 поражений системы кроветворения и иммунодефицитных состояний
  • 3. Обсуждение результатов 53 3.1 Разработка биотехнологии получения субстанций фармпрепаратов кладрибина и 54 флудары
    • 3. 1. 1. Синтез 2-хлор-2'-дезоксиаденозина (кладрибина)
      • 3. 1. 1. 1. Синтез 2-хлораденина (2-С1 Ade)
      • 3. 1. 1. 2. Выбор донора 2' -дезоксирибозы в синтезе кладрибина
      • 3. 1. 1. 3. Масштабирование реакции ферментативного синтеза кладрибина из 60 2-хлораденина и тимидина
      • 3. 1. 2. Синтез 5'-фосфата 6-амино-9-Р-Б-арабинофуранозил-2-фтор-9-Н-пурина 61 (флудары)
      • 3. 1. 2. 1. Синтез 6-амино-9-р-0-арабинофуранозил-2-фтор-9-Н-пурина 62 (флударабина)
      • 3. 1. 2. 2. Синтез 5'-фосфата флударабина
    • 3. 2. Синтез аналогов рибавирина и видарабина
      • 3. 2. 1. Синтез 5-метилрибавирина и 5-метил-2'-дезоксирибавирина
      • 3. 2. 2. Синтез аналогов рибавирина на основе 1,2,4-аминотриазола (23)
      • 3. 2. 3. Разработка методов синтеза аналогов видарабина
    • 3. 3. Изучение субстратно-специфических свойств нуклеозидфосфорилаз
    • 3. 4. Изучение противовирусной активности синтезированных соединений
  • 4. Экспериментальная часть
  • Выводы

В настоящее время в мировой клинической практике используется ряд современных препаратов, созданных на основе модифицированных нуклеозидов и обладающих широким спектром биологической активности — противоопухолевой (онкологические заболевания системы кровообращения), противовирусной (гепатит С, герпес и др.), иммуносупрессорной (рассеянный склероз, трансплантация костного мозга). Терапевтический эффект использования препаратов на основе модифицированных нуклеозидов при лечении злокачественных поражений системы кроветворения достигает 80% полных ремиссий после одного курса монохимиотерапии. Модифицированные нуклеозиды успешно сочетаются с препаратами последнего поколения на основе моноклональных антител (Rituximab и САМРАТН-1Н). Ведутся работы по изучению комплексной терапии рассеянного склероза и опухолевых поражений системы кроветворения кладрибином и стволовыми клетками.

В России зарегистрированы для клинического использования множество препаратов на основе аналогов модифицированных нуклеозидов, например флудара («Fludara», Shering AG, Jonson&Jonson), рибавирин (ICN Pharma). Стоимость курса лечения кладрибином (50−70 мг) составляет 3500 долларов США, а курс лечения флударабином (1.3−1.5 г) обойдется пациенту в 6500 долларов США, поэтому в широкой клинической практике они практически не используются.

Все вышеперечисленные препараты получены методами многостадийного химического синтеза, имеющего ряд принципиальных недостатков — большие затраты сырья и реагентов, необходимость утилизации экологически небезопасных токсических отходов химического производства. Это не соответствует тенденциям современной биоиндустрии, особенно с учетом требований по охране окружающей среды.

Учитывая все вышеизложенное, очевидна крайняя необходимость создания современных отечественных технологий получения лекарственных препаратов на основе модифицированных нуклеозидов для широкого применения в практической медицине.

В настоящей работе предлагается эффективный биотехнологический способ получения субстанций лекарственных препаратов (кладрибина и флудары) и синтеза модифицированных аналогов нуклеозидов с использованием генно-инженерных нуклеозидфосфорилаз, что позволяет значительно упростить общую технологическую схему производства, повысить эффективность процесса. Разработанные технологии синтеза модифицированных нуклеозидов хорошо воспроизводятся, легко масштабируются и могут быть внедрены на предприятиях медико-биологического профиля.

Микробиологическое трансгликозилирование (т.е. перенос остатка рибозы с природного основания на химически модифицированное) нуклеозидфосфорилазами в составе целых клеток бактерий является эффективным методом синтеза модифицированных нуклеозидов. Этот подход к синтезу пуриновых нуклеозидов обладает рядом существенных преимуществ в сравнении с химическими способами получения указанных соединений, а именно: а) стереои региоспецифичностью реакций, в результате которых образуются исключительно N9-$-изомерыб) доступностью биокатализатора, обусловленной использованием целых микробных клеток без выделения индивидуальных ферментовв) высокими выходами целевых соединений [1−4].

Активно ведутся работы в области создания новых лекарственных препаратов, обладающих более высокой специфичностью и меньшей токсичностью: около 10 модифицированных нуклеозидов находятся на завершающих стадиях медико-биологических испытаний. Применение микробиологического трансгликозилирования возможно не только для разработки способа синтеза уже известных нуклеозидов, но и для получения принципиально новых соединений для последующего тестирования их биологической активности, что и является вторым направлением исследований диссертационной работы.

2 Обзор литературы.

2.1 Модифицированные пуриновые нуклеозиды в терапии онкологических.

Нуклеозиды с антиметаболической активностью составляют один из важнейших классов биологически активных веществ. Они нашли широкое применение в онкологии, вирусологии, энзимологии и в последние годы используются для генно-инженерных работ. На протяжении последних лет большое внимание уделяется созданию и изучению свойств новых модифицированных нуклеозидов, перспективных в качестве противоопухолевых и противовирусных соединений.

Цитотоксические аналоги нуклеозидов широко применяются в современной клинической практике в качестве препаратов первого выбора для терапии ряда злокачественных заболеваний человека. Нуклеозиды, обладающие противоопухолевыми свойствами, созданы на основе природных соединений пуринового и пиримидинового ряда. Они применяются в онкологии для терапии как солидных опухолей, так и для лечения злокачественных поражений системы кроветворения. Соединения данного типа нацелены на различные внутриклеточные процессы, действуют как антиметаболиты, заменяя природные нуклеозиды в процессе синтеза ДНК и РНК и как ингибиторы ряда клеточных ферментов. В настоящее время преимущественно используются пять пуриновых модифцированных нуклеозидов, одобренных FDA (кладрибин (1), монофосфат флударабина (флудара) (2), меркаптопурин (3), тиогуанин (4) и дезоксиформицин (5)): заболеваний.

О II.

НО— Р-О— но— он он он флудара, (2) кладрибин, (1) он.

R = SH, Ri=R2=H, 6-меркаптопурин (3) дезоксиформицин (5).

R = SH, Ri=NH2, R2=H, б-тиогуанин (4).

На различных стадиях клинических испытаний находятся более десяти новых модифицированных нуклеозидов, среди которых необходимо упомянуть следующие наиболее перспективные: клофарабин (6), иммуциллин-Н (7), неларабин (8), 8-хлораденозин. Выяснение механизма действия аналогов нуклеозидов и синтез новых соединений создают основу для дальнейшего расширения спектра новых современных терапевтических препаратов для онкологии.

ОН он он он клофарабин, (6) иммуциллин H, (7) неларабин, (8).

Кладрибин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) (1) — препарат, обладающий противоопухолевой активностью по отношению к Т-клеткам лимфоцитов. Он применяется для лечения волосатоклеточного лейкоза, хронического лейкоза лимфоцитов и рассеянного склероза.

Кладрибин относится к новым антиметаболитам, активно применяемым в химиотерапии злокачественных опухолей. По сравнению со многими другими лекарствами, он обладает более выраженным терапевтическим эффектом (до 80% полных ремиссий после одного курса монохимиотерапии), также проявляет активность при остром миелолейкозе у взрослых и детей, макроглобулинемии Вальденстрема, Т-клеточных кожных лимфомах [5].

Довольно пристальное внимание уделяется кладрибину в исследованиях, посвященных разработке новых средств лечения рассеянного склероза — хронического прогрессирующего заболевания нервной системы. Оно возникает в молодом и среднем возрасте (15 — 40 лет). Особенностью болезни является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразной неврологической симптоматики. Это довольно распространенное заболевание. В мире насчитывается около 2 млн больных рассеянным склерозом, в России — около 150 тыс [6].

Было показано, что иммунодепрессанты 2-го поколения, в том числе и кладрибин, способны селективно подавлять активность Т-лимфоцитов. У большинства пациентов не только замедлялось прогрессирование рассеянного склероза, но и уменьшалось количество активных очагов. Препараты хорошо переносятся и имеют по сравнению с другими лекарственными средствами этой же группы относительно низкую токсичность, хотя в ряде случаев наблюдаются побочные эффекты в виде угнетения функции костного мозга и тромбоцитопении, реже — токсического миокардита [7].

За последнее десятилетие был синтезирован ряд аналогов кладрибина, но по активности и селективности наиболее близкими к нему оказались 2-бром-2,-дезоксиаденозин (9) и 2-йод-Т-дезоксиаденозин (10), 8-бром-2-хлор-2'-дезоксиаденозин (11) [8]:

NH? хл> N но.

0. он.

Х=Вг (9), I (10).

NH-> N.

С1 но.

NО.

NN7.

ОН 11.

Вг.

Высокой активностью обладает 6,6^^-диметил-2−8-метил-2>-дезоксиаденозин (12), в то время как 2−8-метил-6-К-метил-2,-дезоксиаденозин (13) малоактивен, а 2−8-метил-2л-дезоксиаденозин (14) почти неактивен.

HO—, П.

OH.

X= NMe2 (12), NHMe (13), NH2 (14) Синтезирован также ряд аналогов нуклеозидов, с модифицированным гетероциклом [9]:

Структурные модификации кладрибина представляют интерес, как в определении их биологической активности, так и в изучении механизма действия модифицированных нуклеозидов, обладающих противоопухолевой активностью.

Разработка и введение в клиническую практику 5'-фосфата флударабина (2) (компании «Schering AG»), является перспективным и может служить базой для создания новых излечивающих программ [10, 11]. Высокая эффективность аналогов пуриновых нуклеозидов убедительно показана при лечении различных вариантов неходжкинских лимфом (НХЛ), в том числе высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм [12, 13].

ОН.

ОН.

15).

Х=С, Y=N (16) X=N, Y=C (17).

Выводы.

1. Разработаны эффективные биотехнологии получения субстанций кладрибина и флудары с использованием генно-инженерных нуклеозидфосфорилаз, перспективные для внедрения на предприятиях медико-биологического профиля. Фармацевтические субстанции охарактеризованы данными физико-химических анализов, на основании которых были разработаны проекты ФСП в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XI. Созданы лабораторные регламенты получения субстанций кладрибина и флудары в соответствии с требованиями ОСТ 64−02−003−2002.

2. Впервые с использованием реакции трансгликозилирования синтезированы восемь новых аналогов рибавирина и видарабина, модифицированных по гетероциклическим основаниям. Соединения переданы для проведения биологического тестирования на противовирусную активность на клеточных моделях и экспериментальных животных (ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского) и для проведения оценки терапевтического потенциала при лечении различных форм рассеянного склероза (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава).

3. Исследована субстратная специфичности нуклеозидфосфорилаз по отношению к ряду модифицированных гетероциклических оснований с целью получения новых модифицированных нуклеозидов. Впервые показана принципиальная возможность синтеза модифицированных нуклеозидов, имеющих объемные гетероциклические заместители в 6-положении пуринового основания с помощью пуриннуклеозидфосфорилазы.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.И., Барай В. Н., Брошевская Л. А., Бейгельман JI.H., Михайлов С. Н., Карпейский М. Я., Михайлопуло И. А. // 2'-, 3'- и 5'-С-метилпроизводные уридина в реакции микробиологического трансгликозилирования//Биохимия. 1988. С. 731−733.
  2. Hennen W. J. and Wong С. H. // A new method for the enzymatic synthesis of nucleosides using purine nucleoside phosphorylase. // J. Org. Chem. 1989. V. 54. N 19. P. 4692−4695.
  3. T.A., Koszalka G.W., Tuttle J.V. // Purine nucleoside synthesis, an efficient method employing nucleoside phosphorylases. // Bioschem N 20 P. 3615−3621.
  4. Sircar. J.C., Gilbertsen. R.B.// Purine nucleoside phosphorylase (PNP) inhibitors: potentially selective immunosuppressive agents. // Drugs of the Future. 1988. V.13. N 7. P. 653−668.
  5. . М.П. // Новые антиметаболиты в химиотерапии злокачественных опухолей. // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». 8−10 декабря 1998 г, М.
  6. Е. И. Демина Т.Л. Бойко А. Н. // Рассеянный склероз. // М.: Нефть и газ, 1997. С. 463.
  7. Siva A. et.al. (Eds.). // Frontiers in multiple sclerosis // London: Martin Dunitz, 1999. V. 2. P. 282.
  8. Z. Kazimierczuk. J.A. Vilpo. F. Seela. // 2-Cloro-2'-deoxyadenosine: synthesys and antileukemic activity of 8-substrated derivates. // Nucleosides & nucleotides. 1995. V. 14. N 6. P. 1403−1414.
  9. Z. Kazimierczuk. J.A. Vilpo. F. Seela. // Base-modified related to 2-chloro-2'-deoxyadenosine. // Helv. Chim. Acta. 1992. V. 75. P. 2289−2297.
  10. F. Demeter J. // Progress in treatment of non-Hodgkin's lymphomas. // Magy Onkol. 2001. V. 45. P. 45−50.
  11. B.D. // Perspectives on purine analogues. // Hematol. Cell. Ther. 1996. V. 38. N 2. P. 109−116.
  12. P. Chabner B.A. Grossbard M.L. // Purine analogs for the treatment of low-Grade lymphopoliferative disorders.//Oncologist. 1996. V. l.P. 125−139.
  13. M. // Recent progress in the treatment of malignant lymphoma. // Gun To Kagaku Ryoho, 2001. V. 28. P. 1213−1235.
  14. H. // Synthese der den naturlichen entsprechenden 2-deoxy-nucleoside des adenins. guanins und Hypoxanthins. // Chem. Ber. 1960. V. 93. P. 140−149.
  15. L.F., Broom A.D., // Synthesis and biological activity of selected 2.6-Disubstituted-(2-deoxy-a- and -P-D-erythro-pentofuranosyl)purines. // J. Med. Chem. 1972. V. 15. N 7. P.324−356.
  16. M., Tada H.J. // Studies of nucleosides and nucleotides. // J. Amer. Chem. Soc. 1965. V. 87. P. 606−610.
  17. Z., Francom P., Robins M.J. // Efficient Syntheses of 2-Chloro-2'-deoxyadenosine (Cladribine) from 2*-Deoxyguanosine. // J. Org. Chem. 2003. V. 68. N 3. P. 989 -992.
  18. Montgomery J. and Hewson K. // Nucleosides of 2-Fluoroadenine // J. Med. Chem. 1969. V. 12. N 3−4. P. 498−504.
  19. Reist E. Benitez A. Goodman L. Baker B. and Lee W. // Potential Anticancer Agents. LXXVI. Synthesis of Purine Nucleosides of p-D-Arabinofuranose // J. Org. Chem. 1962. V. 27. N 9. P. 32 743 279.
  20. Bauman J.G. and Wirsching R.C. // Process for the Preparation of Fludarabine Phosphate from Guanosine. // US Patent № 5 602 246. 11.02.1997. Int. CI.6 C07H 1/00.
  21. P. // Utilization of preformed purine bases and nucleosides in metabolism of nucleotides, nucleosides and nucleobases in microorganisms. (Munch-Peterson A ed.) pp. 27−93, 95 148, Academic Press, London 1983
  22. Bzowska A, Kulikowska E., Shugar D. // Purine nucleoside phosphorylases: properties, functions and clinical aspects // Pharmacology and Therapeutics. 2000. V. 88. P. 349−425.
  23. M. // Deoxiribozide-1- phosphate: II. Theisolation of the crystalline deoxiriboze-1-phosphate//J. Biol Chem. 1950. V. 184. P. 449−459.
  24. Friedkin M., Kalckar H.// Nucleoside phosphorilases.// Enzimes. 1961. V. 5. P. 237−256.
  25. Williams S.R., Goddard J.M. and Martin D.W. Jr.// Human purine nucleoside phosphorylase cDNA sequence and genomie clone characterization.// Nucleic Acids Res. 1984. V. 12. P. 5779−5787.
  26. G., Luic M., Shugar D., Saenger W., Bzowska A. // Crystal structure of calf spleen purine nucleoside phosphorylase in a complex with hypoxanthine at 2.15 A resolution. // J. Mol. Biol. 1997 Jan 17−265(2):202−16.
  27. H.M. // Differential spectrophotometry of purine com pounds by means of specific enzymes. Determination of hydroxypurine compounds. // J Biol Chem. 1947. V. 167. P. 429−443.33. http://arginine.chem.cornell.edu/Structures/UP.html
  28. Y., Grossowicz N., Yashphe J. // Regulation of the synthesis and activity of thymidine phosphorylase in Lactobacillus casei. // Biochim. Biophys. Acta. 1990 Sep 3−1040(2):287−293.
  29. C., Razaka G., Rabaud M., Bricaud H. // Catabolism of thymidine in human blood platelets: purification and properties of thymidine phosphorylase. // Biochim. Biophys. Acta. 1981 Jul 27- 654(2):211−218.
  30. M. // Thymidine phosphorylase from Escherichia coli. Properties and kinetics. // Eur. J. Biochem. 1971 Jul 29−21(2): 191−198.
  31. T.A., Tuttle J.V. // Correlation of substrate-stabilization patterns with proposed mechanisms for three nucleoside phosphorylases. // Biochim. Biophys. Acta. 1982 May 3−703(2):247−249.
  32. T.A. // Pentosyl transfer machanisms of the mammalian nucleoside phosphorylase. // J. Biol. Chem. 1968 Jun 10−243(ll):2871−2875.
  33. Iltzsch M.H., el Kouni M.H., Cha S. // Kinetic studies of thymidine phosphorylase from mouse liver. // Biochemistry. 1985 Nov 19−24(24):6799−807.
  34. Т., Noguchi Т., Midorikawa Y. // Purification and characterization of purine nucleoside phosphorylase and pyrimidine nucleoside phosphorylase from Bacillus stearothermophilus TH 6−2. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1996 Jul-60(7):l 179−80.
  35. J.J. // Purification and substrate specificity of pyrimidine nucleoside phosphorylase from Haemophilus influenzae. // J. Biol. Chem. 1971 Nov-246(21):6606−10.
  36. K.P., Smriti Т., Virinder S.P. // Nucleoside sinthesis mediated by glycosyl transfering enzimes. //Bioorganic Chemistry. 1999. V. 27. P. 135−154.
  37. Nasr M., Litterst, С. and McGowan J. // Computer-assisted structureactivity correlations of dideoxynucleoside analogs as potential anti-HW drugs. //Antivir. Res. 1990. V. 14. P. 125−148.
  38. DeClercq E. // HIV inhibitors targeted at the reverse transcriptase. // AIDS Res. Human Retroviruses. 1992. V. 8. P. 119−134.
  39. Schinazi R.F., Mead J.R. and Feorino P.M. // Insights into HIV chemotherapy. // AIDS Res. Human Retroviruses. 1992. V. 8. P. 963−990.
  40. С.С., Абдулкадыров К. М. // Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами. // РМЖ. 2002. V. 24. Р. 1119−1125.
  41. R.F., Liotta D.C., еа al. // 2'-Fluoronucleosides. // US Patent № 6 348 587. 25.02.1999. Int. CI.7 C07H 21/02.
  42. Walker R.T., DeClercg E., and Eckstein F.// (Eds.) Nucleoside Analogues: Chemistry, Biology and Medicinal Applications. 1979. V. 26 NATO Advanced Studies Institutes Series, Plenum, New York.
  43. D.W. // New approaches to the synthesis of antiviral nucleosides. // Trends Biotechnol. 1990. V. 8. P. 348−353.
  44. Бокуть С.Б., B.H. Барай. А. И. Зинченко. // Использование бариевых солей пентозо-1-фосфорных кислот в ферментативном синтезе риботимидина и бромвинилдезоксиуридина. // Прикл. Биохим. Микробиол. 1995. Т. 31. Вып. 3. С. 308−310.
  45. Н.В., Барай В. Н., Бокуть С. Б. и др.// Докл. АН Беларуси.1992 V. 36. Р. 1030−1033.
  46. Drueckhammer D.G., Hennen W.J., Pederson R.L., Barbas C.F., Gautheron C.M., Krach Т., and Wong C.-H. // Enzyme catalysis in synthetic carbohydrate chemistry. // Synthesis. 1991. P. 499 525.
  47. Т. // Enzymatic preparation of nucleoside antibiotics. // J. Molec. Cat. B: Enzymatic. 1999. V. 6. P. 215−222.
  48. Krenitsky H.A., Koszalka G.W., Tuttle J.V., Rideout J.L., and Elion G.B. // An enzymic synthesis of purine D-arabinonucleosides. // Carbohydr. Res. 1981. V. 97. P. 139−146.
  49. Zinchenko A.I., Barai V.N., Bokut S.B., Kvasyuk E.I., and Mikhailopulo I.A. // Synthesis of 9-(P-D-arabinofuranosyl)guanine using whole cells of Escherichia coli. // Applied and Microbiology Biotechnology. 1990. V. 32. P. 658−661.
  50. Komatsu H., Awano H., Fukazawa N., Ito K. // Process for selectively producing 1-phosphorylated sugar derivative anomer and process for producing nucleoside. // EP 1 178 051 A2, 13.02.2001. Int. CI.7: C07 °F 9/655.
  51. Y., Matsumoto S., Yoshinaka S., Sunaga Y., Hasegawa A. // Method of preparing purine nucleoside compound. // European Patent № 89 6065B1. 29.07.1998. Int. CI.7 C12P 19/40.
  52. Barai V.N., Zinchenko A.I., Eroshevskaya L.A., Zhernosek E.V., De Clercq E., Mikhailopulo I.A. // Chemo-enzymatic synthesis of 3-deoxy-P-D-ribofuranosyl purines. // Helv. Chim. Acta. 2002. V. 85. P. 1893−1900.
  53. Morris P.E. Jr., Elliot A.S., Walton S. P// Synthesis and biological activity of novel class of purine nucleoside phosphorylase inhibitors. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2000. V. 19. P. 379−404.
  54. Utagawa Т., Morisawa H., Yoshinaga F., Yamazaki A., Mitsugi K., and Hirose Y. // Microbiological synthesis of adenine arabinoside. //Agric. Biol. Chem. 1985. V. 49. P. 1053−1058.
  55. Kulikowska E., Bzowska A. and Shugar D. // Properties of two unusual, and fluorescent substrates of purine nucleoside phosphorylases: 7-methylguanosine and 7-methylinosine. // Biochim. Biophys. Acta. 1986. V. 874. P. 355−363.
  56. Mikhailopulo I.A., Zinchenko A.I., Bokut S.B., Dudchik N.V., Barai V.N., Kalinichenko E.N., Rosemeyer H., and Seela F. // 1-Deaza and 3-deazapurines in the reaction of microbiological transglycosilation. //Biotechnol. Lett. 1992. V. 14. P. 885−890.
  57. Shirae H., Yokozeki K., and Kubota K., // Enzymatic production of ribavirin. // Agric. Biol. Chem. 1991. V. 55. P. 605−607.
  58. Averett D.R., Koszalka G.W., Fyfe J.A., Roberts G.B., Purifoy D.J.M., Krenitsky T.A., // 6-Methoxypurine arabinoside as a selective and potent inhibitor of varicella-zoster virus. // Antimicrob Agents Chemother, 1991, 35, P 851
  59. Utagawa Т., Morisawa H., Yamanaka S., Yamazaki A., and Hirose Y. // Enzymatic synthesis of virazole by purine nucleoside phosphorylase of Enterobacter aerogenes. // Agric. Biol. Chem. 1986. V. 50. P. 121−126.
  60. Kalinichenko E.N., Barai V.N., Bokut S.B., Romanova V.V., Zinchenko A.I., Hermann G., and Michailopulo I.A. // Microbiological synthesis of 5-ethyl- and (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine. //Biotechnol. Lett. 1989. V. 11. P. 621−626.
  61. Utagawa Т., Morisawa H., Nakamutsu A., Yamazaki A., and Yamanaka S. // A new and facile synthesis of purine 2'-amino-2'-deoxyribosides by a combination of chemical and enzymatic reactions. //Nucleic Acids Symp Ser 1980. V. 119. P. 101−104.
  62. Morisawa H., Utagawa Т., Yamanaka S., and Yamazaki A. // Microbial Synthesis of Purine 2'-Amino-2'-deoxyribosides // Chem. Pharm. Bull. 1981. V. 29. P. 3191−3195.
  63. H., Awano H., // First stereoselective synthesis of 2-deoxy-alpha-D-ribosyl-l-phosphate: novel application of crystallization-induced asymmetric transformation. // J. Org. Chem., 2002,67, 5419
  64. H., Ikeda I. // Synthesis of 2-deoxy-beta-D-ribose 1-phosphate, NMR comparison and its enzymatic activity for structural elucidation of synthetic alpha-isomer. // Nucleosides, Nucleotides, Nucleic Acids, 2003,22, 1685
  65. H., Araki Т. // Chemo-enzymatic synthesis of 23'-dideoxy-3'-fluoro-b- -d-ribose 1-phosphate // Tetrahedron Lett., 2003,44, P 2899
  66. H., Araki T. // Efficient chemo-enzymatic syntheses of pharmaceutically useful unnatural 2'-deoxynucleosides. //Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 2005, 24, P 1127
  67. Araki Т., Ikeda I., Matoishi K., Ade R., Oikawa Т., Matsuba Y., Ishibashi H., Nagahara K., Fukuiri Y. // Method for producing cytosine nucleoside compounds // US Patent 6 858 721 (Mitsui Chemicals Inc.), Febrary 22, P 2005
  68. Tsuboi, K.K., Hudson, P.B.// Enzymes of the human erythrocyte: purine nucleoside phosphorylase, specific properties. // J Biol Chem 1957. 234. P 889−897.
  69. Holguin-Hueso J. and Cardinaud R. // Enzymic synthesis of 9- and 7-(2'-beta-D -deoxyribosyl) xanthine. // FEBS Lett. 1972. V. 20. P. 171−173.
  70. Betbeder D., Hutchinson D.W. and Richards A. O'L. // The stereoselective enzymatic synthesis of 9-B-d-2'-deoxyribofuranosyl 1-deazapurine. //Nucleic Acids Res. 1989. V. 17. P. 4217−4222.
  71. Slater M.J., Gowrie C., Freeman G.A. and Short S.A. // Enzymatic synthesis and antiviral activity of 2'-deoxy-2'-fluoro-ribavirin. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. V. 6. P. 2787−2790.
  72. Burns C.L., St. Clair M.H., Frick L.W., Spector Т., et al // Novel 6-alkoxypurine 2', 3'-dideoxynucleosides as inhibitors of the human immunodeficiency virus. // J. Med. Chem. 1993. 36. P. 378−384.
  73. Freeman G.A., Shaver S.R., Rideout J.L. and Short S.A. // 2-Amino-9-(3-azido-2,3-dideoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-6-substituted-9H-purines: synthesis and anti-HIV activity. // Bioorg. Med. Chem. 1995. V. 3. P. 447−458.
  74. Carson D.A. and Wasson D.B. // Synthesis of. 2', 3'-dideoxynucleosides by enzymatic transglycosylation. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. V. 155. P. 829−834.
  75. M.B., Константинова И. Д., Рыжова О. И., Есипов Р. С., Юркевич A.M., Швец В. И., Мирошников А. И. // Новый эффективный способ синтеза 5-замещенных производных 1,2,4-триазол-З-карбоксамида и рибавирина. //Химфарм журнал, 2005, 43, с.29−34.
  76. Czuczman M.S., Fallon A., Mohr A. et al. // Rituximab in combination with CHOP or fludarabine in low-grade lymphoma. // Semin. Oncol. 2002. V. 29. N 2. P. 36—40.
  77. K.M. Самускевич И. Г. Бессмельцев С.С. и др. // Диагностика и лечение больных неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности. // Пособие для врачей. СПб. 2000.
  78. И.В. // Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах. // Совр. Онкол. 2002. Вып. 1. С. 3−7.
  79. Huang. P.- Sandoval. A.- Van Den Neste. Е.- Keating. М. J.- Plunkett. W. // Inhibition of RNA transcription: A biochemical mechanism of action against chronic lymphocytic leukemia cells by fludarabine. // Leukemia. 2000. V. 14. N. 8. P. 1405−1413.
  80. Catapano С. V., Perrino F. W., Fernandes D., J. Primer // RNA chain termination induced by 9-p-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine 5'-triphosphate. A mechanism of DNA synthesis inhibition. // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. N. 10. P. 7179−85.
  81. Li L., Liu X.-M., Glassman A.B., Keating M.J., Stros M., Plunkett W., Yang L.-Y. // Fludarabine triphosphate inhibits nucleotide excision repair of cisplatin-induced DNA adducts in vitro, // Cancer Research. 1997. V. 57. N. 8. P. 1487−1494.
  82. Johnson S.A. and Thomas W. // Therapeutic potential of purine analogus combinations in the treatment of lymphoid malignancies. // Hematol. Oncol. 2000. V. 18. P. 141−153.
  83. M.A. // Флударабин новая эра в терапии хронического лимфолейкоза. // Новое в онкологии: Сб. научных трудов. // Под ред. И. В. Поддубной. Н. А. Огнерубова. Воронеж (Воронежский Университет). 1998. Вып. 3. С. 6−11.
  84. J.C., Peters D.H., Markham А. // Fludarabine. An update of is pharmacology and use in the treatment of haematological malignancies. // Drugs. 1997. V. 53. P. 1005−1037.
  85. Tondini C., Balzarotti M., Rampinelli I. et al. // Fludarabine and cladribine in relapsed/refractory low-grade non-Hodgkin's lymphoma: a phase II randomized study. // Ann. Oncol. 2000. V. 11. P. 231−233.
  86. A., Zanke В., Imrie K.R. // Fludarabine in alkylator-resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma. // Leuk. Lymphoma. 2001. V. 41. P. 137−145.
  87. Lazzarino M., Orlandi E., Montillo M. et al. // Fludarabine. cyclophosphamide, and dexamethasone (FluCyD) combination is effective in pretreated low-grade non-Hodgkin's lymphoma. //Ann. Oncol. 1999. V. 10. P. 59−64.
  88. S., Bonavida В., Emmanouilides С. // Potentiation of fludarabine cytotoxicity on non-Hodgkin's lymphoma by pentoxifylline and rituximab. // Anticancer Res. 2000. V. 20. N 5A. P. 29 612 966.
  89. Keating M.J., Flinn I., Jain V. et al. // Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-IH) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. // Blood. 2002. V. 99. P. 3554−3561.
  90. Bocchia M., Bigazzi C., Marconcini S. et al. // Favorable impact of low-dose fludarabine plus epirubicin and cyclophosphamide regimen (FLEC) as treatment for low-grade non-Hodgkin's lymphomas. //Haematologica. 1999. V. 84. P. 716−720.
  91. Wiedmann E., Boehrer S., Chow K.U. et al. // Treatment of aggressive, or progressing indolent peripheral T- and NK-cell neoplasias by combination of fludarabine. cyclofosphamide and doxorubicin// Onkologie. 2001. V. 24. P. 162−164.
  92. Kazmers I.S., Mitchell B.S. and Dadonna P.E. // Inhibition of purine nucleoside phosphorylase by 8-aminoguanosine: selective toxicity for T lymphoblasts. // Science 1981. V. 214: P. 1137−1139.
  93. Г. А., Львов H. Д., Петрова И. Г., Флорентьев В. Л. // Рибавирин как антивирусный химиопрепарат: химия, молекулярный механизм действия, возможности практического применения. // Вопросы медицинской химии. 1986. Т. XXXII, № 1. С. 10−19.
  94. Willis R.C., Robin R.K. and Seegmiller J.E. // An in vivo and in vitro evaluation of 1-P-D-ribofuranosil-1.2.4-triazole-3-carboxoamidine: An inhibitor of human lymphoblast purine nucleoside phosphorilase. //Mol Pharmacol 1980. V. 18: P. 287−295.
  95. Stoeckler J.D., Cambor C., Kuhns V., Chu S.H., Parks R.E. Jr. // Inhibitors of purine nucleoside phosphorilase. C (8) and C (5') substitutions. // Biochem Pharmacol 1982. V. 31. P. 163 171.
  96. J.A. // Purine nucleoside phosphorylase: a target for drug design. // Med Res Rev 1993. V. 13. P. 209−228.
  97. V.L. // Enzymatic transiton-state analysis and transiton-state analogues. // Methods Enzymol 1999. V. 308. P. 301−355.
  98. G.B., Furneaux R.H., Gainsford G.J., Schramm V.L., Tyler P.C. // Synthesis of transition state analogue inhibitors for purine nucleoside phosphorilase and N-riboside hydrolases. // Tetrahedron 2000. V. 56. P. 3053−3062.
  99. E.R., Ammann A.J., Wara D.W., Sandman R. // Nucleoside-phosphorylase deficiency in a child with severely defective T-cell immunity and normal B-cell immunity. // Lancet. 1975 V. 19. P. 1010−1013.
  100. Coben A., Doyle D., Martin. D.W. Jr. and Ammann A.J. // Abnormal purine metabolism and purineoverproduction in a patient deficient in purine nucleoside phosphorylase. // N Engl J Med. 1976. V. 295. P. 1449−1454.
  101. Borel J.F., Karger.// Chemistry of the natural cyclosporin metabolites. // Progress in Allergy, Cyclosporin. 1986. V. 38. New York.
  102. Weinblatt M.E., Coblyn J.S., Fraser P.A., Anderson R.J., Spragg J., Trentham D.E. and Austen K.F. // Ciclosporin A treatment of refractory rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1987. V. 30. P. 11−17.
  103. Dougados M. and Amor B. // Cyclosporin A in rheumatoid arthritis: Preliminary clinical results of an open trial. // Arthritis Rheum. 1987. V. 30. P. 83−87.
  104. Assan R., Feutren G., Debray Sachs M., Quiniou Debrie M.C., Laborie C., Thomas G., Chatenoud L. and Bach J.F. // Metabolic and immunologic effects of с cyclosporine in recept ly Diagnosed type 1 diabetes mellitus. // Lancet. 1985. V. 1. P. 67−71.
  105. Fox I.H., Pallella T.D. and Kelley W.N. // Hyperuricemia: A marker for cell energy crisis. // N Engl J Med. 1987. V.317. P. 111−112.
  106. Schimandie C.M., Tanigoshi L., Mole L.A. and Sherman I.W. // Purine nucleoside phosphorylase of the malarial parasite, Plasmodium lophurae. // J Biol Chem. 1985. V. 260. P. 44 554 460.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!