Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Особенности физиологических реакций организма животных при воздействии изосорбид-5-нитрата

Диссертация: Особенности физиологических реакций организма животных при воздействии изосорбид-5-нитрата
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В настоящее время при анализе действия факторов окружающей среды на организм человека и животных наиболее распространенным является принцип системности реагирования организма, основанный на установлении преобладающего действия биотиков и ксенобиотиков на ту или иную физиологическую систему (нервную, сердечно-сосудистую, дыхательную и др.). Однако при этом не всегда учитывается их комплексный… Читать ещё >

Особенности физиологических реакций организма животных при воздействии изосорбид-5-нитрата (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Особенности физиологических реакций организма при воздействии нитратов
    • 1. 1. Особенности биологического действия нитратов
    • 1. 2. Общие механизмы фармакологического эффекта органических нитратов
    • 1. 3. Влияние нитратов на иммунологическую реактивность организма. Основные подходы изучения иммунотропности химических соединений. ЗДДОфЗДлйv
  • Глава II. Программа, методы и объем исследований
    • 2. 1. Условия эксперимента
    • 2. 2. Обоснование методов изучения общего физиологического действия IS5N
    • 2. 3. Обоснование методов изучения специфического действия IS5N
    • 2. 4. Обоснование методов оценки иммунотропности IS5N
  • Глава III. Характеристика влияния изосорбид-5-нитрата на основные физиологические системы организма
    • 3. 1. Изучение биологического действия IS5N в острых опытах
    • 3. 2. Исследование биологического действия IS5N в повторных опытах. Определение коэффициента кумуляции
    • 3. 3. Определение порогов однократного ингаляционного действия IS5N
    • 3. 4. Изучение биологического действия IS5N при хроническом ингаляционном воздействии
    • 3. 5. Оценка местно-раздражающего, кожно-резорбтивного и сенсибилизирующего действия IS5N
  • Глава 1. У. Характеристика специфического действия изосорбид-5-нитрата
    • 4. 1. Исследование кардиотропного действия IS5N
    • 4. 2. Анализ гонадотропного, эмбриотропного и тератогенного действия IS5N
    • 4. 3. Изучение мутагенного действия IS5N
    • 4. 4. Оценка иммунотропных свойств IS5N
  • Глава V. «Обеуждение результатов исследований
    • 5. 1. Физиологическая характеристика действия IS5N на организм экспериментальных животных
    • 5. 2. Научное обоснование предельно допустимой концентрации
    • I. S5N в воздухе рабочей зоны
      • 5. 3. Обоснование экспериментальной модели оценки иммунотропности химических соединений
  • ВЫВОДЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В настоящее время при анализе действия факторов окружающей среды на организм человека и животных наиболее распространенным является принцип системности реагирования организма, основанный на установлении преобладающего действия биотиков и ксенобиотиков на ту или иную физиологическую систему (нервную, сердечно-сосудистую, дыхательную и др.). Однако при этом не всегда учитывается их комплексный характер действия и значение общих неспецифических биохимических реакций, обусловливающих напряжение защитных механизмов организма в целом. Гомеостатические механизмы поддержания внутреннего и внешнего равновесия чрезвычайно многообразны и представлены на самых различных уровнях регуляции от молекулярного до организменного и популяционного. Поэтому, вмешиваясь в молекулярные механизмы функционирования биохимических систем (рецепторов, ферментов, биомембран), химические агенты способны изменять нормальные процессы клеточного и тканевого гомеостаза, что и приводит к функциональным сдвигам на высших уровнях регулирования гомеостаза и, как следствие, функциональным изменениям сопряженных физиологических систем организма.

Химические вещества, как возмущающие факторы внешней среды, попадая в организм, приходят в соприкосновение с естественными гомеостатическими механизмами детоксикации, преодоление которых становится вероятным, если количество и скорость поступления вещества превышают защитные возможности организма. В связи с этим, представляется важным поиск минимальных доз воздействия, способных привести к напряжению общих физиологических реакций, их истощению и срыву (31, 162).

Одной из ведущих систем поддержания целостности и стабильности гомеостаза является иммунная система. Рассматривая иммунологические реакции как особую категорию механизмов защиты, подчиняющуюся основным физиологическим закономерностям, можно говорить о воздействии биотиков и ксенобиотиков как комплексном процессе, в который вовлекаются не только нервная и эндокринная, но и иммунная системы (71). Исследованию иммунотропного эффекта химических веществ в последние годы уделяется особо пристальное внимание (65, 140, 161, 199, 204, 222). Следует подчеркнуть, что не созданы основополагающие подходы к комплексной оценке иммунотропных свойств химических соединений с учетом путей поступления, сроков и уровней воздействия. Не изучена взаимосвязь иммунологических показателей полученных in vitro и in vivo. Обоснованию подходов к оценке иммунотропности химических соединений посвящен один из разделов данной работы.

К числу биологически активных соединений, способных вызывать изменения гомеостаза организма, относится изосорбид-5-нитрат (IS5N). IS5N представляет группу органических нитратов и может использоваться в качестве действующего начала нового кардиотропного антиангинального средства. В силу особенностей применения нитратов в кардиологии действие их на сердечно-сосудистую систему достаточно хорошо изучено (77,86,103,109,151,167,202,216,231). Однако в литературе имеются немногочисленные сведения о действии нитроэфиров на нервную систему, гематологические показатели, иммунный статус и репродуктивную функцию (23,24,48,137,210,213,236). В отечественной и зарубежной литературе нет полных данных о характере биологического действия и особенностях физиологических реакций организма при воздействии IS5N.

Безопасные физиологические дозы при различных путях поступления IS5N не установлены.

Внедрение новых лекарственных препаратов в массовое производство обязательно предусматривает разработку мероприятий, направленных на предотвращение опасности возникновения заболеваний у работающих и обеспечение надежности и безвредности производственного процесса с учетом всего комплекса их биологического действия на организм, что также является одной из задач физиологии как науки по созданию основ для научной организации труда (181). Опытное производство этого вещества осуществляется в рамках программы конверсии на НПО «Кристалл» г. Дзержинск с целью развития приоритетных направлений отечественной фармакологии. Все вышесказанное подчеркивает актуальность и значимость проведенных исследований.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы явилось изучение особенностей физиологических реакций организма экспериментальных животных при воздействии изосорбид-5-нитрата с разработкой экспериментальной модели оценки иммунотропных свойств химических соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить основные структурно-функциональные и биохимические механизмы физиологической адаптации организма экспериментальных животных в зависимости от уровня и длительности воздействия IS5N;

2. Дать оценку состояния процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы защиты (АОЗ) как показателей внутриклеточного гомеостаза организма при воздействии IS5N;

3. Исследовать функциональное состояние основных органов и систем экспериментальных животных (центральной нервной системы, сердечно-сосудистой, иммунной систем, печени, почек, периферической крови) при различных дозах и путях поступления вещества;

4. Изучить влияние IS5N на репродуктивную функцию крыс-самок, развитие плода и состояние основных физиологических систем потомства Fi в отдаленные сроки ;

5. Провести сравнительный анализ иммуномодулирующего действия IS5N на различных биологических моделях in vitro и in vivo;

6. Установить особенности и пределы физиологических приспособительных реакций организма и обосновать безопасный, физиологический уровень ингаляционного воздействия IS5N (ПДКр.3.).

Научная новизна. В работе представлены новые данные об особенностях биологической активности органических нитратов на примере IS5N. Показана дозозависимая эффективность действия препарата на основные физиологические и биохимические реакции организма экспериментальных животных. Впервые дана оценка состояния процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты, как одних из ведущих факторов поддержания гомеостаза, что позволило подойти к установлению пределов физиологических адаптационных возможностей организма при воздействии IS5N. Впервые изучено влияние ISN5 на иммунную систему, функцию женских половых желез, эмбриональное и постнатальное развитие потомства. Выявлено избирательное действие вещества на репродуктивную функцию экспериментальных животных и установлен однонаправленный характер действия малых концентраций IS5N на взрослый организм и его потомство.

Практическая значимость. Полученные в ходе исследований данные о состоянии основных физиологических систем и гомеостатических реакций организма позволили обосновать безопасный уровень воздействия IS5N (ПДКр.3.) в условиях производства. Утвержденный гигиенический норматив использован при составлении ТУ при проектировании производства IS5N, а также для проведения санитарного контроля на предприятиях получения и применения вещества, что обеспечит безвредность производственного процесса, приведет к улучшению условий труда и снижению заболеваемости. Предложенная экспериментальная модель и комплекс иммунологических методов использованы при изучении иммунотропности ряда химических соединений (органических нитратов, акрилатов, изоцианатов).

Полученные материалы использованы при составлении нормативно-методических документов: «Материалы к обоснованию ПДК изосорбид-5-нитрата в воздухе рабочей зоны» — величина ПДК утверждена и опубликована в Дополнении № 11 к перечню ПДК № 46 11788 (№ 16) — методических рекомендаций «Оценка иммунотоксичност/и химических соединений в эксперименте» .

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на заседании секции «Промышленная токсикология» при Проблемной комиссии «Научные основы медицины труда и профпатологии» (Москва, декабрь 1994), на заседании Научной сессии РАМН «Химия и здоровье. Механизмы токсического действия веществ, загрязняющих окружающую среду» (Москва, июнь 1994), на Всесоюзной конференции «Актуальные проблемы теоретической и практической токсикологии» (Санкт-Петербург, 1995), на Международном симпозиуме «Профессиональная астма и аллергия» (Архангельск, 1997).

Апробация работы проведена на Ученом совете Нижегородского НИИ гигиены и профпатологии МЗ РФ (19.12.96).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Изосорбид-5-нитрат — химическое соединение, влияющее на функциональную активность различных физиологических систем организма (ЦНС, ССС, иммунной, кровь) и обладающее специфическим действием на функции гонад и эмбриональное развитие потомства. Характер и выраженность этих эффектов зависят от способа, интенсивности и длительности воздействия.

2. Особенности механизма действия изосорбид-5-нитрата на физиологические процессы в организме экспериментальных животных обусловлены влиянием препарата на окислительно-восстановительные реакции, в том числе его взаимодействием с сульфгидрильными группами клеточных мембран, состоянием антиоксидантной системы защиты и процессами перекисного окисления липидов.

3. Показан дозозависимый эффект иммуномодулирующего действия изосорбид-5-нитрат на моделях in vitro и in vivo. Разработанная экспериментальная модель изучения иммунотропных свойств химических соединений является инструментом адекватной оценки состояния иммунного гомеостаза организма экспериментальных животных.

выводы.

1. Выявлены основные физиологические, биохимические и иммунологические механизмы гомеостатической регуляции организма экспериментальных животных в зависимости от сроков и уровней воздействия IS5N.

2. Установлены физиологические пределы адаптационных возможностей организма при хроническом ингаляционном воздействии IS5N, взаимосвязанные с содержанием белковых тиоловых групп, регуляцией перекисного окисления липидов и состоянием антиоксидантной системы защиты.

3. Показано, что воздействие IS5N в концентрации 0,86 +0,02 о мг/м вызывает изменение окислительно-восстановительных процессов (SH-группы, МДА, вакат 02) и гематологических показателей (эритроциты, оксигемоглобин).

4. Установлено, что функциональное состояние сердечнососудистой системы характеризуется изменением сократительной функции миокарда и процессов реполяризации при подостром внутрижелудочном воздействии IS5N в дозе 1/10DL50 и повышением толерантности организма к функциональной нагрузочной пробе без нарушений основных физиологических характеристик сердца при ингаляционном пути поступления IS5N в концентрации 0,86 ±0,02 мг/м3.

5. Доказано специфическое действие IS5N в концентрации 0,1+0,01 мг/м3 на репродуктивную функцию крыс-самок и развитие плода по увеличению весовых коэффициентов матки, сосудистым нарушениям у эмбрионов и снижению жизнеспособности потомства Характер выявленных изменений свидетельствует об одинаковом механизме действия вещества на взрослый организм и потомство.

6. На биологических моделях in vitro и in vivo показано дозозависимое иммуномодулирующее действие IS5N и установлена корреляция между показателями in vitro и in vivo: угнетение розеткообразующих свойств лимфоцитов. В условиях целостного организма установлено усиление метаболической и функциональной активности нейтрофилов на фоне угнетения Т-лимфоцитарного звена иммунитета при воздействии IS5N в концентрации 0,86 ± 0,02 мг/м .

7. Разработана и апробирована на представителях различных классов химических соединений (органических нитратов, акрилатов, изоционатов) экспериментальная модель оценки состояния иммунитета как одного из ведущих факторов поддержания гомеостаза с учетом сроков, уровней и способа поступления вещества в организм.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Широкое использование фармакологических препаратов на основе органических нитратов в промышленности и медицине требует своевременного и углубленного изучения их биологического действия на организм человека и экспериментальных животных с учетом отдаленных специфических эффектов.

В результате проведенных исследований дана оценка специфического троШго фармакологического действия, гонадотропного, эмбрибУи тератогенного эффектов и иммунотропных свойств IS5N при различных путях и уровнях воздействия.

При обосновании гигиенического регламента химических соединений существенное значение имеет соотношение выявленных специфических эффектов с порогами вредного общетоксического действия. В связи с этим изучение отдаленных эффектов проведено в концентрациях 0,86±0,02 мг/м3 и 0,10±0,01 мг/м3.

Анализ состояния сердечно-сосудистой системы проведен при различных путях введения препарата (внутрижелудочном и ингаляционном). При внутрижелудочном способе введения IS5N в течение 30 суток в дозе 290 мг/кг у, белы крыс выявлено нарушение электролитного баланса и сократительной функции миокарда, а также усиление в сердечной мышце аэробных процессов окисления.

Хроническое ингаляционное воздействие в концентрации 0,86±0,02 мг/м3 вызывало у экспериментальных животных сдвиги биохимических показателей (ПВК), имеющих существенное значение в метаболизме миокарда, и повышение толерантности организма к фармакологической нагрузке. Концентрация.

0,86±0,02 мг/м3 близка к пороговой специфического кардиотропного действия. трепного.

При анализе гонадотропного, эмбриои тератогенного действия IS5N концентрация 0,86±0,02 мг/м3 установлена как действующая. На этом уровне воздействия у животных наблюдаются изменения длительности эстрального цикла за счет увеличения диэструса (гонадотропное действие) — снижение индекса лактации, кровоизлияния внутренних органов эмбрионовнарушение функционального состояние ряда органов и систем у потомства Fi (эмбриотропное и тератогенное действие).

Хроническое воздействие в концентрации 0,10±0,01 мг/м3 проявлялось в увеличении весового коэффициента матки, что позволило трактовать эту концентрацию как пороговую гонадотропного эффекта. Эмбриотропноетератогенное действие IS5N характеризовалось расширением сосудов и кровоизлияниями в мозге, печени и миокарде эмбрионовнарушением окислительно-восстановительных процессов потомства Fi (SH-группы, вакат Ог) — снижением жизнеспособности потомства. Концентрация 0,10±0,01 мг/м3 — пороговая эм-тропкоср бриоши тератогенношдеиствия.

Таким образом, установлено, что IS5N обладает избирательным действием на репродуктивную функцию крыс-самок.

Оценка иммунотропности IS5N на различных биологических моделях in vitro и in vivo выявила однонаправленные сдвиги в иммунном ответеугнетение розеткообразующих свойств лимфоцитов. Нарушения иммунологических показателей характеризовались снижением «общих» E-РОК лимфоцитов человека и РОК селезенки иммунизированных мышей. Ингаляционное воздействие IS5N вызывало угнетение Т-популяции лимфоцитов и активацию кисло-родзависимой системы защиты нейтрофилов. У белых крыс наблюдалось повышение резерва фагоцитоза*стимулированного НСТ-теста.

Мутагенные свойства IS5N в изученных концентрациях с использованием анателофазного метода не выявлены.

ГЛАВА Y. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

5Л. Физиологическая характеристика действия IS5N на организм экспериментальных животных.

В соответствии с поставленными задачами в настоящей работе изучено влияние IS5N на организм экспериментальных животных. Это позволило установить общие физиологические закономерности, вскрыть некоторые патогенетические механизмы действия органических нитратов и обосновать ранние признаки развития интоксикации IS5N.

При изучении особенностей биологического действия IS5N проведен анализ изменений состояния центральной нервной системы, которая играет ведущую роль в реакциях адаптации организма животных и человека к различным условиям существования.

Функциональное состояние ЦНС характеризовалось следующими показателями: СПП, поведенческие реакции, эмоциональная реактивность. Значительное повышение интереса исследователей к использованию поведенческих реакций объясняется^режде всего-высокой чувствительностью методов их изучения, что связано с особенностями нейрофизиологического механизма протекания поведенческих реакций, физиологичностью условий исследований и их регистрации. Количественные методы регистрации поведенческих реакций с успехом применяются в физиологии, фармакологии, токсикологии.

Основой проявления любых поведенческих реакций животных является ориентировочный рефлекс, отражающий деятельность целого организма. Поэтому поведенческие реакции рассматриваются, прежде всего, в качестве интегральных показателей (89, 161).

Нарушение функционального состояния ЦНС отмечено в ранние сроки воздействия IS5N с последующей адаптацией организма к действию препарата.

Введение

IS5N вызывало снижение СПП, увеличение «норкового рефлекса» при внутрижелудочном способе воздействия и снижение этого показателя в первый месяц хронического ингаляционного эксперимента, без нарушений нормальной динамики ориентировочного рефлекса по числу вертикальных вставаний.

При обследовании животных в разные сроки восстановительного периода не установлено изменений ЦНС, что свидетельствует об отсутствии развития синдрома отмены в изученных концентрациях IS5N.

Воздействие IS5N в дозах, превышающих терапевтические (1/10 DLso), вызывает привыкание организма к данному яду. Это проявлялось в исчезновении нарушений координации движений животных в первые минуты после введения вещества и уменьшении числа измененных показателей к концу эксперимента.

Так, если на 5 сутки опытов на кумуляцию у животных изменялось 13 показателей общетоксического действия из 44, то на 30 сутки отмечено только 6 показателей, выходящих за пределы физиологических колебаний контроля.

Следовательно, можно предположить, что феномен толерантности, наблюдаемый при приеме лекарственных препаратов, близких по химическому строению к IS5N (нитроглицерин, изосорбид динитрат) и синдром отмены, встречающийся в производственных условиях при контакте с органическими нитратами, могут возникнуть только при воздействии высоких доз данного соединения (86, 103, 230, 233).

На фоне интоксикации IS5N прослеживается преимущественное влияние вещества на гематологические показатели, в частности, снижение содержание эритроцитов и гемоглобина в крови экспериментальных животных, что может являться одной из причин развития гипоксического состояния в организме.

При анализе содержания основных дериватов гемоглобина выявлены однонаправленные изменения при различных способах воздействия IS5N. Снижение содержания в крови оксигемоглобина и сульфгемоглобина без повышения метгемоглобина, подтверждает данные литературы о преобладающем действии нитратов на развитие тканевой гипоксии, за счет разобщения процессов окислительного фосфорилирования. (22, 23, 86, 108).

Экспериментально установлено, что при хронической подострой интоксикации органическими нитратами содержание метгемоглобина в крови животных почти не отличается от контроля. В связи с этим, в литературе высказывается предположение, что при интоксикации органическими нитратами переход железа из одного валентного состояния (Fe2+) в оксигемоглобине в другое (Fe3+) в метгемоглобине связан с изменением уровня одного вида регуляции на другую форму регуляторных процессов, обусловленных процессами обезвреживания метгемоглобина с участием ферментов, способствующих утилизации дополнительного количества кислорода из нитроэфиров, минуя гемоглобин.

Отсутствие метгемоглобинообразования при приеме таблеток IS5N нашло экспериментальное подтверждение и при изучении хронического воздействия вещества в наших экспериментах.

Наиболее ранние и глубокие нарушения при воздействии IS5N зарегистрированы в состоянии окислительно-восстановительных процессов. По нашим данным, для интоксикации IS5N характерно повышение вакат кислорода ' снопЬности в моче, изменениЭ^ряда ферментов антиоксидантной защиты, активация процессов перекисного окисления липидов. Это приводит к срыву защитных механизмов, нарушению внутреннего гомеостаза и развитию патологических процессов в организме.

В условиях подострого и хронического воздействия об угнетении ферментативной и неферментативной антиоксидантной системы защиты свидетельствует снижение активности каталазы и пероксидазы, увеличение содержания окисленного глутатиона в крови, принимающих активное участие в инактивации перекисей и подавлении свободнорадикального окисления. Как переносчик водорода глутатион поддерживает на известном уровне соотношение между сульфгидрильными и дисульфгидрильными группами в белках ферментов. Каталаза и пероксидаза участву/от в разложении перекисных и гидропере-кисных соединений.

При изучении биохимических систем, ответственных за структуру и функции клеточных мембран, в условиях воздействия IS5N наблюдалось устойчивое и однонаправленное снижение общих и белковых SH-групп в сыворотке крови. Как известно, SH-группы являются основным субстратом окисления нитратным ионом, следовательно, этот показатель относится к одному из наиболее чувствительных и информативных тестов, отражающих особенности токсического действия препарата.

Развитие толерантности к нитратам при ". длительном употреблении препарата в литературе чаще всего связывается с истощением SH-групп в организме (86, 87, 109, 202, 216).

Установленное снижение содержания белковых SH-групп, наряду с тенденцией к изменению в низкомолекулярной фракции тиолов крови (глутатион)^приводит к сдвигу окислительно-восстановительного равновесия в тиолдисульфидной системе в сторону окисления отсутствию восстановительных эквивалентов в системе SS/SH. Блокирование IS5N реакционно-способных тиоловых групп белковых компонентов мембран, возможно, является одним из пусковых механизмов повреждающего действия вещества .

На нарушение процессов ПОЛ указывают снижение общих липидов сыворотки и фазовые колебания содержания МДАодного из конечных продуктов перекисного окисления липидов. Изменение содержания МДА у экспериментальных животных наблюдалось в различных биологических субстратах: плазме, эритроцитах, моче.

Выявленные биохимические изменения находятся в соответствии с интенсивностью процессов биохемилюминесценции, отражающей прямую зависимость между уровнем окислительных процессов и состоянием свободнора-дикального окисления.

Применение методов БХЛ в клинических и санитарно-токсикологических исследованиях позволяет судить о характере действия вещества на биологические мембраны, уровне накопления перекисных соединений, обеспечивает более высокую точность и надежность при установлении пороговых доз и гигиенических нормативов (97, 123).

Исходя из полученных результатов, можно заключить, что IS5N имеет однонаправленный характер действия с органическими нитратами, который в конечном итоге проявляется в токсическом действии N02 ". К числу наиболее чувствительных тестов, имеющих критериальную значимость при оценке общетоксического действия IS5Nотносятся показатели, характеризующие состояние окислительно-восстановительных процессов в организме животных.

Проведенные исследования позволили установить пороговый уровень хронического действия IS5N, при котором происходит нарушение динамического равновесия между количеством продуктов ПОЛ и состоянием АОА организма. Хотя структурные перестройки биомембран, колебания интенсивности ПОЛ являются физиологическими механизмами управления биологической активностдоклетки, выраженность этих изменений в комплексе с другими показателями позволяет расценивать их как гигиенически. значимые и считать лимитирующими тестами при установлении пороговых концентраций IS5N.

Нами экспериментально доказано, что одним из первичных проявлений токсического действия IS5N, как и других нитроэфиров (23,40)^является повреждение липопротеидных компонентов мембран, обусловленное блокированием тиоловых групп их белковых комплексов в сочетании с нарушением ПОЛ.

В свете современных представлений этот механизм можно отнести к числу пусковых патохимических реакций, приводящих к нарушению мембранозави-симых процессов, и с этой точки зрения объяснить многие токсические эффекты, выявляемые при интоксикации IS5N.

При изучении специфического фармакологического действия IS5N с установлением пороговых уровней кардиотропного эффекта дана углубленная оценка механизма действия вещества на функцию, метаболизм и структуру миокарда.

Установлено, что повторное внутрижелудочное введение препарата в дозах, превышающих терапевтические, не вызывает значительных изменений частоты сердечных сокращений, показателей кар-диометрии. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при данном способе воздействия характеризуется нарушением сократительной функции миокарда и усилением в сердечной мышце аэробных процессов окисления, что проявляется в повышении высоты зубца R, снижении величин Т на ЭКГ белых крыс и изменении биохимических показателей крови (ЛДГ, ПВК).

Хроническое ингаляционное воздействие IS5N в концентрации 0,86±0,02 мг/м3 вызывает повышение толерантности к фармакологической нагрузке и изменение содержание ПВК в крови. Подобный эффект описан в фармакологии и характерен для органических нитратов. Так, при приеме больными таблеток изосорбид динитрата пролонгированного действия отмечается снижение влияния физической нагрузки на сердечную мышцу и существенное продлевание времени функциональных проб без изменений значений АД, пульса, динамики ЭКГ (62, 77, 167).

Нами было доказано, что IS5N обладает избирательным гонадотропным и тератогенным эффектами при хроническом ингаляционном воздействии. Гонадотропное действие IS5N на крыс-самок проявляется в увеличении общей длительности полового цикла за счет увеличения диэструса (0,86±0,02 мг/м3) — повышении коэффициента массы матки и соотношений массы матки и яичников (0,10±0,01 мг/м3) у крыс.

В результате воздействия различных факторов окружающей среды на женский организм вы деляг/г два типа реакций половой функции: 1) задержка полового цикла в метаэструсе, диэструсефаза повышенной устойчивости- 2) удлинение проэструса и эструсафаза с пониженной резистентностью с преобладанием эстрогенных, неблагоприятных для организма влияний (28, 113, 114).

В литературе сформулировано положение о том, что реакции «выключения» полового цикла у самок — это особый путь адаптации к неблагоприятным условиям. Следовательно, можно предположите что при воздействии IS5N в концентрации 0,86 мг/м3 наблюдается адаптационная задержка полового цикла. В меньшей концентрации этого не происходит, что и приводит к «эстрогенным» влияниям на матку и более выраженному тератогенному действию в ранние сроки развития потомства.

Так, макроскопические исследования по Вильсону выявили расширение сосудов и кровоизлияние в печени, сосудистой оболочке мозга, перикарде у 9% проанализированных эмбрионов в концентрации 0,86±0,02 мг/м3, а в концентрации 0,10±0,01 мг/м3 у 20% эмбрионов. Выявленные нарушения, вероятно, послужили причиной пониженной жизнеспособности потомства до 21 дня жизни в высокой концентрации и после 2-х месячного возраста в малой концентрации. Наибольшая гибель потомства з ар ег и стр и р о в, а на, в этой концентрации среди самок Fi. В литературе (19) отмечено нарушение внутриклеточного метаболизма печени и сердца у самок Fi при действии нитратов.

Нарушение эмбрионального развития тесно связано со способностью химических веществ проходить через плацентарный барьер. Учитывая Это, особое внимание при изучении воздействия экзогенных факторов приобретает оценка постнатального развития потомства с учетом изменения тех систем, которые избирательно поражаются у матери (133).

Нашими экспериментами доказано, что IS5N вызывает сходные изменения у самок и их потомства. Эти нарушения сопровождаются прежде всего нарушением окислительно-восстановительных процессов (SH-группы, МДА, вакат Ог) (табл. ?1.). У самок изменялось до 40% изученных показателей, у потомства Fi-20%- одинаковые изменения из числа проанализированных составили около 62% показателей.

Таким образом, IS5N оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию самок и их потомство. В связи с выявленными особенностями механизма биологического действия IS5N, установление гигиенического норматива проведено с учетом отдаленных последствий.

Наличие слабого сенсибилизирующего действия IS5N экспериментально доказано при внутрикожной сенсибилизации морских свинок. У животных отмечены положительные реакции при постановке специфических аллерголо-гических тестовPCAJI и ал-РОК.

Показать весь текст

Список литературы

  1. .И., Оксигенддер Г. И. Человек и противовоспалительные вещества. Л.: Наука, 1985 230с.
  2. Я.И., Реутов В. П., Каюшин Л. П. Экологические и медико-биологические аспекты проблемы загрязнения окружающей среды нитратами и нитритами //Физиология человека. -1990.-16.-№ 3.-С. 134−149.
  3. О.Г., Дуева Л. А. Аллергия к промышленным химическим соединениям. -М.: Медицина, 1978,-370с.
  4. В.И. и др. Репродуктивная функция женщин, работающих на химическом производстве ,/ В. И. Алипов, Н. И. Бескровная, Н. Г. Кошелева, З. А. Волкова, — М.: Медицина, 1984, — 186с.
  5. Л.И., Кожемякин Л. А., Кишкун А. Л. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лабораторное дело. 1988.- № 1, — С.41−43.
  6. Е.Я. Использование фармакологических тестов для изучения кар-диотоксического действия при интоксикации некоторыми химическими соединениями // Гигиена труда и охрана окружающей среды. М., 1987.- С. 107 111.
  7. Ш. Проблемы мутагенеза. М.: Мир, 1978, — 463с.
  8. В.А., Орел В. Э. Спонтанная хемилюминесценция сыворотки крови в норме и при воздействии ионизирующей радиации // Биохемилюми-несценция, — М.: Наука, 1983, — С.222−240.
  9. Г. Б. Некоторые особенности методических подходов к установлению максимальной дозы нитратов для человека II Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов: Тез. докл. Республ. симпозиума. Таллин, 1980.-С. 11−14.
  10. М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта-Л.: Наука, 1963, — 146с.
  11. П.Буторов И. В., Матковский С. К., Буторова В. Г. Роль периферических вазо-диляторов в лечении сердечной недостаточности при хроническом легочном сердце // Советская медицина.-1991.-№ 2.- С.59−61.
  12. И.Д., Вуд У.Б., Худ JI.E. Введение в иммунологию. М.: Высшая школа, 1983 С. 52−53.
  13. Г. Е. К экспресс- оценке действия водорастворимых химических соединений на сердечно-сосудистую систему в эксперименте // Гигиена и санитария. 1987.- № 9.- С. 38−40.
  14. Г. И. Критерии гигиенической оценки аллергического действия химических факторов окружающей среды // Гигиена и санитария. -1989. №Д-С.63−67.
  15. В.Я., Фролов В. Н. Иммунный и метаболический статус лиц с токсическими поражениями гепатобилиарной системы в условиях химического производства и возможности иммунокоррекции // Успехи гепатоло-гии.-1990, — № 15.- С. 216−230.
  16. Ю.А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: 1972, С.236−249.
  17. Ю.А., Шерстнев М. П. Хемилюминесценция клеток животных//Итоги науки и техники: сер. Биофизика. М.: 1989.- т.24.- 171с.
  18. Н.В., Дергачев Э. Ф. К вопросу о механизме действия нитратов и нитритов натрия //Санитарная охрана внешней среды: Труды ЛСГМИ.-Л.-1974. -т. 105- С.102−108.
  19. Н.В. Влияние нитратов и нитритов натрия на постнатальное развитие потомства // Гигиеническое нормирование факторов экологической среды человека: Труды ЛСГМИ.- Л.- 1980, — т. 130, — С.38−41.
  20. Т.П., Козлов Ю. Н., Колтыпин Ю. В. Процессы окисления лю-минола в присутствии перекиси водорода // Известия АН СССР.-сер.химия.- 1977.- № 1.- С.48−58.
  21. Н.М., Лукашевич Л. Т., Лапченко B.C. Содержание нитратов и нормирование их в зерновых культурах // Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов: Тез.докл.республ.симпозиума, — Таллин,-1980.-С.15- 19.
  22. Вредные химические вещества. Неорганические соединения V-VII групп: Справочник под ред. В. Н. Филова.- Д.: Химия, 1989.- 592с.
  23. Вредные вещества. Аз ото содержащие органические соединения: Справ.изд. под ред. Б. А. Курляндского JL: Химия, — 1992.- С.373−381.
  24. Вредные вещества в промышленности. Органические соединения: Справ, для врачей, химиков, под ред. Н. В. Лазарева 1976.-т.Ш.-С. 124−126.
  25. И.Д., Михайлова О. Г., Вендило М. В. Экспериментальное изучение кардиотоксического действия пестицида сульфакарбатиона К // Гигиена и санитария.-1990.- № 11.- С.35−38.
  26. И.Д., Абрамова Ж. И. Использование фармакологических тестов для анализа механизмов действия промышленных ядов // Актуальные проблемы гигиенической токсикологии.-М., 1980.- С. 17−72.
  27. Гигиена труда женщин./ под ред. проф. Н. Ф. Измерова (СССР), проф. Х-Г. Хойблайна (ГДР).-М.: Медицина, Народ и здоровье, 1985.- 237с.
  28. Гигиенический мониторинг нитратов в пищевых продуктах /Цыганенко О.И., Емельченко Н. Л., Лапченко B.C., Рымбарь-Щербино Н.Б., Слободя-ник О. Я // Гигиена и санитария.- 1990.- № 9.-С.42−45.
  29. М.С. Новые данные о применении гексеналовой пробы в токсикологических экспериментах // Гигиена труда и профзаболевания.-1976.-№ 10- С.49−50.
  30. С.Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986.-280с.
  31. О.В. Физиологически активные вещества и гомеостаз // Гомео-стаз.-М., 1981.-С.161−185.
  32. H.H., Бутенко Г. М. Иммунные факторы в патологии сердца // Пат. Физиология и экспер. терапия.-1979.-№ 3.-С.З-10.
  33. Н.В. Калориметрические методы количественного определения нитратов и нитритов в крови // Лабораторное дело.-1963.-№ 10.-С.37−40.
  34. Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина. Ленингр. отд., 1973−140с.
  35. ДавидР. Введение в биофизику. М.: Мир, 1982- 175с.
  36. П.П., Сафонова А. Ф., Бурбейло А. Т. Поиск антидотных средств среди антигипоксантов при отравлении веществами-окислителями // Актуальные проблемы лекарственной токсикологии: Материалы научн. конф. 12−16 ноября 1990. Тез. докл.- М., 1990.-С.77.
  37. В.Д. Состояние иммунологической реактивности у больных в остром и подостром периоде инфаркта миокарда // Современные проблемы кардиологии, — Харьков,-1990.- С.8−11.
  38. В.М., Фридманн Я. С., Соколов Е. В. Влияние пыли кормовых дрожжей на иммунный статус экспериментальных животных // Труды Ленингр. санитарно-гигиенического мед. института -Л., 1980.- С. 122−125
  39. Л.В., Антонова В. И., Колмакова В. Н. Использование метода определения проницаемости эритроцитарной мембраны для мочевины с целью выявления токсического действия циклогексил-нитрата // Гигиена и санитария.-1990.-№ 7.- С.83−85.
  40. Г. В., Корнилина Е. М. Показатели иммунологической реактивности организма при ишемической болезни сердца //Иммунология и аллергология." 1 990.- № 24.-С.31 -34.
  41. Л.А. Специфические иммунологические тесты для выявления сенсибилизации к химическим соединениям в токсико-аллергическом эксперименте // Гигиена и санитария. -1979.-№ 12.-С.47−50.
  42. Л.А., Чмут В. Г., Хилько Т. Ф. Комплекс тестов розеткообразования для изучения реактивности организма на воздействие химических соединений в эксперименте на морских свинках // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982.- № 9.- С. 24−27
  43. Л.А. Функциональное состояние иммунокомпетентных клеток как критерии оценки сенсибилизации при гигиеническом нормировании (на примере формальдегида и шестивалентного хрома)// Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1988.-№ 5-С.7−10.
  44. Л.А. и др. Промышленные аллергены / Л. А. Дуева, В. Ю. Коган, B.C. Суворов, Р.Я. Штеренгарц- М.: ЮНЕП, 1989−203с.
  45. Л.А., Халепо А. И., Лапина Л. М. Сопоставление эффектов сенсибилизирующего действия дихлорангидридов изофталевой и терефталевой кислот в опытах на морских свинках и белых крысах // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1989.-№ 11.-С.50−52.
  46. А.П., Баринов B.C., Акимова Н. М. // Архив анатомии, гистологии, эмбриологии.-1990.-№ 10.-С. 89.
  47. В.Г., Сулейманов С. Ш., Потемкина Н. Я. О случае отравления сустонитом//Фармакология и токсикология. 1991.-№ 4.-С.66−67.
  48. В.Ф., Цапков H.H. Токсичность нитратов и нитритов // Гигиена и санитария. 1983.-№ 1.-С.62−66.
  49. А.Б., Петухов И. П., Шамсутдинов Н. Ш. О биологическом действии нитратов питьевой воды // Гигиена и санитария.-1975.-№ 12.-С.9−11.
  50. Иммунологический статус детей, проживающих в районе с повышенным содержанием нитратов в питьевой воде / A.C. Козлюк, Г. В. Кушнир, П. А. Анисимова, И. Т. Штройт, Н. И. Опополь //Гигиена и санитария.-1989.-№ 3-С.19−20.
  51. Исследования многокомпонентной системы детоксикации в печени белых крыс /Л.А. Тиунов, В. И. Касаткин, В. А. Иванов, С. П. Нечипоренко // Бюлл. Экспер. Биологии и медицины.-1985.-№ 3-С.361−364.
  52. Исследование функции печени в эксперименте на лабораторных животных / И. П. Уланова, Г. Г. Авилова, В.Н. Тугаринова// Методы определения токсичности и опасности химических веществ.-М., 1970.- С. 189−199.
  53. Л.Н. Оценка токсичности и опасности биопрепарата энтомо-фторина на плод и потомство с целью гигиенического нормирования: Автореферат на соискания ученой степени канд. мед. наук.-М, 1989, — 37с.
  54. В.П., Яременко З. М., К вопросу об изменениях сердечнососудистой системы при отравлениях аммиачной селитрой // Клиническая медицина. 1966.-№ 11.- С. 49−50.
  55. P.A. Вакат кислорода как критерий состояния межсуточного обмена // Вопросы медицинской химии.-1953.-т.У1.-С. 180.
  56. Кардонит пролонгированного действия при лечении ишемической болезни сердца/И. Ланевская, И. Суска, В. Петкевич, В. Мондры, К. Маковецкий, Е. Кух// Нитраты: Материалы Всепольской научной конференции. Быдгош, 1989.- ?.54−60.
  57. В.В., Алянская В. А., Исхаков А. И. К вопросу о влиянии химических соединений на детородную функцию// Тезисы докладов Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии М., 1980, С. 123
  58. И.Е., Азизов Р. Г. Проблемы иммунотоксикологии // Фармакология и токсикология.-1986.- № 1.-С.5−13.
  59. И.Е., Шипулина Н. В. Рецепторное влияние циклофосфана на ци-тохром Р-450 печени и систему иммунитета //Фармакология и токсикология. 1983.-№ 4.- С.71−75.
  60. И.Е., Шипулина Н. В., Томилина Н. Ю. Индукция цитохрома Р-450 и последующая индукция иммунного ответа у крыс при хроническом введении ксенобиотиков //Фармакология и токсикология.-1990.-№ 3.-С.54−57.
  61. В. Г. Камышников B.C. Клиническая биохимия. Минск: Наука, 1976 -312с.
  62. Ф.И. и др. Биохимические исследования в клинике /Ф.И. Комаров, Б. Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков-Л.: Медицина, 1981.-С.180−184.
  63. М.Л., Ратнер Г. М., Пушкарева И. З. Иммунологические показатели больных инфарктом миокарда в динамике //Труды Томского медицинского института. -1992. -37.-С. 171−177.
  64. И.М., Чукаева И. М., Литвинова С. Н. Особенности иммуноком-плексного процесса при инфаркте миокарда// Советская медицина.-1990.-№ 4.-С.7−11.
  65. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник под ред. В. В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987−368 с.
  66. В.З., Ракита Д. Р., Вихерт A.M. Влияние а-токоферола на супе-роксидцисмутазную и глутатионпероксидазную активность цитозоля и митохондрий печени мышей// Биохимия.-1983.-вып.9.-С.1555−1559.
  67. Лишевская-Пфейфер Д., Аблевская У. Результаты лечения стабильной коронарной болезни препаратом Кардонит Польфа с пролонгированным действием //Новости фармации и медицины.-1992.-JNM.-2.-С. 13−16.
  68. А.О. Комплексной анализ Т-лимфоцитов в тесте розеткообразова-ния//Лабораторное дело.-1980.-№ 1.-С.21−22.
  69. В.П., Чекаль В. Н. Биотрансформация ксенобиотиков-детоксикация или усиление их токсичности (обзор)//Гигиена и санитария. -1990.-№ 5 .-СЛ6-Ц.
  70. М.В. Определение трансаминаз методом Умбрайта// Биохимические методы исследований в гигиене: Научные труды института гигиены им. Эрисмана.-М., 1979.-С.13.
  71. Д., Кетти С., Тиддер Д. Химическая связь. М.: Мир, 1980.-380 с.
  72. Т.Г., Стройков Ю. Н. Изучение феномена бляшкообразования с аутоиммунными эритроцитами у мышей при воздействии солей некоторых металлов // Гигиеническая токсикология металлов: Сб. научн. работ,-М.Д983.-С.48−50.
  73. А.И., Маянский Д. И. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1983 -256 с.
  74. A.M., Поляков JT.E. Санитарная статистика . Пособие для врачей. JL: Медицина- Ленингр. отд., 1974 384 с.
  75. Метаболизм нитратов в организме человека и животных при их поступлении с питьевой водой и пищей / О. И. Цыганенко, М. В. Набока, B.C. Лап-ченко, М. И. Цыпко // Гигиена и санитария.-1989.-№ 4Г С.55−59.
  76. В.И., Давыдов А. Б. Препараты нитратов в кардиологии. М.: Медицина, 1989−250с.
  77. В.И., Шакарова С. Ш., Мацевич С. Ю. Изучение возможности толерантности к антиангинальному эффекту изосорбида динитрата и вера-памила// Кардиология.- 1985.-№ 1.-С.63−87.
  78. Методические рекомендации к постановке исследований по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов в воздухе рабочей зоны.-/ МЗ СССР-№ 2121−80.
  79. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования/МЗ СССР-№ 2166−80- Разраб. Киев. НИИ ГТ и ПЗ и др.- Авт. E.H. Буркацкая и др. Киев, 1980.- 46 с.
  80. Методические рекомендации по экспериментальному изучению иммуно-токсических свойств химических факторов окружающей среды /АМН СССР- Разраб. НИИ общ. и коммун. Гигиены им. А. Н. Сысина и др.- сост. В. Н. Федосеевой и др.-М., 1989.-45с.
  81. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. / МЗ СССР- Разраб. НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР- сост. И. В. Саноцкий и др. М, 1980.-20с.
  82. Методические указания по обоснованию ориентировочных безопасных уровней воздействия и предельно допустимых концентраций лекарственных средств в воздухе рабочей зоны (проект) /Подготовлены ВНЦ БАВ и др.-М., 1991- 30с.
  83. Н.М. Экспресс-прогноз токсичности химических соединений : проблемы и перспективы // Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы: Тез. докл. Всесоюзн. Научн.конф. 15−19 ноября 1989. -М., 1989.-С.2Ю
  84. В.Т. Влияние нитратов и нитритов на иммунобиологическую реактивность белых крыс // Сб. докл. II респ. Съезда эпидемиологов, микробиологов, инфекционистов и гигиенистов Таллин, 1972.-С.289−301.
  85. М.И., Мартинсон Т. Г. Влияние активации метаболизирующей системы на сенсибилизирующее действие хрома // Гигиена и санитария. -1990.-№ 11.- С.64−66.
  86. Я.И. Цитологические исследования в токсикологическом эксперименте // Гигиена труда. Киев, 1985.- вып.21.- С.54−59.
  87. Ю2.Мотавкина Н.С.Б Ковалев Б.М.Б Шаронов A.C. Микрометод определения комплектарной активности сыворотки крови и других биологических жидкостей // Лабораторное дело.-1980.- № 1.- С.433−434.
  88. ЮЗ.Мошковский М. Д. Лекарственные средства М.- Медицина. — 1994.-t.L-483с.
  89. Ю4.Мазуров И. В., Власов В. Н., Лукачева Н. В. Нормы некоторых показателей жизнедеятельности крыс в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария.- 1990.-№ 9.-С.69−71.
  90. Ю5.Назаретян К. Л., Барсельянц Г. Б., Асмангулян A.A. К токсикологии азотных минеральных удобрений // Тезисы докладов Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии.- М. Д980.- С. 65.
  91. А.И., Китаев Э. М., Савицкий Г. А. К вопросу о факторах и механизмах гаметопатий // Сб. трудов Крымского мед. института.- 1983.- т. 101.-С.257−258.
  92. А.Б., Ершов Л. Ю. Проблемы современной химии координационных соединений. Л.: ЛГУ, 1987- 8.- С.3−37.
  93. Нитраты. // Международный регистр потенциально токсичных химических веществ (МРПТХВ): под ред. чл.- кор. АМН СССР Н. Ф. Измерова. -М., 1983, — 47с.
  94. Ш. Ополь Н. И., Добрянская Е. В. Нитраты: гигиенические аспекты проблемы. Кишинев: Наука, 1986, — 53с.
  95. Оценка иммунологического статуса человека: Методические рекомендации / МЗ СССР- Авторы Р. В. Петров, Ю. М. Лопухин, А.Н. Чередеев- М., 1984.- 42С.
  96. С.М. Некоторые методические вопросы проблемы реактивности // Советская медицина.- 1979.- № 3, — С.26−30.
  97. Показатели ПОЛ у белых крыс / Ю. Н. Талакин, Н. В. Грибнева, Л. А. Иванова, И. А. Гайдаш // Гигиена и санитария. 1991, — № 12.- С.58−62.
  98. Г. М., Лесникова М. П. Влияние катехоламинов и кортикос-тероидов на уровень циклических нуклеотидов в клетках селезенки у иммунизированных и неиммунизированных крыс // Журнал микробиология, эпидемиология, иммунология. 1985.- № 2.- С.72−76.
  99. И.Д., Лебедев К. А. Метод розеткообразования иммунокомпе-тентных клеток: возможности и ограничения // Иммунология.-1983.- № 4.-С. 10−20.
  100. Применение метода биохемилюминесценции в санитарно-токсикологических исследованиях / Г. Н. Красовский, В. И. Жуков, Л. А. Бондаренко, Т. С. Дергачева // Гигиена и санитария.- 1989.- № 11.- С.35−37.
  101. Профилактическая токсикология // Сб. Учебно-метод. Матер. Под общ. Ред. Мл.-кор. АМН СССР Н. Ф. Измерова, — Центр Международных проектов ГКНТ- М., — т. I, — 1986.- 380 с.
  102. В.М., Дрозд Ю. В. Состояние клеточных мембран при моделировании болезни движения и введении а- токоферола// Фармакология и токсикология.-1990.- т. 53.- № 5.- С. 47−48.
  103. И.М. Некоторые иммунологические подходы при гигиеническом нормировании биологических инсектицидов // Гигиена труда и профессиональная патология: Сб. Науч. Статей.- Рига-1987.- С. 68−71.
  104. Е.Р., Подымова Н. Г. Исследование иммунотропной активности ингибиторов цАМФ- фосфодиэстеразы кофеина и теофиллина // Фармакология и токсикология.- 1986.-№ 3, — С. 74−77.
  105. .И., Охрамович Л. М., Герасимец И. М. Изменение концентраций иммуноглобулинов и ЦИК у больных острым инфарктом миокарда // Иммунология и аллергология.- 1990, — № 24, — С. 29−31.
  106. М.Н. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте,— Л.: Медицина, 1964 155с.
  107. Г. П. Характеристика РОК при окраске акридиновым оранжевым //Лабораторное дело.- 1980.- № 8.- С.476−478.
  108. Р.Н. Гигиеническое значение отдаленных последствий действия химических соединений при регламентировании (обзор) // Гигиена и санитария,-1990, — № П.-С. 72−75.
  109. И.В. Вопросы гигиенического нормирования веществ, поражающих генеративную функцию.// Вопросы гигиенического нормирования при изучении отдаленных последствий воздействия промышленных веществ,-М., 1972.-С.78−81.
  110. И.В., Фоменко В. Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм.-М.: Медицина, 1979.-230с.
  111. И.З. Метаболизм нитратов и нарушение иммунного статуса у крупного рогатого скота // Актуальные проблемы ветеринарной и зоотех-нологической науки в интенсификации животноводства: Ма-тер.конф.посвящ. 70-летиюМВА.-М., 1990, — С.54−55.
  112. СедовА.В., Лукичева Т. А., Акиньшин A.B. Сочетание действия толуола и нагревающего микроклимата на организм человека.// Гигиена и санитария.-1990,-№ 8.-С.15−17.
  113. Г. М., Федосеева В. Н., Шарецкий А. Н. Иммунотоксикология -важнейшее направление исследований в гигиене окружающей среды // Гигиена и санитария.- 1989.- № 3.- С.7−11.
  114. К.К. О некоторых методах количественной оценки кумулятивного эффекта // Сборник Токсикология новых промышленных веществ.- М.: Медицина, 1967.-С. 19−39.
  115. Способ выявления иммуносупрессивного действия микробных препаратов. Авт.свид. № 1 216 197/ Х. М. Векслер, И. А. Иванова, И. М. Ремез, И. Я. Квятковская // Бюллетень изобретений, — 1986.- № 9.- С. 112.
  116. Е.А., Бараш Р. Б., Колягина Г. Ф. Изменение реактивности организма при подостром течении нитратной интоксикации // Патохимия и клиническая биохимия: Научн. труды Иркутского мед. института Иркутск, 1973.-№ 121.-С.20−22.
  117. P.E., Шефтель В. О. К вопросу об оценке различий между по дострой и контрольной группами в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария.-1983.- № 5.-С.83−84.
  118. В.В. Окислительно-восстановительные процессы в биохимическом механизме действия экстремальных факторов внешней среды.// Ан-тиоксиданты и адаптация: Сб. научн. трудов ЛСГМИ.- Л., — 1984.- С.5−19.
  119. C.B. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов.// Фармакология и токсикология.- 1965.- вып. 28.- С. 123−126.
  120. C.B. Определение суммационно-порогового показателя (СПП) при различных фармакологических и токсикологических экспериментах: Методические рекомендации. Новосибирск, 1975.- 26с.
  121. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетрозолия: Методические рекомендации/ МЗ РСФСР, Разраб. Казанск. Мед инст., сост. А. Маянский и др.- Казань, 1979.- 14с.
  122. Справ очник по клиническим и лабораторным методам исследований. Под ред. Е. А. Кост. М., 1975.- 383с.
  123. Сустонит при лечении больных со стабильной стенокардией./ М. Марке-вич, Б. Рымар, А. Высокиньский, Р. Тройнар// Нитраты. Материалы Все-польской научной конференции.- Быдгош, 1989, — С.27−30.
  124. .Н. Первичные и начальные процессы биологического действия реакции. М., 1972, — С.50−54.
  125. JI.A. Основные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме человека и животных // Итоги науки и техники: Токсикология.- М., 1981.- т.12.- С.5−64.
  126. JI.A. Биохимические механизмы неспецифических изменений при действии ксенобиотиков на организм.// Тезисы докладов I съезда токсикологов.-Ростов-на-Дону, 1986.-С.29−31.
  127. В.Н., Шитиков В. К., Мирошниченко И. А. Анализ изменения массы внутренних органов в токсикологическом эксперименте.// Фармакология и токсикология.- 1984.- т.47.- № 5.- С. 113−116.
  128. Токсикологическая характеристика натриевой селитры/ Г. Б. Барсельянц, P.M. Хечумова, JI.O. Петросян, И.М. Мартиросян// Миниральные удобрения и качество пищевых продуктов: Тез. докл. Республ. симпозиума, — Таллин.- 1980.-С.20−23.
  129. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Под ред. д.м.н., проф. A.A. Каспарова и д.м.н., проф. И. В. Саноцкого // Центр Международных проектов ГКНТ- М., 1986.- 426с.
  130. О.В. Руководство по биохимическим исследованиям. М., 1955.-243с.
  131. И.М., и др. Показатели номы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте.- М., 1978, — 216с.
  132. И.М. Основные итоги экспериментального изучения кардио-токсического действия вредных веществ // Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1986.- № 12, — С.43−48.
  133. И.М., Тимофиевская JI.A., Квятковская И .Я. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей,-Рига.: Зинатне, А87- С.74−79.
  134. И.М., Тычинин В. А., Талакин Ю. Н. Проблема экзогенных токсических воздействий малой интенсивности // Вестник академии наук СССР.-М.-1991.-№ 2,-С.5−12.
  135. А., Хендлер Ф., СмитЭ. Основы биохимии М.: Мир, 1981.
  136. И.П. Принципы и методы установления ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны производственных помещений,— М.: Медицина, 1972.-С.65−67.
  137. .С. О некоторых методологических вопросах скрининга иммуно-тропных средств// Фармакология и токсикология.- 1984.-№ 3.- С.5−12.
  138. В.Ф. Фотоколометрический ультрамикрометод количественного определения сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений крови// Лабораторное дело, — 1981.-№ 1.- С.33−35.
  139. Фармакодинамическое изучение аэрозольной формы нитросорбида (изомак) / В. А. Орлов, И. А. Замотаев, М. Г. Бенедиктова, Л. И. Заволонская // Советская медицина.- 1991, — № 2.- С.52−54.
  140. H.A. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов.- М.: Медицина, 1979 184с.
  141. В.Н., Аристовская Л. В., Шарецкий А. Н. Система этапной оценки иммунотоксических свойств химических веществ- загрязнителей окружающей среды // Материалы Всесоюзн. Научной конференции.- Ереван, 1988.- С.157−159.
  142. М., Кобылинская М. Оценка биоэквивалентности препаратов кардонит таблетки 40 мг и изокет таблетки 40 мг // Нитраты: Материалы Всепольской научной конференции.- Быдгош, 1989.- С.43−54.
  143. В.Н., Катасова Л. Д. Опыт использования цитогенетического метода для определения генетической опасности промышленных ядов.// Актуальные вопросы гигиены труда и профпатологии.- Рига, 1968.- С.72−75.
  144. А.Д., Дворкин Э. А., Лисман М. Б. К проблеме определения порогов однократного действия и гигиенической токсикологии.// Гигиена и санитария. 1983.- № 12.- С.53−56.
  145. С.З. К вопросу о норме показателей генеративной функции белых беспородных крыс // Гигиена и санитария. 1986.- № 2.- С.78−79.
  146. Хемилюминесценция в оценке гомеостаза человека / сост. H.A. Доброти-на, Г. П. Ежова, М. В. Курова, E.H. Кузьмина- Н. Новгород: Ниже-гор.гос.универс., — 1991-.- 38с.
  147. Т.Ф. Реакция тройного розеткообразования как тест для оценки воздействия на организм промышленных химических соединений : Автореф.диссерт. на соискание ученой степени к.б.н. / НИИ ГТ и ПЗ М., 1989- 40с.
  148. П., Сомер Дж. Стратегия биохимической адаптации. М.: Мир, 1977 — 398с.
  149. Г. А., Прокопенко Л. Г. Влияние трипсина на развитие гуморального иммунного ответа и гиперчувствительности замедленного типа.// Фармакология и токсикология.- 1986.- № 3.- С.71−74.
  150. О.В., Сагач В. Ф. Изменение эффектов верапамила у сенсибилизированных собак // Фармакология и токсикология. 1990.- 53.- № 5.-С.30−31.
  151. Л.Ф., Новиков С. М., Рожнов Г. И. Ускоренные методы обоснования гигиенических нормативов лекарственных средств в воздухе рабочей зоны // Гигиена и санитария. 1993, — № 11.- С.23−26.
  152. В.О. О преимуществе параметра DLso // Гигиена и санитария. -1984.- № 11, — С.66−67.
  153. В.К., Тихонов В. Н. Статистический анализ и нормальность распределения выборок в токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1985,-№ 3.-С.61−62.
  154. .М. Кумулятивные свойства и гонадотоксическое действие химических веществ // Гигиена и санитария. 1976.- № 1.- С.82−84.
  155. Э.К., Бирюков В. Д. К вопросу о роли эндокринных факторов в развитии иммунного ответа.// Патология, физиология и экспериментальная терапия.- 1977.- № 4.- С.52−55.
  156. Экспериментальное изучение противоаллергической активности фармакологических препаратов: Методические рекомендации/ МЗ СССР- разраб. НИИ по биолог. испытаниям хим.соед.: сост. И.Д. Ионов- М., 1986.- 19с.
  157. Abshaqen U., Pharmacokinetics of ISDN, sustained-release ISDN and IS-5-MN// Mononitrates/ Ed.I.Ncohn, R. Rittin- qhausen- Berlin etc., 1984, — P.53−56.
  158. Alnept Dq/ Nitrate therapy in the elderly // Am. I. Cardiol Iune 4, 1990.-65.-№ 21.-23p.
  159. Alvares A. Cytochrome P-450 research hiqhliqhts of the last two decades.// Druq Metabol. Rev., 1981, — v. 12- № 2, — p.431−436.
  160. Andreas K. Anforderunqen an eineneurotoxikoloqische Testbatterie. Wiss. Beitr., M.- Luther- Univ.- Halle- Wittenberqer, 1982r R- № 78- p. 124−127.
  161. Arnold L., Zentek D., Alan P. The indaction of ayqmented qranulacute adnerence by a plasma factor.- // From the Department of Madicine University of Pensylva-nia., 1974.
  162. Bernard A., Conq I. Ihree different erythocyte surface moleculer are required for spontaneaer T-cell rosette formaition // Ammunol.- 1987, — № 1, — 139 p.
  163. Bohm N., Moser R. Reversible Hyperplasie and Hyper- trophie der Monseleber unter funktioneller Belastunq mit Phenobarbital // Beitrs. Pathol.- 1976.- Bd 157 -№ 3-S.283−300.
  164. Bonn R. Sustained release ISMN (50mq): optimization of aoncedaile dosaqe form for lonq-treatment of anqina pectoris // Am. I. Cardiol. 1988, — 61- № 9- p. 12.
  165. Cotqreave lan A., Moldeus P., Orrenius S. Host bio- chemical defense mechanisms aqainst prooxidants.//Annu. Rev. Pharmacol. And Toxicol.- vol 28, — Palo Alfo., Calif. -1988,-p. 189−212.
  166. Creik T. Effects of intracoronary isocorbide dinitrate durinq acute myocardial ischemia, a study durinq anqioplasty // Eur. Heart I., — 1988, — 9 (Suppl. A.).
  167. Cui I., Zhanq Zhi-man, Li Rond-shenq Enfluence of latent iron deficiency on qen-eration of oxyden spesies in polymorphonuclear leucocytes. // Chin. Med. I., 1990.-103. -№ 8.-p. 642−646.
  168. Descotes G., Mazue G. Immunotoxicoloqy // Adv. Vet. Sei and Comp Med Vol 31.-1987,-p. 95−119.
  169. Descotes I. Evalution precoce de I' immunotoxicite // MIS: Med. Sei- 1991.-7, — № 7,-p. 719−722.
  170. Droqe W., Eck H., Gmunder H., Mihm S., Modulation of lymphocyte functions and immume responses ly eysteine and cysteine derivativess // Amer. S. Med.- 1991.91,-№ 3-p. 140−144.
  171. Fenq D. Effiacy of Isosorbide- 5- Mononitrate on rainful and sulent myocardial ischemia after miocardial infardial infarcction // Am. I. Cardiol., Iune 4, — 1990- 65-p.21−32.
  172. Funq Q. PharmacoKinetics and pharmacodynamics of orqanie nitrates // Am. I. Cardiol 1987.- Nov 16, — 60- p. 40−44.
  173. Handssan Q., Holm I., Ionasson I. Detection of activated T lymphocytes in the human atherosclerotic plaque //Amer. I. Pathol.-1989. 135, — № 1, — p. 169−175.
  174. Hanke I., Indulski I. Immunotoksysoloqia// Med. pr.-1988.-39, — № 3, — p. 186−192.
  175. Hendricks I., Heindrick M. Susceptibility to lipid peroxidation and accumulation of fluorescent products with aqe is qreater in T-cells than B-cells // Free Rodic. Biol and Med.- 1988, — 5, — № 3, — p. 145−154.
  176. Kappus H., Sies H. Toxis druy effect associated with oxyqen metabolism: redox ei-clinq and lipid peroxydotion // Experientia.- 1981, — v.37, — № 12- p. 1233−1241.
  177. Kappus H. Oxidative stress in chemical toxicity // Arch. Toxicol.-1987.- 60, — № 1. -3,-p. 144−149.
  178. Kasaka H., Tyuma I. Mechanism of autocatclytic oxidation of oxyhemoqlobin by nitrite // Environ. Health Perspect.-1987.-73 p. 147−151.
  179. Kretzsckmar M., Klinqen W. The hepatic gluthathione system- influences of xeno-biotics // Exp. Pathol.- 1990.-38.-№ 3, — p. 145−164.
  180. Kruse- Iarrus I.D. Freide Radikale // Arztl. Lab.- 1990.-36, — № ll.-S 281−281.
  181. Kuzelova M., Kovarik I, Fiedlerova D., Kovarik O. Veiv nitroesteru na nervovy system exponovaych osob. // «Pr. lek"-1984r 36- № 5, — p. 166−170.
  182. Lichtlen P. Wirkunqsmechamismus der Nitrate Stand 1988,-Z- Kardiol., 1989.- 78. Suppl.2- s 3−10.
  183. Luster M., Blank I., Dean I. Molecular and cellular basis of chemically induced im-munotoicity // Annu. Rev. Pharmacol. And Toxicol vol. 27- Palo Alto.- calif.- 1987,-p.23−49.
  184. Macul N. Nitrute tolerance in heart failure: differential venous pulmonary and sistemic arterial effekts //Am. I. Cardiol., Iune 4- 1990.- 65.-21.-28 P.
  185. Maisch B. Retrospective and perspectives in the immunoloqy of cardiac diseases.//
  186. Sprinqer -Semin. Immunopathol.- 1989.-11.-№ 4, — p.479−482.
  187. Mayer M. Mechanism of cytolysis by complement // Proc. Nat. Acad. Sci, USA,-1972r v. 69,-2954 p.
  188. Me Qree W.A., Oqlesly R.L., Ruleiqh, Fasset D.W. The determination of sensory response to alkul- 2- cyanacrylate vapor in air //Amer. Ind. Hyq. Assoc.I.-1968.- v. 28,-№ 6.-P. 558−561.
  189. Meldolesi I. On the siqnificance of the hypertrophy of the smooth endoplasmic reticulum in liver cells after administration of druqs. // Biochem. Pharmacol.- 1967, — vol. 16- p. 125−129.
  190. Mihich E., Udaka K. Immunotoxicoloqy // Adv. Immunopharmacol. 4: Proc Uth. Conf. Osaka- Ox ford ete, 1989,-p. 295−297.
  191. Nowacki W., Bravo-Cuellar A., Hiil M. andall Pharmacoloqical concentrations of methionine diminich proliferativr response of normal lymphoid cells //Eur. Fed. Immunol. Soc. 10 th Meet., — Edinburqh- 1990.-p.266
  192. Paulson Q. Conjuqation of foreiqn chemicals by animals. // Residue Rev. 1979,-v.70.- p.32−72.
  193. Prochazkova I. Pristupy ke zkouseni ucinku chemickych latek na imunitni system // las, lek, cesk.- 1988, — 127, — № 14, — p.420−425.
  194. Rhodes I. Erythrocyte rosettes provide an analoque for Schiff base formation in specifice T-cell activation //1 immunol- 1990, — 145.-№ 2, — p.463−469.
  195. Samokyszyn V., Thomas Craiq E, Reit D., Saito M., Aust St. Realease of iron from ferrtin and its role in oxyqen radical foxicities.//Draq Metab. Rev.-1988.- 19, — № 3−4.-p.283−303.
  196. Schiede E., Maurer Fh., Potokar M. Proposal fora new test quideline skin sensibilization // Arch. Toxicol., — 1989, — 63, — № 2, — p.81−84.
  197. Schulte- Hermann R., Thom R., Sohlicht I., Kozansky W. Zahl and Ploidieqrad der Zellkerne der Leber unter dem Einfluss korperfremder Stoffe.// Naunyn- Schmiedeber-qsArch. Phormakol.u. Experimental. Pathol. 1968.-Bd 261- H.I., S 42−58.
  198. Schneeves A. Advances in nitrate therapy. Verlaq, Berlin, 1988- 73p.
  199. Sinqh A., Hiehl K., Casale P and alle. Modulation of murine in vitro immune re-spronse by verapamil // Immunopharmacoloqu- 1990, — 20, — № 3, — p. 165−174.
  200. Stauch M. Qrewe H. Die Wirkunq von Isosorbiddinitrat, Isosorbid-2 und 5-Mononitrate auf Belastunq- EKQ und die Patienten mit Auqina Pectoris // Z.Kardiol.-1979, — Vol. 68.-P.687.
  201. Tauchert M., Ianses W., Osterspey A. et al. Tolezanzenwicklunq bei Lanqzeitthera-pie mit 5-isosorbid mononitrate, Nifedipin und Molsidomin? // Z. Kardiol-1982.-vol.71.- P166.
  202. Watanabe Sh, Oqata M. Qenerationof superoide and hydroqen peroxide durinq interaction of nitrate with human hemoqlobin // iteta med. Okajama- 1981, — v 5, — № 3-p.173−178.
  203. Wilson I. Teratoloqy. Qpqrinciples and Techniques- New York, 1965- 128 P.
  204. Wymann I.F., Qray B.H., Lee L.H. ent all.
  205. Zaalberq O.B.A. Simple method for detectinq sinqle anty boqyforminq calls // Nature, 1964.-№ 16, — P 202.
  206. Zs- Naqu I. Molecular bioloqy of oxyden free radical // Acfa paediat. Hunq.-1988.-1989.-29.-№ 1.-2- p.77−82.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!