Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез и превращения функциональных производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов

Диссертация: Синтез и превращения функциональных производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Разработаны общие методы региоселективного Лги О-алкилирования аннелированных пиримидиноновых систем. Показано, что в условиях термодинамического контроля при алкилировании этих систем алкил-галогенацетатами (алкилгалогенпропионатами. и другими алкилирую-щими агентами) тУ-алкилированный продукт является основным, а в большинстве случаев единственным. ОАлкилированные производные селективно можно… Читать ещё >

Синтез и превращения функциональных производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы синтеза и биологическая активность производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами
    • 1. 1. Методы синтеза производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами
      • 1. 1. 1. Синтез изоксазоло[5,4-с/]пиримидинонов
      • 1. 1. 2. Синтез 3-арилизоксазоло[4,5-й?]пиримидинонов
      • 1. 1. 3. Синтез фуропиримидинонов
    • 1. 2. Функционализация производных пиримидинонов
    • 1. 3. Биологическая активность производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов
  • ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • Глава 2. Синтез и химические превращения изоксазолопиримидинов
    • 2. 1. Производные изоксазоло[5,4-й (]пиримидинов
      • 2. 1. 1. Синтез исходных соединений
        • 2. 1. 1. 1. Методы синтеза 5-амино-4-изоксазолокарбоксамидов
        • 2. 1. 1. 2. Синтез эфиров 5-амино-4-изоксазолкарбоновых кислот
      • 2. 1. 2. Синтез изоксазоло[5,4-<^]пиримидинов
        • 2. 1. 2. 1. Синтез 3-алкилизоксазоло[5,4-й (]пиримидин-4(5#)-онов и 3-арилизоксазоло[5,4-
        • 2. 1. 2. 2. Синтез этил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-с/]пири-мидин-3-карбоксилатов
        • 2. 1. 2. 3. Синтез этил-3-алкил (арил)-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло-[5,4-оГ]пиримидин-6-карбоксилатов
        • 2. 1. 2. 4. Синтез этил-3-(4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-оГ]пири-мидин-6-ил)пропаноатов
      • 2. 1. 3. 4-хлороизоксазоло[5,4-й (]пиримидинов и нуклеофильное замещение хлора
        • 2. 1. 3. 1. Получение и превращения 3-алкил- и 3-арил-4-хлор
    • I. изоксазоло [5,4-а?] пиримидинов
      • 2. 1. 3. 1. 1 Синтез этиловых эфиров 1 -(З-алкил (арил)замещенных изоксазоло[5,4-
        • 2. 1. 3. 1. 2 Синтез этил Лг-метил-Лг-(3-алкил (арил)изоксазоло[5,4-й (]пиримидин-4-ил)глицинатов
        • 2. 1. 3. 1. 3 Синтез алкил[(изоксазоло[5,4-о?]пиримидин-4-ил)окси]ацетатов
        • 2. 1. 3. 2. Синтез и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-оГ]пири I мидин-3-карбоксилатов
        • 2. 1. 3. 2. 1 Реакция этил-4-хлороизоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-кар-боксилатов с аминами
        • 2. 1. 3. 2. 2 Циклизация этил-4-[(2-гидроксиэтил)амино]изоксазоло-[5,4-й/]пиримидин-3-карбоксилата
        • 2. 1. 3. 3. Получение и превращения этил-4-хлоризоксазоло[5,4-
  • 5,4-йГ|пиримидин-6-ил)пропаноатов
    • 2. 1. 3. 3. 1 Реакции хлорпроизводных 2.47 и 2.48 с аминами
      • 2. 1. 4. Получение N- и О-алкилированных изоксазоло[5,4с (]пиримидинов
      • 2. 2. Изоксазоло[4,5-й (]пиримидины
      • 2. 2. 1. Синтез этил-4-амино-3-арилизоксазоло-5-карбоксилатов
      • 2. 2. 2. Два подхода к синтезу изоксазоло[4,5-йГ]пиримидинонов
      • 2. 2. 3. Химические превращения изоксазоло[4,5-с (]пиримидино-нов
        • 2. 2. 3. 1. Получение и превращения 7-хлороизоксазоло[4,5-й?]пири-мидинов
        • 2. 2. 3. 2. Алкилирование изоксазоло[4,5-^пиримидинов алкил-галогенацетатами и алкил-3-галогенпропионатами
      • 2. 3. Гидролиз сложных эфиров изоксазолопиримидинкарбо-новых кислот
        • 2. 3. 1. Гидролиз алкил (оксоизоксазолопиримидинил)ацетатов и алкил (оксоизоксазолопиримидинил)пропионатов
        • 2. 3. 2. Гидролиз этил-5-(2-алкокси-2-оксоэтил)-4-оксо-4,5-ди-гидроизоксазоло[5,4-с/]пиримидин-3-карбоксилатов
        • 2. 3. 3. Переэтерификация этил-5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-изоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-карбоксилатов
        • 2. 3. 4. Гидролиз этил-2,3-дигидроимидаз[1,2-с]изоксазоло[4,5-е]-пиримидин-9-карбоксилата
        • 2. 3. 5. Гидролиз этил-1-(3-алкил (арил)изоксазолопиримидинил)-пиперидин-3(4)-карбоксилатов
        • 2. 3. 6. Гидролиз этил-4-аминозамещенныхизоксазоло[5,4-й?]-пиримидин-3-карбоксилатов
        • 2. 3. 7. Гидролиз этил-тУ-метил-7У-(3-алкил (арил)изоксазоло-[5,4-й?]пиримидин-4-ил)глицинатов
        • 2. 3. 8. Гидролиз алкил (изоксазоло[5,4-й?]пиримидинил-4-окси)-| ацетатов
        • 2. 3. 9. Гидролиз этиловых эфиров 4-аминозамещенных изоксазо-ло[5,4-й?]пиримидин-6-карбоновых кислот и 3-(4-амино-замещенных изоксазоло[5,4-й (]пиримидин-6-ил)пропио-новых кислот
        • 2. 3. 10. Гидролиз эфиров 4-оксо-5-(2-оксопропил-замещенных)-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-й (]пиримидин-6-карбоновых кислот
  • Глава 3. Синтез и химические превращения фуропиримидинов
    • 3. 1. Синтез и превращения фуро[2,3-й (]пиримидинов
      • 3. 1. 1. Синтез фуро [2,3-й (]пиримидинов
        • 3. 1. 1. 1. Синтез 5,6-диметилфуро[2,3-й/]пиримидин-4(3/^-онов
        • 3. 1. 1. 2. Синтез 5,6,7,8-тетрагидро[1]бензофуро[2,3-?/]пиримидин-4(ЗЯ)-онов
        • 3. 1. 1. 3. Синтез 5,6-диарилфуро[2,3-<^пиримидин-4(3/^-онов
      • 3. 1. 2. Синтез и превращения хлоридов
      • 3. 1. 3. Алкилирование пиримидинонового цикла
      • 3. 1. 4. Синтез замещенных этил-4-амино-5,6-диметилфуро-[2,3-йГ]пиримидин-2-карбоксилатов
    • 3. 2. [1]бензофуро[3,2-?/]пиримидины
      • 3. 2. 1. Синтез З-амино-2-бензофуранкарбоксамида
      • 3. 2. 2. Синтез этил-3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилата
      • 3. 2. 3. Синтез [1]бензофуро[3,2-й?]пиримидинов
      • 3. 2. 4. Химические превращения 2-замещенных[1]бензофуро-[3,2-б/]пиримидин-4(3//)-онов (с алкильным или арильным заместителем во 2 положении)
      • 3. 2. 5. Химические превращения этил-4-оксо-3,4-дигидро[1]бен-зофуро[3,2-й?]пиримидин-2-карбоксилата
    • 3. 3. Гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот фуропири-мидинового ряда
  • Глава 4. Синтез комбинаторных библиотек и результаты первичного биоскрининга
    • 4. 1. Нуклеофильное замещение атома галогена в хлоридах
    • 4. 2. Электрофильное алкилирование по атому азота гетеро-аннелированного пиримидинонового цикла
    • 4. 3. Амидирование карбоновых кислот
    • 4. 4. Биологические испытания
  • Глава 5. Экспериментальная часть
    • 5. 1. Исходные вещества, растворители
    • 5. 2. Методики синтеза и аналитические данные

Благодаря своей разнообразной физиологической активности азотсодержащие гетероциклы занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов. В этом ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитар-ные агенты, и т. д. В этой связи, подавляющее большинство азотсодержащих гетероциклов в полной мере можно отнести к так называемым «привилегированным структурам» [1]. Устоявшийся за последние 15 лет в литературе термин «привилегированные структуры» означает неизменную структурную часть определенного семейства молекул, определяющую их активность к большому количеству разнообразных биомишений. В последнее время широко используется более точный термин «привилегированные фрагменты» [2,3], к которым относят фрагменты молекул, способные, за счет пространственных характеристик своей структуры, связываться с большим числом биомишений, тогда как другие части данных молекул могут обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью [2]. В этой связи представляется важным не только поиск новых привилегированных структур [4], но и разработка новых путей синтеза их производных.

Настоящая работа посвящена синтезу и последующей химической трансформации производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидиновпотенциально биологически активных веществ.

Актуальностьтемыинаправленностьисследования.

Гетероаннелированные пиримидины — природные и синтетическиеструктуры с чрезвычайно широким спектром биологической активности. Нет смысла здесь приводить многочисленные примеры в подтверждения этого факта, достаточно отметить нуклеозиды, входящие в состав ДНК — вещества наследственности, и аденозинфосфорных кислот — ключевых соединений биоэнергетики. Гетероаннелированные пиримидины являются привилегированными фрагментами, модификация которых путем варьирования заместителей приводит к получению биологически активных соединений широкого спектра действия.

Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Цель работы. Разработка методов синтеза новых функциональных производных изоксазоло[5,4-с/]-пиримидинов, изоксазоло[4,5-</]пиримиди-нов, фуро[2,3-с (]пиримидинов и [1]бензофуро[3,2-с (1пиримидинов — потенциальных биологически активных веществ.

Научная новизна исследования. Разработаны методы синтеза ранее не описанных в литературе производных изоксазоло[5,4-йГ]пиримидинов, изо-ксазоло[4,5-*/]пиримидинов, фуро[2,3-</)пиримидинов и [1]бензофуро[3,2-й (]-пиримидинов. В частности, получен целый ряд новых гетероаннелированных пиримидинов содержащих этоксикарбонильную группу в различных положениях бициклической системы, позволяющую проводить дальнейшую модификацию структуры.

Найдены методы региоселективного 1Ми О-алкилирования фурои изоксазолопиримидинонов. Изучено влияние заместителей в гетероаннелированной пиримидиноновой системе, природы растворителя, природы алкилирующего агента и температуры на соотношение изомеров в этой реакции.

Исследованы особенности протекания реакций кислотного и щелочного гидролиза эфиров изоксазолопиримидиновых и фуропиримидиновых карбоновых кислот. Показана возможность селективного гидролиза эфиров изоксазолопиримидин-дикарбоновых кислот.

Выявлены особенности взаимодействия 5-хлор-3-арилизоксазол-4-карбоксилатов и 7-хлор-3-арилизоксазоло[4,5-с1]пиримидинов с аминами, позволяющие получать продукты «димерной» структуры с высокими выходами.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят вклад в развитие методов синтеза гетеро-аннелированных пиримидиновых соединений.

Разработаны новые препаративные методы синтеза широкого ряда производных изоксазолои фуропиримидинов. Модифицированы известные методы синтеза этого ряда соединений, что позволило распространить их на более широкий спектр реагентов и повысить выход целевых соединений.

Предложены эффективные методы синтеза более 7000 новых соединений, ранее не описанных в литературе, перспективных в плане изучения их биологической активности.

Выявлена высокая ингибирующая активность синтезированного 3-{[5,6-бис (4-метоксифенил)фуро[2,3-<^пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола по отношению к АВЬ-киназе, участвующей в процессе развития хронического миелолейкоза.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.), на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), на X Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 6 тезисов докладов на международных и российских научных конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Объем диссертации составляет 217 страниц, работа содержит 35 таблиц, 139 схем, 19 рисунков и список цитируемой литературы из 125 наименований.

ВЫВОДЫ.

1. Разработаны общие методы региоселективного Лги О-алкилирования аннелированных пиримидиноновых систем. Показано, что в условиях термодинамического контроля при алкилировании этих систем алкил-галогенацетатами (алкилгалогенпропионатами. и другими алкилирую-щими агентами) тУ-алкилированный продукт является основным, а в большинстве случаев единственным. ОАлкилированные производные селективно можно получить через соответствующее хлорпроизводное пиримидина.

2. Предложены методы синтеза ранее не описанных в литературе, этил-. изоксазоло[5,4-й?]пиримидин-3-карбоксилатов, этил-4-амино-5,6-диме-тилфуро[2,3-с (]пиримидин-2-карбоксилатов и их многочисленных производных — перспективных объектов для биоскрининга.

3. Найдены условия селективного гидролиза сложных диэфиров дикарбоновых кислот изоксазолопиримидинонового ряда до моноэфи-ров дикарбоновых кислот.

4. Разработаны методы синтеза ранее не описанного в литературе этил-4-оксо-3,4-дигидро[ 1 ]бензофуро[3,2-й (]пиримидин-2-карбоксилата, структура которого позволяет проводить дальнейшую модификацию три-циклической системы с целью получения новых веществ, потенциально обладающих биологической активностью.

5. Существенно модифицирован целый ряд ранее известных методик с целью препаративного получения полупродуктов, использующихся в синтезе новых соединений конечных комбинаторных библиотек, с большим выходом (этил-2-хлоро (гидроксиимино)ацетат, изоксазоло[5,4-с (]пиримидиноны).

6. Разработаны эффективные методы параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза производных изоксазолопиримидинов и фу-ропиримидинов. В рамках представленной работы синтезировано более 7000 новых соединений, перспективных в плане изучения их биохимических свойств.

7. В результате биологического скрининга части синтезированных соединений (порядка 3500), было обнаружено 25 соединений с высокой биологической активностью в отношении ряда киназ — «хитов». В том числе 3-{[5,6-бис (4-метоксифенил)фуро[2,3-йГ]-пиримидин-4-ил]-амино}пропан-1-ол — модулятор АВЬ-киназы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Основным итогом работы стали новые синтетические подходы к широкому ряду ранее не описанных в литературе соединений, преимущественно изоксазолопиримидинового и фуропиримидинового рядов. В ходе исследований были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Всего в ходе работы было получено и охарактеризовано более 7 тысяч новых замещенных изоксазолов, изоксазолопиримидинов, фуропиримиди-нов. Подобная производительность, немыслимая еще десятилетие назад, является наглядным отражением тех динамичных процессов, которые происходят в современной органической химии, а также в науке и технологиях в целом.

Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в прикладных областях органического синтеза, преимущественно в сфере разработки лекарственных препаратов. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе работы структур уже привели к ценным результатам в области открытия новых физиологически активных соединений.

Представленные здесь синтетические подходы разрабатывались автором на протяжении нескольких последних лет в составе великолепного творческого коллектива. Автор выражает признательность своим руководителям и коллегам, чье участие в этом исследовании в огромной степени способствовало успешному решению поставленных задач. Автор надеется, что результаты этой работы будут полезны для профессионалов в области органического синтеза, и особенно его новых направлений, связанных с высокопроизводительными комбинаторными методами.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В.Е., Rittie К.Е., Воск M.G., DiPardo R.M., Freidinger R.M., Whitter W.L., Lundell G.F., Veber D.F., Anderson P. S. / J. Med. Chem., 1988, 31, 2235−2246-
  2. D.A., Bourne G.T., Smythe M.L. / Chem. Rev2003,103, 893−930-
  3. J.S., Morize I., Menard P.R., Cheney D.L., Hulme C., Labaudiniere R.F. / J. Med. Chem., 1999, 42, 3251−3264-
  4. Savchuk N.P. Rational design of GPCR specific combinatorial libraries based on the concept of privileged substructures. In Oprea T. Cheminformatics in Drug Discovery. Weinheim: Wiley VCH, 2004, 287−313-
  5. Г., Тодд A. / В. сб.: Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда. Пер. с англ. Т. 6. — М.: 1960, 195-
  6. D. J. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Vol. 3, Ch. 2.13, Pergamon, Elsevier Sei. 1997. P. 58−131-
  7. J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Vol. 1, Ch. 1.06, Pergamon, Elsevier Sei. 1997. P. 144 184-
  8. M. Д. Лекарственные средства. В 2 т. M.: Новая волна, 2002-
  9. А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Мир, 2003, 192 с-
  10. G. А., LaVoie Е. J. / Chem. Rev., 1996, 96, 3147 -3176-
  11. F. / Rend. Ist. lomb., 1936, N 69, 439, 454-
  12. Desimoni G., Grunanger P., Vita Finzi P. / Tetrahedron, 1967, 23, 687−691-
  13. E. С., Garcia E.E. / J. Org. Chem., 1964, 29, 2116−2120-
  14. A., Teckenburg H. / Chem. Ber., 1960, 93, 1103−1105-
  15. K., Suzuki Т., Maeno S., Mitsuhashi K. / J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 1535−1538-
  16. Miyashita A., Fujimoto K., Okada Т., Higashino T. / Heterocycles, 1996, 42, 691−700-
  17. K., Pedersen F. B. / Acta Chem. Scand. Ser. B, 1986, 40, 760−763-
  18. M. В., Болбут А. В., Дорохов В. И. / Химия гетероцикл. соедин., 2004, 40, 496−499-
  19. М. Н. / J. Heterocycl Chem., 1979, 16, 1109−1111-
  20. Н., Sakamoto Т. / Heterocycles., 1977, N 7, 51−55-
  21. Т., Yamanaka H., Shiozawa A. / Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, 1832−1835-
  22. F. / Gazz. Chim. Ital., 1937, 67, 589−599-
  23. Desimoni G. et al. / Tetrahedron, 1967, 23, 675−680-
  24. G., Gruenanger P. / Gazz. Chim. Ital., 1967, 97, 25−33-
  25. Laurent S., Barbieux-Flammang M., Haverbeke Y. V., Flammang R., Wentrup C. I Bull Soc. Chim. Belg., 1994,103, 181−184-
  26. Y., Yamagishi K. / Bull Chem. Soc. Jpn., 1965, 38, 1327−1330-
  27. A., Ameri M., Bijanzadeh H. R. / J. Chem. Res. Synop., 1998, 9, 572−573-
  28. Nesi R., Chimichi S., Sarti-Fantoni P., Buzzi A., Giomi D. / Heterocycles, 1985, 23, 1465−1469-
  29. Nesi R., Giomi D., Quartara L., Papaleo S., Tedeschi P. / Heterocycles, 1987, 26, 2419−2424-
  30. J., Jurasek A., Kovac J. / Collect. Czech. Chem. Commun., 1980, 45, 1581−1588-
  31. M., Rastogi Sh., Venkataramanan R. / Bull. Chem. Soc. Jpn., 2003, 76, 203−204-
  32. J. / Collect. Czech. Chem. Commun., 1983, 48, 3140−3143-
  33. Watanuki S., Sakamoto Sh., Harada H. / Heterocycles, 2004, 62, 127−130-
  34. С. И., Шаранин Ю. А., Богаткин Р. А., Ершов Б. А. / Журн. орган, химии, 1981,17, 576-
  35. Vovk M.V., Bol’but A. V., Dorokhov A. V. / Synth. Commun., 2002, 32, 3749−3754-
  36. Manhas M. S. et al. / J. Chem. Soc. С., 1969, 1937−1939-
  37. JI. И., Антонов Д. M., Дудинов А. А. / Химия гетероцикл. соедин., 1993, 29, 109−114-
  38. Marquet J.-P. et al. / Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 4344−4348-
  39. Schulte W. I Arch. Pharm., 1958, 291, 298, 305-
  40. Burch H. A. et al. / J. Med. Chem., 1984,17, 451−453-
  41. Quintela J. M., Peinador C., Moreira M. J. / Heterocycles, 2006, 68, 933 -947-
  42. Adhikari V. A., Badiger V. W. I Arch. Pharm., 1987, 320, 1124−1131-
  43. V. A., Badiger V. V. / J. Indian Chem. Soc., 1988, 65, 500−503-
  44. Miyashita A., Obae K., Suzuki Y., Oishi E., Iwamoto K., Higashino T. / Heterocycles, 1997, 45, 2159−2174-
  45. M., Krepelka J., Miko M. / Drugs Fut., 1990,15, 337-
  46. Lembicz N. K. et al / J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1997, 185-
  47. Gangjee A. et al / J. Med. Chem., 1998, 41, 1263-
  48. Y. A., Badiger V. V. / Indian J. Chem. Sect. B, 1988, 27, 542−547-
  49. V. A., Savalgi Y. P., Badiger V. V. / Curr. Sc., 1988, 21, 703−707-
  50. Y. A., Badiger V. V. / Indian J. Chem., Sec. B, 1991, 30, 946−949-
  51. Snowling G. D., Cox J. M., Burrell R. A., Shephard M. C. / Ger. Offen. 2.812.367, 1978- Chem. Abstr., 1979, 90, 82 129-
  52. B., Dodic N. / J. Med. Chem., 1996, 39, 163 5−1644-
  53. Hirst G. C., Arnold L. D., Burchat A. et al. / US Patent 225 098, 2003-
  54. Taylor E. C., Garcia, E. E. / J. Org. Chem., 1964, 29, 2116−2120-
  55. Frietze W. E., Kennett Square P. A. / US Patent 6 589 958, 2002- Chem. Abstr., 2003,132, 18 0596z-
  56. L. K. / Ger. Offen. 2.118.935, 1971- Chem. Abstr., 1972, 76, 46 213-
  57. Goled S. N. et al. / Orient. J. Chem., 1997,13, 73−75-
  58. Inage M. et al. / JP Patent 1 994 220 059, 1994-
  59. Harris N. et al. / WO Patent 2 006 050 965, 2006-
  60. Bodke Y. et al. / Chem. Inform., 2003, 34, 102−106-
  61. Terrett N.K., Bell A.S., Brown D. et al / Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1819−1824-
  62. Kim D.-K. et al / Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3013-
  63. Haning H., Niewoehner U., Schenke Т. et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15,3900−3907-
  64. Gangjee A. et al. / J. Med. Chem., 1998, 41, 1263-
  65. Baruah В., Dasu K., Vaitilingam B. et al. / Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 1991−1994-
  66. Ferlin M. G., Marco V. B. Di, Dean A. / Tetrahedron, 62, 2006, 6222 -6227-
  67. H., Niewoehner U., Schenke T. Lampe Т., Hillisch A., Bischoff E. / Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 2005, 3900 3907-
  68. A.P., Adamczyk M. / J. Org. Chem., 1983, 48, 366−372-
  69. А. С., Темникова Т. И. Теоретические основы органической химии, Л.: Химия, 1991.- 560 с. С. 431−461-
  70. Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. Кн. 1. М.: Химия, 1981.-520 с. С. 298−300-
  71. П., Механизмы реакций в органической химии, М.: 1977. 320 с. С. 205−207-
  72. М., Masayo S., Natsue О., Tatsuko Т., Hiromi N., Mariko К. / Chem. Pharm. Bull., 1995, 43, 1643−1646-
  73. Hamper В. C., Leschinsky K. L., Massey S. S., Bell C. L., Brannigan L. H., Prosch S .DJ J. Agric. Food Chem., 1995, 43, 219−228-
  74. Liu Kou-Chang, Shelton B. R., Howe R. K. / J. Org. Chem., 1980, 45, 39 163 918-
  75. А. C., Tacconi G. / Gazz. Chim. Ital., 1984, 114, 131−132-
  76. Al-Timari, Usama A. R., Fisera L. / Carbohydr. Res., 1991, 218, 121−127-
  77. Y. H. / J. Org. Chem., 1971, 36, 2146−2155-
  78. Stagno d’Alcontres G. / Chim. Ital., 1961, 91, 1005−1022-
  79. G., Dominiak P., Laufer S. / Arch. Pharm., 1991, 324, 141−148-
  80. M., Wentrup C. / J. Org. Chem., 2002, 67, 8558 8565-
  81. В. В., Олехнович Е. П., Лукьянов С. М., Дорофеенко Г. Н. Ортоэфиры в органическом синтезе. Издательство Ростовского университета, 1976.- 176 с.
  82. J. М., Badiger V. V. / Indian Journal of Chemistry, 1981, 20B, 654 656-
  83. Carey F. A., Sundberg R. J. Advanced organic chemistry 4th ed. A. Structure and mechanisms. New York: Kluwer Acsdemic / Plenum Publishers, 2000. — 835 pp.
  84. Roehm & Haas A.G. / DE 546 141, 1928-
  85. Kurihara Y.- Yamagishi K. / Bull. Chem. Soc. Jpn., 1965, 38, 1327−1330-
  86. Демина Л.A. / ЖОХ, 1979,15, 741-
  87. M. М., Smith Е. Н. / J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 21, 25 132 520-
  88. Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер. с нем. — М.: Мир, 1999 704 с.
  89. Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996.-464 с.
  90. Н. / Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 1961, 294- 488 498-
  91. M., Nakae Т., Sakuyama S., Odagaki Y., Nakai H., Hamanaka N. / Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1649−1674-
  92. K. / Chem. Ber., 1966, 99, 1002−1007-
  93. Ruehlmann K. / Synthesis, 1971, 236−253-
  94. W., Eger K., Roth H. 1.1 Arch. Pharm., 1981, 314,168-175-
  95. W., Hoffmann H., Martin R. / Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem., 1995, 5, 797−802-
  96. Fuwa H., Kobayashi Т., Tokitoh, Т., Torii Y., Hatsugari H. / Tetrahedron 2005, 61,4297−4312-
  97. K., Tsuji E., Ando Y., Kuwata N., Kunitomo J., Yamashita M., Ohta S., Kohno S., Ohishi Y. / Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 625 636-
  98. Sangapure S. S., Agasimundin Y. S. / Indian Journal of Chemistry, 1976, 14B, 688−691-
  99. Ф. А., Леляк Г. Ф., Шевченко JI. И., Гринев А. Н. / Химия гетероциклических соединений, 1974, 1171−1173-
  100. TrofimovF. A. et al. / Khim. Geterotsikl. Soedin., 1975,11, 1319−1321-
  101. Gewald K., Jaensch H.-J. / J. Prakt. Chem., 1973, 315, 779−785-
  102. Vaidya V. P., Agasimundin Y. S. / Indian Journal of Chemistry, 1981, 20B, 114−117-
  103. J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier Sci. 1997, vol. 3, p. 122-
  104. J. K. / In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier Sci. 1997, vol. 4, p.531−656-
  105. B. J. / Adv. Cancer Res., 2004, 91, 1 30-
  106. Nowell P. C., Hungerford D. A. / Science, 1960,132, 1497-
  107. Rowley J. D. / Nature, 1973, 243, 290-
  108. Selected Proceedings of the First European School of Haematology Course of Chronic Myelogenous Leukemia. Вiother Update 1997, 1, 1-
  109. Van Etten R. A. / Trends Cell. Biol., 1999, 9, 179-
  110. MayerB. J., BaltimoreD. /Mol. Cell. Biol., 1994,14, 2883-
  111. Verfaillie С. M. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematology / Oncology Clinics of North America 1998, v 12, no 1, p 1−29, Philadelphia PA
  112. Reiter A., Sohal J., Kulkarni S. / Blood, 1998, 92, 1735-
  113. В. J., Talpaz M., Resta D. / N. Engl. J. Med., 2001, 344, 1031 -103 7-
  114. O’Brien S. G., Guilhot F., Larson R. A. / N. Engl. J. Med., 2003, 348, 9 941 004-
  115. N. P., Nicoll J. M., Nagar B. / Cancer Cell., 2002, 2, 117−125-
  116. Т., Bornmann W., Pellicena P., Miller W. Т., Clarkson B. / Kuriyan J., 2000, 289, 1938−1942-
  117. E., Manley P. W., Breitenstein W. / Cancer Cell., 2005, 7, 129 141-
  118. Tkachenko S. E., Okun I., Balakin К. V., Petersen Ch. E., Ivanenkov Y. A., Savchuk N. P., Ivashchenko A. A. / Current Drug Discovery Technologies, 2004, 1,3,23−33-
  119. Органикум: В 2-х т. Т. 2: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. — 474 е.-
  120. Справочник химика: под ред. Б. П. Никольского. Т. 1. М. Л.: Химия, 1966.-1072 е.-
  121. А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Туис Э. Органические растворители: физические свойства и методы очистки. М.: Издат. иностр. лит., 1958.-519 е.-
  122. А., Форд Г. Спутник химика. М.: Мир, 1976. — 541 е.-
  123. Schmidt H. W., Junek H. / Monatshefte fur themie, 1977,108, 895−900-
  124. P., Grice M. E., Seminario J. M. / J. Quantum Chem., 1997, 61, 389−392.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!