Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Системная оценка состояния клеток врожденного иммунитета в организме с развивающейся опухолью

Диссертация: Системная оценка состояния клеток врожденного иммунитета в организме с развивающейся опухолью
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Научная новизна. Впервые установлено, что стрессовое воздействие (механическое повреждение ткани) приводит к активации системы врожденного иммунитета на ранних сроках после воздействия (10-е сутки) и нормализует ее функции на поздних сроках (21-е сутки). Впервые показано, что развитие опухоли в организме животного сопровождается последовательными системными изменениями функциональной активности… Читать ещё >

Системная оценка состояния клеток врожденного иммунитета в организме с развивающейся опухолью (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Иммунитет и иммунная система
      • 1. 1. 1. Общая характеристика иммунитета и иммунной системы
      • 1. 1. 2. Неспецифическое звено иммунитета
      • 1. 1. 3. Полиморфноядерные гранулоциты и мононуклеарные фагоциты
      • 1. 1. 4. Участия макрофагов и нейтрофшов в воспалительной реакции
    • 1. 2. Фагоцитоз — первая линия защиты организма
      • 1. 2. 1. Кислороднезависимый фагоцитоз
      • 1. 2. 2. Кислородзависимый фагоцитоз
        • 1. 2. 2. 1. ЫАОРН оксидаза фагоцитов
        • 1. 2. 2. 2. Активация ЫАИРН оксидазы
    • 1. 3. Активные формы кислорода
      • 1. 3. 1. Общая характеристика активных форм кислорода
      • 1. 3. 2. Система генерации и элиминации активных форм кислорода
      • 1. 3. 3. Окислительный стресс и его последствия
      • 1. 3. 4. Молекулярные мишени активных форм кислорода
    • 1. 4. Редокс-регуляция выживания или гибели клетки
      • 1. 4. 1. Активация внутриклеточных процессов, способствующих 35 выживанию клетки
      • 1. 4. 2. Активация внутриклеточных процессов, приводящих к гибели клетки
    • 1. 5. Роль клеток врожденного иммунитета при патологиях
    • 1. 6. Взаимосвязь между воспалением и развитием опухоли
  • Глава 2. Материалы и методы
    • 2. 1. Материалы
    • 2. 2. Методы
      • 2. 2. 1. Биологический объект
        • 2. 2. 1. 1. Забор крови
        • 2. 2. 1. 2. Изолирование резидентных клеток из перитонеалъной 61 полости
        • 2. 2. 1. 3. Изолирование клеток из очага острого воспаления
      • 2. 2. 2. Создание экспериментальных моделей 61 2.2.2.1. Формирование солидной опухоли
      • 2. 2. 3. Проточно-цитофлуориметрический анализ
      • 2. 2. 4. Регистрация хемилюминесценции
        • 2. 2. 4. 1. Описание хемилюминиметра и программного обеспечения
        • 2. 2. 4. 2. Измерение хемилюминесценции образцов с цельной кровью
        • 2. 2. 4. 3. Измерение хемилюминесценции образцов с изолированными 65 клетками
      • 2. 2. 5. Микроскопия клеток
      • 2. 2. 6. Определение состояния клеточного цикла с помощью метода 66 проточной цитометрии
        • 2. 2. 6. 1. Определение уровня апоптоза с помощью Annexin V-FITC
        • 2. 2. 6. 2. Определение фрагментации ДНК с помощью красителя 67 Hoechst
      • 2. 2. 7. Комета-тест
        • 2. 2. 7. 1. Приготовление проб из образцов цельной крови для комета- 68 теста
        • 2. 2. 7. 2. Приготовление проб из образцов изолированных клеток для 69 комета-т еста
        • 2. 2. 7. 3. Условия проведения комета-теста
      • 2. 2. 8. Электрофорез и иммуноблоттинг
        • 2. 2. 8. 1. Приготовление лизатов целых клеток устойчивых к протеазам
        • 2. 2. 8. 2. Приготовление экстрактов цитоплазматических белков
        • 2. 2. 8. 3. Приготовление экстрактов ядерных белков
        • 2. 2. 8. 4. Условия проведения электрофореза и иммуноблоттинга
        • 2. 2. 8. 4. 1. Стриппинг мембраны и вторичная покраска антителами
      • 2. 2. 9. Оценка изменения спектра белков в цитоплазматической и 72 ядерной фракциях с помощью метода HPLC
      • 2. 2. 10. Статистическая обработка результатов
  • Глава 3. Результаты 74 3.1. Создание экспериментальной модели
    • 3. 2. Оценка состояния лейкоцитов периферической крови
      • 3. 2. 1. Продукция АФК
      • 3. 2. 2. Повреждение ДНК в лейкоцитах крови
    • 3. 3. Оценка состояния клеток изолированных из перитонеальной 79 полости
      • 3. 3. 1. Фенотипический состав резидентных клеток
      • 3. 3. 2. Фенотипический состав клеток из очага острого воспаления 81 3.4. Функциональные изменения клеток перитонеальной полости
      • 3. 4. 1. Продукция АФК резидентными клетками
      • 3. 4. 2. Продукция АФК воспалительными клетками 84 З. З. Оценка состояния клеточного цикла и развития апоптотических 85 процессов
    • 3. 6. Активация р38 МАРК
    • 3. 7. Оценка повреждений ДНК и состояния репарационной системы 91 ДНК
    • 3. 8. Оценка количества и спектра белков клеток, изолированных из 92 очага острого воспаления
  • Глава 4. Обсуяедение результатов
  • Выводы

Актуальность проблемы. Клетки врожденного иммунитета обеспечивают быструю защиту организма от вторгшихся микроорганизмов, собственных поврежденных и трансформированных клеток [Parham, 2003; O’Beirne and Harrison, 2004; Mocellin, 2005]. Активированные полиморфноядерные и мононуклеарные фагоциты генерируют и высвобождают активные формы кислорода (АФК), которые вовлекаются в защитные механизмы [Segal, 2005; Dale et al., 2008]. При избыточной продукции АФК являются повреждающим фактором для окружающих клеток [Trachootam et al., 2008]. Очевидно, что активированные фагоциты контактируют непосредственно с собственными токсичными метаболитами, которые трансформируют их активность в аутокринной манере [Belardelli and Ferrantini, 2002]. Действие эндогенно продуцируемых АФК на сами фагоциты изучено фрагментарно [Splettstoesser and Schuff-Werner, 2002; Fang, 2004; Ilalliwell, 2006].

Многие заболевания сопровождаются нарушениями регуляции генерации АФК, что способствует углублению патологического процесса. Так, была показана повышенная продукция АФК клетками в крови пациентов с острыми воспалительными заболеваниями [Fruhwirth, 1998; Song, 1998; Сафронова и др., 2005], диабетом [Lopes et al., 2008] и ревматиодным артритом [Gelderman et al., 2007]. Нами были обнаружены изменения в генерации АФК и ее регуляции у больных с заболеваниями репродуктивной и сердечно-сосудистой систем [Авхачева и др., 2002; Авхачева и др., 2003; Сафронова и др., 2003]. Функциональные характеристики фагоцитов, включая способность к продукции АФК, также изменяются в организме с развивающейся опухолью [Chasseing et al., 1993; Szuster-Ciesielska et al., 2004; Мальцева и др., 2006].

В настоящее время большое внимание уделяют взаимоотношениям между клетками врожденного иммунитета и опухолью [Ruegg, 2006].

Считается, что воспалительный компонент является критическим в развитии солидных опухолей, так как зачастую опухоли возникают в местах инфицирования и воспаления [Mueller and Fusenig, 2004; Mantovani et al., 2008]. Нейтрофилы и макрофаги служат основными эффекторными клетками воспалительной реакции. Воспалительные клетки обильно инфильтрируют микроокружение опухоли [Di Carlo et al., 2001; Dedon, 2004; Ostrand-Rosenberg, 2008]. Действие их токсических продуктов, в том числе АФК, носит проили противоопухолевый характер в зависимости от стадии развития и локализации опухоли [Bingle et al., 2002; Coussens, 2008]. Активно развивающаяся опухоль продуцирует вещества (цитокины, хемокины, факторы роста), которые привлекают фагоциты и могут трансформировать их морфологически и функционально вплоть до репрограммирования, что показано в in vitro экспериментах [Araki et al., 2004]. Опухоль создает в организме специфический метаболический фон, влияющий на все клетки, особенно на наиболее мобильные, каковыми являются нейтрофилы и макрофаги. Остается не изученным влияние растущей опухоли на состояние клеток врожденного иммуншета периферических по отношению к опухоли, то есть находящихся в удаленных от опухоли органах.

Цели и основные задачи исследования. Цель данной работы состояла в оценке изменений, происходящих в периферических клетках врожденного иммунитета в системах организма (кровеносное русло, брюшная полость, очаг острого воспаления в брюшной полости) при развитии опухоли в организме.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1) па экспериментальной модели неиммуногенной солидной опухоли мыши оценить функциональную активность фагоцитов крови, резидентных фагоцитов брюшной полости и фагоцитов из очага острого воспаления, на разных стадиях развития опухоли;

2) определить распределение. фагоцитов по фазам клеточного цикла, оценить связь распределения с оксидазной активностью клеток;

3) выявить уровень повреждения ДНК (однои двухцепочечные разрывы) и дать оценку состояния репарационной системы ДНК в перитонеальных фагоцитах при развитии опухоли, отдаленной от брюшной полости.

Научная новизна. Впервые установлено, что стрессовое воздействие (механическое повреждение ткани) приводит к активации системы врожденного иммунитета на ранних сроках после воздействия (10-е сутки) и нормализует ее функции на поздних сроках (21-е сутки). Впервые показано, что развитие опухоли в организме животного сопровождается последовательными системными изменениями функциональной активности периферических, но отношению к опухоли клеток врожденного иммунитета. Получены однозначно новЕле данные, свидетельствующие о том, что на ранней стадии опухолевого роста происходит снижение продукции АФК и усиление апоптоза периферических фагоцитов. На поздней стадии, при интенсивном метастазировании, усиливается генерация АФК фагоцитами, увеличивается количество лейкоцитов с фрагмептированпой ДНК. Впервые показано изменение спектра белков, включая синтезированные de novo, в клетках перитонеалыюй полости на разных сроках постинъекционного воздействия. Результаты работы свидетельствуют о системной трансформации периферических иммунных клеток во время роста опухоли.

Научно-практическая ценность. Исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе модификации функциональной активности клеток иммунной системы, относится к фундаментальным проблемам биологии клетки и иммунологии. Полученные результаты расширяют представление о состоянии клеток врожденного иммунитета при стрессовых воздействиях, воспалительных реакциях и при растущей в организме опухоли. Полученные в ходе данного исследования результаты помогают понять механизмы модификации клеток врожденного иммунитета и найти новые терапевтические подходы к лечению онкологических заболеваний.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на российских и международных конференциях и школах: Всероссийский научный форум с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2002, 2003) — Пущинская конференция молодых ученых (Пущино, 2003;2005) — XV зимняя международная молодежная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2003) — FEBS Special Meeting on Signal Transduction (Бельгия, 2003) — отчетная годичная научная конференция ИБК РАН (Пущино, 2003) — Physiological Society Spring Workshop «Receptors and Cell Signalling in Oxidative Stress» (Венгрия, 2003) — III Съезд биофизиков России (Воронеж, 2004) — Biophysical Society, 49th Annual Meeting (Long Beach, CA, USA, 2005) — Международный Конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2006) — The EMBO/FEBS Advanced Lecture Course «Molecular mechanisms in signal transduction and cancer» (Греция, 2007) — An AACR Special Conference «Chemical and Biological Aspects of Inflammation and Cancer» (USA, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 5 статей и 1 статья в печати.

Список сокращений:

АФК — активные формы кислородаДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота;

NADPH — никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленныйМНС — главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex);

CD — кластер дифференциации (cluster of differentiation) — NET — neutrophils extracellular trapsTLR — toll-like receptorIL — интерлейкины;

TNF-a — фактор некроза опухолей-a (tumor necrosis factor-a), ITAM — immunoreceptor tyrosine-based activation motifРМА-форбол 12-миристат 13-ацетатPKC — протеинкиназа СGTP — гуанозин трифосфат;

МАРК — митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases);

PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа;

ERKкиназы, регулируемые внеклеточным сигналом (extracellular signalregulated kinases);

DNA-PKcs — ДНК-зависимая протеин киназа, каталитическая субъединица;

PARP-1 — поли (АОР-рибоза) полимераза-1 (Poly (ADP-ribose) polymerase.

О;

HLA — human leukocytes antigen;

XJI — люминол-зависимая хемилюминесценция;

выводы.

1. Изменения уровня продукции АФК у животных с инъекциями модифицированного раствора Хенкса или суспенции клеток карциномы Льюиса свидетельствуют об активации воспалительной реакции в ответ на инъекцию (механическое повреждение ткани при введение иглы и большого объема раствора в бедренную часть лапы животного). Сама по себе инъекция воспринимается организмом животного как стрессовое воздействие.

2. Развитие опухоли в организме мыши приводит к увеличению спонтанной продукции АФК клетками, крови, что вызывает повреждения ДНК и апоптотическую гибель лейкоцитов крови.

3. Усиление спонтанной продукции АФК в резидентных и воспалительных клетках брюшной полости животных с инъекциями модифицированного раствора Хенкса или суспенции клеток карциномы Льюиса говорит об их активированном состоянии и трансформации активности клеток в аутокринной манере.

4. Выявлена корреляция между уровнем генотоксических повреждений (разрывы ДНК) и оксидазной активностью клеток врожденного иммунитета у животных с механическим стрессом.

5. При росте опухоли в организме или механическом стрессе в клетках врожденного иммунитета (макрофагах и нейтрофилах) повреждение ДНК сопровождается активацией белка Ки86, регуляторной субъединицы ДНК протеинкиназы.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Г. И. / Основы иммунитета // Сорос. Образ, журн. 1996. № 5. С. 4- 10.
  2. В.И., Любимова А. И., Розовский И. С. Привычный выкидыш: М., 1973.
  3. И.В., Кондратюк З. Б. / Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа // Онкология. 2006. Т.8. С. 7−12.
  4. Ю.А., Шерстнев М. П. / Хемилюминесценция клеток животных. // Итоги науки и техники. М: ВИНИТИ, 1989, т. 24, 176 с.
  5. Ю.А. / Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6, № 12. С. 13−19.
  6. А.Г. / Роль фосфорилировапия в активации и праймировании респираторного взрыва нейтрофилов. // Диссертация на соискание уч. степени к.б.н. Пущино. 2000. 110 с.
  7. Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. -М.: Мир, 1991.-232 с.
  8. Я., Рем К.-Г. / Наглядная биохимия. // 2000. М. «Мир». 470 с.
  9. Ю.Б. / Радиационная биофизика (ионизирующие излучения). // М.: ФИЗМАТЛИТ. 2004. 448 с.
  10. В.И. / Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита. // Соросовский образовательный журнал. 1999. Vol. 1. С. 2−7.
  11. В.Н. / Респираторный взрыв и особенности его регуляции в периферических нейтрофилах при росте опухоли in vivo. Диссертация на соискание уч. степени к.б.п. Пущино. 2007. 131 с.
  12. М.Н. / Активированный кислород и жизнедеятельность растений // Соросовский образовательный журнал. 1999. № 9. С. 20−26.
  13. С.Я., Габай В. Л., Коноплянников А. Г. Биохимия. 2002. / Некроз активная, управляемая форма программируемой клеточной гибели. // Vol. 67. Р. 467−491.
  14. Г. Т., Сафронова В. Г., Ванько Л. В. / Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности. // Бюллетень эксп. биол. и мед. 2002. 134(8): 124−135.
  15. A.A. и Фрейдлин И.С. / Клетки иммунной системы. // Том I. СПб.: Наука. 2000. 231 с.
  16. К.Т. / Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. 2002. Т. 67, № 3. С. 339−352.
  17. , A.A. / Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций. // Биохимия. 2003. Vol. 68. Р. 453−466.
  18. В.Х., Баринов В. А., Арутюнян A.B., Малинин В. В. / Свободнорадикальное окисление и старение. // Санкт-Петерберг: Наука, 2003. 327 с.
  19. Ч., Чичек Я., Чанакчи В. / Активные формы кислорода и воспалительные процессы в зубах человека // Биохимия. 2005. Т. 70, № 6. С. 751−761.
  20. Abe J., Kusuhara M., Uleviteh R.J., Berk B.C., Lee J-D. / Big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1) is a redox-sensitive kinase. //J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 165 886−16 590.
  21. Abraham M.C. and Shaham S. / Death without caspases, caspases without death. // TRENDS Cell Biol. 2004. Vol. 14. 184−193.
  22. J.K., Odhav B., Bhoola K.D. / Immune responses in cancer. // Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 99. P. 113−132
  23. Ado A.D. / Uber den Verlauf der oxydativen und glykolytischen Prozesse in der Leukocyten des entzundeten Gewebs wahrend der Phagocytise. //Z. Gen. Exp. Med. 1933. Vol. 87. P. 473−481.
  24. R.C., Loose L.D. / Phagocytic activation of a lumonol-dependent chemiluminescence in rabbit alveolar and peritoneal macrophages. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976. Vol. 69. P. 245−252.
  25. Allen R.G. and Tresini M. / Oxidative stress and gene regulation. // Free Rad. Biol. Med. 2000. Vol. 28. P. 463−499.
  26. F., Grillo C., Maceroni M., Chichiarelli S. // DNA damage and repair: from molecular mechanisms to health implications. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 891−937.
  27. Alvarado-Kristensson M., Melander F., Leandersson K., Ronnstrand L., Wernstedt C., Andersson T. /p38-MAPK signal survival by phosphorylation of caspase-8 and caspase-3 in human neutrophils. // J. Exp. Med. 2004. Vol. 199. P. 449−158.
  28. Angel P. and Karin M. / The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell-proliferation and transformation. // Biochim. Biophys. Acta. 1991. Vol. 1072. P. 129−157.
  29. Aravind L. and Koonin E.V. / Prokaryotic homologs of the eukaryotic DNA-end-binding protein Ku, novel domains in the Ku protein and prediction of a prokaryotic double-strand break repair system. // Genom. Res. 2001. Vol. 11. P. 1365−1374.
  30. M., Salles B., Calsou P. / Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining. // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 55 117— 55 126.
  31. Y.C., Sharma R., Cheng J.Z., Yang Y., Sharma A., Singhal S.S., Awasthi S. / Role of 4-hydroxynonenal in stress-mediated apoptosis signaling. // Mol. Aspects Med. 2003. Vol. 24. P. 219−230.
  32. B.M. / NADPH oxidase. // Curr. Opin. Immunol. 2004. Vol. 16. P. 42−47.
  33. B.M. /NADPH oxidase: an update. // Blood. 1999. Vol. 93. P. 1464−1474.
  34. Babior B.M. The leukocyte NADPH oxidase // Isr. Med. Assoc. J. 2002. Vol.4. P. 1023−1024.
  35. J.A., Sandler R.S. / Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cancer prevention. //Annu. Rev. Med. 2000. Vol. 51. P. 511−23.
  36. S.B. / Tying it all together: epigenetics, genetics, cell cycle, and cancer. // Science. 1997. Vol. 277. P. 1948−1949.
  37. Baylin S.B. and Herman J.G. / DNA hypermethylation in tumorigenesis: epigenetics joins genetics. // Trends Genet. 2000. Vol. 16. P. 168−174.
  38. Beckman K.B. and Ames B.N. / Oxidative decay of DNA. // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 19 633−19 636.
  39. Ben-Baruch A. / Inflammation-associated immune suppression in cancer: the roles played by cytokines, chemokines and additional mediators. // Sem. Cancer. Biol. 2006. Vol. 16. P. 38−52.
  40. P. / Mitochondrial transport of cations: Channels, exchangers, and permeability transition. // Physiol. Rev. 1999. Vol. 79. P. 1127−1155.
  41. M. J. / Cross-priming for a secondary cytotoxic response to minor II antigens with H-congenic cells which do not cross-react in the cytotoxic assay. //J. Exp. Med. 1976. Vol. 143. P. 1283−1288.
  42. Bhaskar P.T. and Hay N. // The two TORCs and Akt. // Dev. Cell. 2007. Vol. 12. P. 487−502.
  43. N.A., Moses H.L. / Tumor-stroma interactions // Curr. Opin. Genet Dev. 2005. Vol. 15. P. 97−101.
  44. A., Fukuto J.M., Forman H.J. / Thiol chemistry in peroxidase catalysis and redox signaling. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 15 491 564.
  45. Bokoch, G. M., Diebold, B. A. / Current molecular models for NADPH oxidase regulation by Rac GTPase. // Blood. 2002. Vol. 100. P. 2692−2696.
  46. Bonatto D., Revers L.F., Brende M., Henriques J.A.P. / The eukaryotic Pso2/Snml/Artemis proteins and their function as genomic and cellular caretakers. // Brazil. J. Med. Biol. Res. 2005. Vol. 38. P. 321−334.
  47. V.J., Rouleau M., Poirier G.G. / PARP-1, a determinant of cell survival in response to DNA damage. // Exp. Hematol. 2003. Vol. 31. P. 446 454.
  48. Bourdon E. and Blache D. / The importance of proteins in defense against oxidation. //Antioxid. Redox. Signal. 2001. Vol. 3. P. 293−311.
  49. Boveris A. and Chance B. (1973) Biochem. J. 134, 707−716.
  50. Brandes R.P. and Kreuzer J. // Vascular NADPH oxidases: molecular mechanisms of activation. // Cardiovasc. Res. 2005. Vol. 65. P. 16−27.
  51. Brigelius-Flohe R. / Glutatione peroxidases and redox-regulated transcription factors. //Biol. Chem. 2006. Vol. 387. P. 1329−1335.
  52. Brinkmann V., Zychlinsky. A. / Beneficial suicide: why neutrophils die to makeNETs. //Nature Rev. Microbiol. 2007. Vol. 5. P. 577−592.
  53. Brinkmann, V. et al. / Neutrophil extracellular traps kill bacteria. // Science. 2004. Vol. 303. P. 1532−1535.
  54. Broekemeier, K.M., Dempsey, M.E., and Pfeiffer, D.R. / Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria. //J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264. P. 7826−7830.
  55. Burhans W.C. and Weinberger M. / DNA replication stress, genome instability and aging. // Nucl. Acid. Res. 2007. Vol. 5. P. 1−12.
  56. Burhans W.C. and Weinberger M. / DNA replication stress, genome instability and aging. // Nucleic. Acids. Res. 2007. Vol. 35. P. 7545−7556.
  57. Cavaillon J-M. and Duff G. / Cytokines and the cellular mechanism of inflammation. // In The cytokine network and immune functions. Oxford University Press, Oxford. 1999. P. 251−261.
  58. H. Z., Chung S. J., Rhee S. G. / Thioredoxin-dependent peroxide reductase from yeast. //J. Biol. Cheml. 1994. V. 269. P. 27 670−27 678.
  59. Chasseing N.A., Baranao R. I, Fernandez O., Bordenave H., Rumi L.S. / Chemiluminescence production by neutrophils and immune complex levels in cancer patients//Cancer Invest. 1993. Vol. 11. P. 517−522.
  60. P. / PTPs versus PTKs: the redox side of the coin. // Free Radic. Res. 2005. Vol. 9. P. 353−364.
  61. P., Boswell F., Greer I.A. // Semin. Reprod. Endocrinol. 1998. 16:57−64.
  62. , R. A. / Activation of the neutrophil respiratory burst oxidase. // J. Infect. Dis. 1999. Vol. 179. P. S309−317.
  63. Clark, S. R. et al. / Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. // Nature Med. 2004. Vol. 13. P. 463−469.
  64. М., Sikka S.C., Athayde K.S., Agarwal A. / Clinical relevance of oxidative stress and sperm chromatin damage in male infertility: an evidence based analysis. // Int. Braz. J. Urol. 2007. Vol. 33. P. 603−21.
  65. G.M. / Caspases: the executioners of apoptosis. // Biochem. J. 1997. Vol. 326. P. 1−16.
  66. A.R., Cadet J., Moller L., Poulsen H.E., Vina J. / Are we sure we know how to measure 8-oxo-7,8-dihydroguanine in DNA from human cells? // Arch. Biochem. Biophys. 2004. Vol. 423. P. 57−65.
  67. Commoner B, Townsend J, and Pake GE./ Free radicals in biologycal materials.//Nature 1954: 174:689−691.
  68. A.D., Braine E.L., Hamilton J.A. / The phenotype of inflammatory macrophages is stimulus dependent: implications for the nature of the inflammatory response. //J Immunol. 2003. Vol. 171. P. 4816−4823.
  69. Counts J.L. and Goodman J.I. / Alterations in DNA methylation may play a variety of roles in cancerogenesis. // Cell. 1995. Vol. 83. P. 13−15.
  70. Coussens L.M. and Werb Z. / Inflammation and cancer. // Nature. 2002. Vol. 420. P. 860−867.
  71. Coussens L.M. and Werb Z. / Inflammatory cells and cancer: think different! //J.Exp. Med. 2001. Vol. 193. F23-F26.
  72. Cowburn A. S., Deighton J., Walmsley S. R. and Chilvers E. R. / The survival effect of TNF-alpha in human neutrophils is mediated via NF-kappa B-dcpendent IL-8 release. // Eur. J. Immunol. 2004. Vol. 34. P. 1733−1743.
  73. , M. / The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death .//Biochem. J. 1999. Vol. 341. P. 233−249.
  74. Cross A. R. and James О. T. G. (1991) Biochim. Biophys. Acta 1057, 281−298.
  75. D.C., Boxer L., Liles W.C. / The phagocytes: neutrophils and monocytes. // Blood. 2008. Vol. 112. P. 935−944.
  76. Deby C. and Goulter R. / New perspectives on the biochemistry of superoxide anion and the efficiency of superoxide dismutases. // Biochem. Pharmacol. 1990. Vol. 39. P. 399−405.
  77. DeLeo, F. R., Quinn, M. T. / Assembly of the phagocyte NADPH oxidase: molecular interaction of oxidase proteins. // J. Leukoc. Biol. 1996. Vol 60. P. 677−691.
  78. Deveraux, Q.L., Leo, E., Stennicke, H.R., Welsh, K., Salvesen, G.S., and Reed, J.C. (1999) EMBO J., 18, 5242−5251.
  79. Deveraux, Q.L., Takahashi, R., Salvesen, G.S., and Reed, J.S. (1997) Nature, 388, 300−304.
  80. Di Carlo E., Forni G., Lollini P. / The intriguing role of polymorphorphonucler neutrophils in antitumor reactions. // Rev. Am. Soc. Hematol. 2001. Vol. 97. P. 339−345.
  81. Diebold, B. A. and Bokoch, G. M. / Molecular basis for Rac2 regulation of phagocyte NADPH oxidase. //Nat. Immunol. 2001. Vol. 2. P. 211−215.
  82. R.L., White D.E., Muller W.J. / The phosphatidyl inositol 3-kinase signaling network: implications for human breast cancer. // Oncogene. 2007. Vol. 26. P. 1338−1345.
  83. Doherty A.J. and Jackson S.P. / DNA repair: How Ku makes ands meet. // Curr. Biol. 2001. Vol. 11. P. 920−924.
  84. W. / Free radical in the physiological control of cell function. // Physiol. Rev. 2002. 82: 47−95.
  85. Dusi, S., Donini, M., Rossi, F. / Mechanisms of NADPH oxidase activation: translocation of p40phox, Racl and Rac2 from the cytosol to the membranes in human neutrophils lacking p47phox or p67phox. // Biochem. J. 1996. Vol.314. P. 409-^12.
  86. Dynan W. and Yoo S. / Interaction of ku protein and DNA-dependent protein kinase catalytic subunits with nucleic acids. // Nucl. Acid. Res. 1998. Vol.26. P. 1551−1559.
  87. Edwards S. W., Derouet M., Howse M. and Moots R. J. / Regulation of neutrophil apoptosis by Mcl-1. // Biochem. Soc. Trans. 2004. Vol. 32. P. 489 492.
  88. Eid N.S., Kravath R.E., Lanks. K.W. / Heat-shpck protein synthesis by human polymorphonuclear cells. // J. Exp. Med. 1987. Vol. 140. P. 4286−4293.
  89. El-Benna J., My-Chang Dang P., Gougerot-Pocidalo M.A., Elbim C. / Phagocyte NADPH oxidase: a multicomponent enzyme essential for host defenses. //Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005. Vol. 53. P. 199−206.
  90. Elenkov I.J. and Chrousos G.P. / Stress system organization, physiology and immunoregulation. // Neuroimmunomoodulation. 2006. Vol. 13. P. 257−267.
  91. Ellis T. N. and Beaman B. L. / Interferon-gamma activation of polymorphonuclear neutrophil function. // Immunol. 2004. Vol. 112. P. 2−12.
  92. Enari, M., Sakahira, H., Yokoyama, H., Okawa, K., Iwamatsu, A., Nagata, S. / A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD. //Nature. 1998. Vol. 391. P. 43−50.
  93. A., Lewensohn R., Nilsson A. / Expression and activity of DNA-dependent protein kinase in normal human leukocytes. // Anticancer. Res. 2000. Vol. 20. P. 3051−3058.
  94. M.D., Dizdaroglu M., Cooke M.S. / Oxidative DNA damage and disease: induction, repair and significance. // Mutat. Res. 2004. Vol. 567P. 161.
  95. Ezekowitz R.A. and Gordon S. / Alterations of surface properties by macrophage activation: expression of receptors for Fc and mannose-terminal glycoproteins and differentiation antigens. // Contemp. Top. Immunobiol. 1984. Vol. 13. P. 33−56.
  96. F.A. / Living on a break: cellular senescence as a DNA-damage response. //Nature. Rev. Cancer. 2008. Vol. 8. 512−522.
  97. Faraci F.M. and Didion S.P. / Vascular protection: superoxide dismutase isoforms in the vessel wall. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. Vol. 24. P. 1367−1373.
  98. A., Morgillo F., Tuccillo C., Ciardiello F., Loguercio C. / Chronic inflammation and oxidative stress in human carcinogenesis. // Int. J. Cancer. 2007. Vol. 121. P. 2381−2386.
  99. Finkel T and Ilolbrook N.J. / Oxidants, oxidative stress and the biology of aging. // Nature. 2000. Vol. 408. P. 239−247.
  100. T. / Redox-dependent signal transduction. // FEBS Lett. 2000. Vol. 476. P. 52−54.
  101. D., Kino T., Galon J., Meduri G.U., Chrousos G. / Glucocorticoids and inflammation revisited: the start of the art. // Neuroimmunomodul. 2002. Vol. 10. P. 247−260.
  102. Freeman J.L., Lambeth J.D. NADPH oxidase activity is independent of p47phox in vitro //J Biol Chem. 1996. Vol. 271. P. 22 578−82.
  103. I. / The biology of oxygen radicals. // Science. 1978. Vol. 201. P. 875−880.
  104. Fu, J., Jin, Y., Arend, L.J. (2003) J. Biol. Chem., 278, 52 660−52 672.
  105. Fuchs T.A., Abed U., Goosmann C., Ilurwitz R., Schulze L, Wahn, Weinrauch Y., Brinkmann V., Zychlinsky. A. / Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. // J. Cell Biol. 2007. Vol. 176. P. 231−241.
  106. G., Noguchi T., Takeda K., Ichijo H. / Thioredoxin and protein kinases in redox signaling. // Sem. Cancer Biol. 2006. Vol. 16. P. 427−435.
  107. A., Henriksson G., Avkhacheva N., Sofin A., Bredberg A. / High rate of mutation reporter gene inactivation during human T cell proliferation. // Immunogen. 2007. Vol. 59. P. 135−143.
  108. Gabdoulkhakova A. G, Safronova V.G., Miller A.V., Sadovnikov V.B. Expression of genotypic and phenotypic features in animals during activationand priming of the neutrophil respiratory burst // Baltic J. Lab. Annim. Sci. -2003. Vol. 4. — P. 29−34.
  109. T.G. / The C>2-forming oxidase responsible for the respiratory burst in human neutrophils. // J. Biol. Chem. 1979. Vol. 254. P. 9070−9074.
  110. Garcia-Rodriguez L.A., Huerta-Alvarez C. / Reduced risk of colorectal cancer among long-term users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs. // Epidemiology. 2001. Vol.12. P.88−93.
  111. M. / NADPH oxidases: New kids of the block. // Cardiovasc. Res. 2006. Vol. 71. P. 289−299.
  112. Gerber, J. S. and Mosser, D. M. / Reversing lipopolysaccharide toxicity by ligating the macrophage Fc gamma receptors. // J. Immunol. 2001. Vol. 166. P. 6861−6868.
  113. P. / Oxidoreduction of protein thiols in redox regulation. // Biochem. Soc. Transac. 2005. Vol. 33. P. 1378−1381.
  114. TD. / Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. // Oncogene. 2006. Vol. 25. P. 6680−6684.
  115. Giulivi C., Traaseth N.J., Davies K.J.A. / Tyrosine oxidation products: analysis and biological relevance. // Amino Acids. 2003. Vol. 25. P. 227−232.
  116. L., Pitozzi S.R., Dolara P. / Measurement of DNA breaks and oxidative damage in polymorphonuclear and mononuclear white blood cells: a novel approach using the comet assay. // Mutat. Res. 2003. Vol. 538. P. 7180.
  117. Goerdt S., Politz. O., Schledzewiski K., Birk R., Gratchev A., Guillot P., Hakiy N., Klemke C.D., Dippel E., Kodelja V., Orfanos C.E. / Alternative versus classical activation of macrophages. // Pathobiology. 1999. Vol. 67. P. 222−226.
  118. R.A., Kindt T.J., Osborne B.A. / Leukocyte migration and inflammation. // In Immunology. WH Freeman and Company. 2001. New York. P. 371−393.
  119. Goldsby R.A.A., Kuby J., Kindt Th. J. / Immunology. 4th Edition. // 2000. P. 670.
  120. Granelli-Piperno A., Vassalli J.D., Reich E. / RNA and protein synthesis in human peripheral blood polymorphonuclear leukocytes. // J.Exp.Med. 1979. Vol. 149. P. 284−289.
  121. Grant S.G., Das R., Cerceo C.M., Rubinstein W.S., Latimer J.J. / Elevated Levels of Somatic Mutation in a Manifesting BRCA1 Mutation Carrier. // Pathol. Oncol. Res. 2007. Vol. 13. P. 276−283.
  122. Grembowicz K.P., Sprague D., McNeil P.L. / Temporary disruption of the plasma membrane is required for c-fos expression in response to mechanical stress. //Mol. Biol. Cell. 1999. Vol. 10. P. 1247−1257.
  123. Groemping Y., Rittinger K. Activation and assembly of the NADPII oxidase: a structural perspective//Bio chem. J.-2005. Vol. 386. P. 401—416.
  124. Guo J., Zhu T., Xiao Z-X.J., Chen C-Y. / Modulation of intracellular signaling pathways to induce apoptosis in prostate cancer cells. // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. P. 24 364−24 372.
  125. Ha H.C., and Snyder S.H. / Poly (ADP-ribose) polymerase is a mediator of necrotic cell death by ATP depletion. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 13 978−13 982.
  126. P.J. / Species differences in the structure and function of the immune system. // Toxicol. 2003. Vol. 188. P. 49.
  127. Halliwell B. and Gutteridge J.M. / Cellular response to oxidative stress: adaptation, damage, repair, senescence and death in free radical in biology and medicine. // Oxford: Oxford University Press. 2007. P. 187−267.
  128. Hampton M.B. and Orrenius S. / Dual regulation of caspase activity by hydrogen peroxide: implications for apoptosis.// FEBS Lett. 1997. Vol. 414. P. 552−556.
  129. M.B., Kettle A.J., Winterbourn C.C. / Inside the neutrophil phagosome: oxidants, mieloperoxidase, and bacterial killing // Blood. 1998. Vol.92. P. 3007−3017.
  130. Hanahan D.E. and Weinberg R.A. / The hallmarks of cancer. // Cell. 2000. Vol. 100. P. 57−70.
  131. Hanayama R., Tanaka M., Miwa K., Shinohara A., Iwamatsu A., Nagata, S. / Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes. // Nature. 2002. Vol.417. P. 182−187.
  132. D. / Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. //J Gerontol. 1956. Vol. 11. P. 298−300.
  133. D. / The aging process. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. Vol.78. P. 7124−7128.
  134. G. / Primary Sjogren’s syndrome: Studies of DNAa damage responses and autoantibodies. // Doctoral dissertation. 2001. P. 122.
  135. Herceg Z., and Wang Z.Q. / Failure of poly (ADP-ribose) polymerase cleavage by caspases leads to induction of necrosis and enhanced apoptosis. // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19. P. 5124−5133.
  136. Hey worth P.G., Cross A.R., Curnutte J.T. / Chronic granulomatous disease. // Curr. Opin. Immunol. 2003. V. 15. P. 578−584.
  137. Hu, S., and Yang, X. (2003) J. Biol. Chem., 278, 10 055−10 060.
  138. Hua J. et al. / NADPII oxidase components during maturation of HL-60 to neutrophil lineage. // J. Leukoc. Biol. 2000. Vol. 68. P. 216−24.
  139. Huang, Y., Park, Y.C., Rich, R.L., Segal, D., Myszka, D.G., and Wu, II. (2001) Cell, 104, 781−790.
  140. D.A., Ross I.L., Himes S.R., Sasmono R.T., Wells C.A. / The mononuclear phagocyte system revisited. // J. Leu. Biol. 2002. Vol. 72. P. 621 627.
  141. Hunter A.M., LaCasse E.C., Korneluk R.G. // The inhibitors of apoptosis (IAPs) as cancer targets. //Apoptosis. 2007. Vol.12. P. 1543−1568.
  142. Ishikawa F. and Miyazaki S. / New biodefense strategies by neutrophils. //Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005. Vol. 53. P. 226−233.
  143. Jablonska E., Puzewska W., Marcinczyk M., Grabowska Z., Jablonski J. iNOS expression and NO production by neutrophils in cancer patients // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). -2005. Vol. 53. — P. 175−179.
  144. S.P. / Sensing and repairing DNA double-strand breaks. // Carcinogen. 2002. Vol. 23. P. 687−696.
  145. Jack R.M. and Fearon D.T. / Selective synthesis of mRNA and proteins by human peripheral blood neutrophils. // J.Immunol. 1988. Vol. 140. P. 42 864 293.
  146. M., Lasek W., Golab J. / Nature mechanisms protecting against cancer. // Immunol. Let. 2003. Vol. 90. P. 103−122.
  147. Jiang Y., Pjesivag-Grbovic J., Cantrell Ch., Fleyer P.J. / A multiscale model for avascular tumor growth // J. Biophysical. 2005. Vol. 89. P. 38 843 894.
  148. Joazeiro, C.A., and Weissman, A.M. (2000) Cell, 102, 549−552.
  149. Johansson M., DeNardo D.G., Coussens. L.M. / Polarized immune responses differentially regulate cancer development. // Immunol. Rev. 2008. Vol. 222. P. 145−154.
  150. L. / Protein kinases and their therapeutic exploitation. // Biochem/ Soc. Trans. 2007. Vol. 35. P. 7−11.
  151. J.J., Gellert M., Yang W. / A Ku bridge over broken DNA. // Structure. 2001. Vol. 9. P. 881−884.
  152. C., Martins A.S., Niggli E., Shirokova N. / Dystrophic cardiomyopathy: amplification of cellular damage by Ca2+ signaling and reactive oxygen species-generating pathways. // Cardiovasc. Res. 2008. Vol. 77. P. 766−773.
  153. H. / Oxidative protein folding: many different ways to introduce disulfide bonds. //Antiox. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 731−733.
  154. Kamata H. and Hirata H. / Redox regulation of cellular signaling. // Cell. Signal. 1999. Vol. 11. P. 1−14.
  155. Kami, K., Takeya, R., Sumimoto, II., Kohda, D. / Diverse recognition of non-PxxP peptide ligands by the SH3 domains from p67phox, Grb2 and Pexl3p. // EMBO J. 2002. Vol. 21. P. 4268−4276.
  156. M. / The IkB kinase a bridge between infammation and cancer. // Cell Res. 2008. Vol. 18. P. 334−342.
  157. M. / The regulation of AP-1 activity by mitogen-activated protein kinases. // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 16 483−16 486.
  158. Karin M. and Lin A. / NF-kappaB at the crossroads of life and death. // Nat. Immunol. 2002. Vol. 3. P. 221−227.
  159. Kim A.H., Khursigara G., Sun X., Franke T.F., Chao M.V. / Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis signal-regulating kinase 1. // Mol. Cell. Biol. 2001. Vol. 21. P. 893−901.
  160. Klaunig J.E. and Kamendulis L.M. / The role of oxidative stress in carcinogenesis. //Annu. Rev. Pharmacol. Toxical. 2004. Vol. 44. P. 239−267.
  161. Klimp A.II., de Vries E.G.E., Scherphof G.L., Daemen T. / A potential role of macrophage activation in the treatment of cancer. // Clinic. Rev. Oncol./Hematol. 2002. Vol. 44. P. 143−161.
  162. Kobayashi S.D., Voyich J.M., Whitney A.R., DeLeo F.R. / Spontaneous neutrophil apoptosis and regulation of cell survival by granulocyte macrophage-colony stimulating factor. // J. Leuk. Biol. 2005. Vol. 78. P. 14 081 418.
  163. C.M., Beverly K.N., Leverich E.P. / Redox pathways of the mitochondrion. //Antiox. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 813−822.
  164. Kohler, C., Orrenius, S., and Zhivotovsky, B. / Evaluation of caspase activity in apoptotic cells. // J. Immunol. Methods. 2002. Vol. 265. P. 97−110.
  165. D. / Molecular and evolutionary basis of the cellular stress response. // Annu. Rev. Physiol. 2005. Vol. 67. P. 225−257.
  166. Kunkel T.A. and Erie D.A. / DNA mismatch repair. // Annu. Rev. Bioche. 2005. Vol. 74. P. 681−710.
  167. II., Adami H.O., Trichopoulos D. / Infections as a major preventable cause of human cancer. // J. Intern. Med. 2000. Vol. 248. P. 17 183.
  168. Kyriakis J.M. and Avruch J. / Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation. // Physiol. Rev. 2001. Vol. 81. P. 807−869.
  169. Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A., Linjawi S.L., Blakemore A.I.F., Li T.C. / A review of immune cells and molecules in woman with recurrent miscarriage. // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 9. P. 163−174.
  170. Lapidus R.G. and Sokolove P.M. / The mitochondrial permeability transition. Interactions of spermine, ADP, and inorganic phosphate. // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 18 931−18 936.
  171. Lapouge, K., Smith, S. J., Walker, P. A., Gamblin, S. J., Smerdon, S. J., Rittinger, K. / Structure of the TPR domain of p67phox in complex with Rac-GTP. // Mol. Cell. 2000. Vol. 6. P. 899−907.
  172. A. / Histopathological findings in salivary glands of Sjogren’s syndrome. // Hygiea. 1999. Vol. 108. P. 10−13.
  173. Lawrencc M.C., Jivan A., Shao C., Duan L., Goad D., Zaganjor E., Osborne J., McGlynn K., Stippec S., Earnest S., Chen W., Cobb M.H. / The roles of MAPKs in disease. // Cell Res. 2008. Vol. 18. P. 436−442.
  174. G., Arkan M.C., Basaga H., Chiarpotto E., Sevanian A., Poli G. / Lipid oxidation products in cell signaling. // Free Rad. Biol. Med. 2000. Vol. 28. P. 1370−1378.
  175. NR. / The redox regulation of PI 3-kinase-dependent signaling. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 1765−1774.
  176. Leto, T. L., Adams, A. G., de Mendez, I. / Assembly of the phagocyte NADPH oxidase: binding of Src homology 3 domains to proline-rich targets. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 10 650−10 654.
  177. Lipnick R. N" Iliopoulos A., Salata K., Hershey J., Melnick D., Tsokos G.C. / Leukocyte adhesion deficiency: report of a case and review of the literature. // Clin. Exp. Rheumatol. 1996. Vol. 14. P. 95−98.
  178. Loeb L.A. and Preston B.D. / Mutagenesis by apurunic/apyrimidinic sites. // Annu. Rev. Genet. 1986. Vol. 20. P. 201−230.
  179. Lu B., Wang L., Stehlik C., Medan D., Huang C., IIu S., Chen F., Shi X., Rojanasakul Y. / Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt positively regulates Fas (CD95)-mediated apoptosis in epidermal C141 cells. // J. Immunol. 2006. Vol. 176. P. 6785−6793.
  180. Lu H., Ouyang W., Huang C. / Inflammation, a key event in cancer development. // Mol. Cancer. Res. 2006. Vol. 4. P. 221−233.
  181. P. / How immune mechanisms are affected by pregnancy. // Vaccine. 2003. Vol. 21. P. 3352−3357.
  182. Luppi P., Haluszczak C., Betters D., Trucco M., DeLoia J. / Monocytes are progressively activated in the circulation of pregnant woman. // J. Leuk. Biol. 2002. Vol. 72. P. 874−884.
  183. Luppi P., Haluszczak C., Trucco M., DeLoia J. / Normal pregnancy is associated with leukocyte activation. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. Vol. 47. P. 72−81.
  184. MacFarlane, M., Merrison, W., Bratton, S.B., and Cohen, G.M. (2002) J. Biol Chem., 277, 36 611−36 616.
  185. Mansoor F., Ali R. / Characterization of chromatin modified with reactive oxygen species: recognition by autoantibodies in cancer. // Clin Biochem. 2007. Vol. 40. P. 928−35.
  186. A., Allevana P., Sica A., Balkwill F. / Cancer-related inflammation. // Nature. 2008. Vol. 454. P. 436−444.
  187. L.J., Riggins J.N., West J.D. / Endogenous generation of reactive oxidants and electrophiles and their reactions with DNA and protein. // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 583−593.
  188. J.L., Holbrook N.J. / Cellular response to oxidative stress: signaling for suicide and survival. // J. Cell. Physiol. 2002. Vol. 192. P. 1−15.
  189. Matsuzawa A. and Ichijo H. / Stress-responsive protein kinases in redox-regulated apoptosis signaling. // Antioxid. Redox. Signal. 2005. Vol. 7. P.472−481.
  190. Mayer-Sholl A., Averhoff P., Zychilinsky A. / How do neutrophils and pathogens interact? // Curr.Opin. Microbiol. 2004. Vol. 7. P. 62−66.
  191. McCubrey J.A., Lallair M.M., Franklin R.A. / Reactive oxygen species-induced activation of the MAP kinase signaling pathways. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 1775−1789.
  192. McNeil P.L. and Ito S. / Molecular traffic through plasma membrane disruptions of cells in vivo. // J. Cell Sci. 1990. Vol. 96. P. 549−556.
  193. McNeil P.L., Muthukrishnan L., Warder E., D’Amore P.A. / Growth factors are released by mechanically wounded endothelial cells. // J. Cell Biol. 1989. Vol. 109. P. 811−822.225.. McPhail L.C., Clayton C.C. / The NADPH oxidase of human
  194. Metcalf D., Robb L., Dunn A.R., Mifsud S., Di Rago L. / Role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the development of an acute neutrophil inflammatory response in mice. // Blood. 1996. Vol. 88. P. 3755−3764.
  195. Mikkelsen R. and Wadman P. / Biologycal chemistry of reactive oxygen and nitrogen and radiation-induced signal transduction mechanisms. // Oncogene. 2003. Vol. 22. P. 5734−5754.
  196. , L.K. (1999) Trends Cell. Biol., 9, 323−328.
  197. Modolell, M., Corraliza, I. M., Link, F., Soler, G., Eichmann, K. / Reciprocal regulation of the nitric oxide synthase/arginase balance in mouse bone marrow-derived macrophages by TH1 and TH2 cytokines. // Eur. J. Immunol. 1995. Vol. 25. P. 1101−1104.
  198. II. / Signal transduction by protein tyrosine nitration: competition or cooperation with tyrosine phosphorylation-dependent signaling events? // Free Rad. Biol. Med. 2002. Vol. 33. 765−773.
  199. Monteiro H. and Stern A. / Redox modulation of tyrosine phosphorylation-dependent signal transduction pathways. // Free Rad. Biol. Med. 1996. Vol. 21. P. 323−333.
  200. H., Arai R.J., Travassor L.R. / Protein tyrosine phosphorylation and protein tyrosine nitration in redox signaling. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 843−889.
  201. Morgan M.J., Kim Y-S., Liu Z. / Lipid rafts and oxidative stress-induced cell death. //Antiox. Redox. Signal. 2007. Vol. 9. P. 1471−1483.
  202. Morley J.I. and Kushner I. / Serum C-reactive protein levels in disease. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1982. Vol. 389. P. 406−418.
  203. D.M. / Many faces of macrophage activation. // J. Leukoc. Biol. 2003. Vol. 73. P. 209−212.
  204. Moutsopoulos H.M., Tzioufas A. G and Youinou P. / Sjogren’s syndrome. In: Oxford Textbook of Rheumatology (eds. P.J. Maddson, D.A. Isenberg, P. Woo and D.N. Class). Oxford University Press, Oxford, UK. 1993. P.829−841.
  205. Mueller M.M. and Fusenig N.F. / Friends or foes bipolar effects of the tumor stroma in cancer // Nature Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. P. 839−849.
  206. H., Ihara Y., Nakamura H., Yodoi J., Sumikawa K., Kondo T. / Glutaredoxin exerts an antiapoptotic effect by regulating the redox state of Akt.// J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 50 226−50 233.
  207. W.M. / Assembly of the neutrophil respuratory burst oxidase. // J.Biol. Chem. 1991. Vol. 266. P. 5911−5917.
  208. , W. M. / The NADPH-dependent oxidase of phagocytes. // Proc. Assoc. Am. Physicians. 1999. Vol. 111. P. 373−382.
  209. D., Ganss R. / Tumor growth and regression: powered by inflammation. //J. Leukoc. Biol. 2006. Vol. 80. P. 685−690.
  210. Nemoto S., DiDonato J.A., Lin A. / Coordinate regulation of IkappaB kinases by mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 and NF-kappaB-inducing kinase. // Mol. Cell. Biol. 1998. Vol. 18. P. 7336−7343.
  211. Newburger P.E., Ezekowitz R.A.B., Whitney C., Wright J., Orkin S. I I. / Induction of phagocyte cytochrome b heavy chain gene expression by interferon gamma. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85. P. 5215−5219.
  212. , D.W. (2001) Nature, 410, 33−34.
  213. Nisimoto, Y., Motalebi, S., Han, C. H., Lambeth, J. D. / The p67phox activation domain regulates electron flow from NADPII to flavin in flavocytochrome b558. // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. 22 999−23 005.
  214. S.A., Gudz T.I., Brierley G.P., Pfeiffer D.R. / Magnesium ion modulates the sensitivity of the mitochondrial permeability ransition pore to cyclosporin A and ADP. // Arch. Biochem. Biophys. 1994. Vol. 311. P. 21 928.
  215. J., Mohsenin V. / Inhibition of phospholipase D and superoxide generation by glucose in diabetic neutrophils. // Life. Sci. 1996. Vol. 59. P. 255−62.
  216. Ott, M., Robertson, J.D., Gogvadze V., Zhivotovsky, B. and Orrenius S. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 1259−1263.
  217. Pantano C., Reynaert N.L., van der Vliet A., Janssen-IIeininger Y.M. / Redox-sensitive kinases of the nuclear factor-kappaB signaling pathway. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 1791−1806.
  218. Park H.S., Huh S.H., Kim M.S., Lee S. IL, Choi E.J. / Nitric oxide negatively regulates c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase by means of S-nitrosylation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 14 382−14 387.
  219. Park J.-B. / Phagocytosis induces superoxide formation and apoptosis in macrophages. // Exper. Mol. Med. 2003. Vol. 35. P. 325−335.
  220. Passos J.F., Saretzki G., von Zglinicki T. / DNA damage in telomeres and mitochondria during cellular senescence: is there a connection? // Nucl. Acids Res. 2007. Vol. 35. P. 7505−13.
  221. Pechatnikov VA, Afanasyev VN, Korol' BA, Korneev VN, Rochev YuA, Umansky SR. / Flow cytometry analysis of DNA degradation inthymocytes of gamma-irradiated or hydrocortisone treated rats. // Gen. Physiol. Biophys. 1986. Vol. 3. P. 237−284.
  222. Perwez H. S, Harris C.C. / Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials. //Int. J. Cancer. 2007. Vol. 121. P. 2373−2380.
  223. M., Rowley D.A., Shcreiber H. / Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. // Semin. Cancer. Biol. 2004. Vol. 14. P. 433 439.
  224. I., Schnitzer E., Lichtenberg D. / Kinetic analysis of copper-induced peroxidation of LDL. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. Vol. 1389. P. 155−172.
  225. Pozzan, T. and Rizzuto R. / The renaissance of mitochondrial calcium transport.// Eur. J. Biochem. 2000. Vol. 267. P. 5269−5273.
  226. Quinn M.T., Parkos C.A., Walker R., Orkin S.II., Dinauer M.C., Jesaitis
  227. A.J. / Translation of Rac correlates with NADPII oxidase activation. Evidence for equimolar translocation of oxidase components. // J. Bio. Chem. 1993. Vol. 268. P. 20 983−20 987.
  228. Ran Q., Liang H., Gu M., Qi W., Walter C.A., Roberts L.J. 2nd, Herman
  229. B., Richardson A., Van Remmen H. / Transgenic mice overexpressing glutathione peroxidase 4 are protected against oxidative stress-induced apoptosis. //J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 55 137−55 146.
  230. J.C. / Mechanisms of apoptosis. // Americ. J. Pathol.2000. Vol. 157. P. 1415−1430.
  231. Reinstein E. and Ciechanover A. / Narrative review: protein degradation and human diseases: the ubiquitin connection. // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 145. P. 676−684.
  232. Reynaert N.L., Cless K., Korn S.H., Vos N., Guala A.S., Wouters E.F., van der Vliet A., Janssen-Heininger Y.M. / Nitric oxide represses inhibitory kappaB kinase through S-nitrosylation. // Proc .Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 8945−8950.
  233. S.G. / Redox signaling: hydrogen peroxide as intracellular messenger. // Exp. Mol. Med. 1999. Vol. 31. P. 53−59.
  234. Richardson C. and Jasin M. / Coupled homologous and non-homologous repair of a double-strand break preserves genomic integrity in mammalian cells. // Mol. Cell. Biol. 2000. Vol. 20. P. 9068−9075.
  235. J.P. / Oxygen and nitrogen reactive metabolites and phagocytic cells. //Phagocyte function. 1998. Vol. 9. P. 217−231.
  236. Roitt I., Brostoff J. and Male D. Immunology. Mosby. London, 2001. -243 S.
  237. Roos, D., de Boer, M., Kuribayashi, F., Meischl, C., Weening, R. S., Segal, A.W., Ahlin, A., Nemet, K., Hossle, J. P., Bernatowska-Matuszkiewicz, E., Middleton-Price, H. / Mutations in the X-linked and autosomal recessive forms of
  238. Rotrosen, D. and Leto, T. L. / Phosphorylation of neutrophil 47-kDa cytosolic oxidase factor. Translocation to membrane is associated with distinct phosphorylation events. //J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 19 910−19 915.
  239. C. / Leukocytes, inflammation, and angiogenesis in cancer: fatal attraction. // J. Leukoc. 2006. Vol. 80. P. 682−684.
  240. Rytomaa, M., and Kinnunen, P. K. J. (1995) J. Biol. Chem., 270, 31 973 202.
  241. G., Sargent I., Redman C. / An innate view of human pregnancy. //Immunol. Today. 1999. Vol. 114. P. 114−118.
  242. V.G., Maltseva V.N., Lenoir A., Avkhacheva N. / Reorganization of insulin signaling in peripheral neutrophils during in vivo growth of Lewis lung carcinoma. // Biophysical Society, 49th Annual Meeting, Long Beach, CA, USA. 2005. 1253-Pos.
  243. A. / DNA-dependent protein kinase in human cells. // Doctoral Dissert. Lund. Sweden. 2004. P. 120.
  244. A., Miller A., Gabdoulkhakova A., Safronova V., Henriksson G., Bredberg A. / Expression of DNA-dependent protein kinase in human granulocytes. // Cell. Res. 2004. Vol. 14. P. 331−340.282. Sambrook et al., 1989
  245. Sarbassov D.D., Guertin D.A., Ali S.M., Sabatini D.M. / Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. // Science. 2005. Vol. 307. P. 1098−1101.
  246. . A.W. / How neutrophils kill microbes. // Annu. Rev. Immunol. 2005. Vol. 23. P. 197−223.
  247. S.M., Briviba K., Klotz L.O., Sies H. / Activation pattern of mitogen-activated protein kinases elicited by peroxynitrite: attenuation by selenite supplementation.// FEBS Lett. 1999. Vol. 448. P. 301−303.
  248. Schins R.P.F., Borm P.J.A. Van Schooten F.J. / Neutropihls and respiratory tract DNA damage and mutagenesis: a review. // Mutagenesis. 2006. Vol. 21. P. 225−236.
  249. Schmielau J. and Finn J. O. / Activated granulocytes and granulocyte-derived hydrogen peroxide are the underlying mechanism of suppression of T-cell function in advanced // Cancer Res.2002. Vol. 61. P. 4756−4760.
  250. Schmitz G. and Grandl M. / Role of redox regulation and lipid lafts in macrophages during Ox-LDL-mediated foam cell formation. // Antiox. Redox. Signal. 2007. Vol. 9. P. 1499−1518.
  251. S.V., Wallin J.D., Elien S.D. / Chemiluminescence and supreoxide production by leykocytes from diabetic patients. //J. Immunol. 1985. P. 20 692 073.
  252. Shen H.M. and Liu Z.G. / JNK signaling pathway is a key modulator in cell death mediated by reactive oxygen and nitrogen species. // Free Radic. Biol. Med. 2006. Vol. 40. P. 928−939.
  253. Shi Q., Gibson G.E. / Oxidative stress and transcriptional regulation in Alzheimer disease. // Alzheimer. Dis. Assoc. Disord. 2007. Vol. 21. P. 276−91.
  254. Shrivastav M., De Haro L.P., Nickoloff J.A. / Regulation of DNA double-strand break repair pathway choice. // Cell Res. 2008. Vol. 18. P. 134 147.
  255. Shurtzz-Swirski R., Sela S., Herskovits A. et al. Relationship Between Electroneurographic Changes and Serum Ubiquitin Levels in Patients With Type 2 Diabetes. // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 104−110.
  256. Sievers E.L. and Dale D.C. / Non-malignant neutropenia. // Blood Rev. 1996. Vol. 10. P. 95−100.
  257. , V.P. (2000) IUBMB Life, 49, 365−373.
  258. Slund F, Zheng M, Beckwith J, Storz G. / Regylation of the OxyR transcription factor by hydrogen peroxide and the cellular thioldisulfate status. // Proc Natt Acad Sci USA. 1999. Vol. 91. P. 6161−6165.
  259. Splettstoesser W.D. and Schuff-Werner P. / Oxidative stress in phagocytes «The enemy within». // Microscopy Research and Technique. 2002. Vol. 57. P. 441−455.
  260. T.C. / Redox modulation of cellular metabolism through targeted degradation of signaling proteins by the proteasome. // Antioxid. Redox. Signal. 2006. Vol. 8. P. 217−228.
  261. Srinivasula, S.M., Hedge, R., Saleh, A., Datta, P., Shiozaki, E., Chal, J., Lee, R.-A., Robbins, P.D., Fernandes-Alnemri, T., Shi, Y., and Alnemri, E.S. (2001) Nature, 410, 112−116.
  262. E.R. / Role of oxidant species in aging. // Curr. Med. Chem. 2004. Vol. 11. P. 1105−1112.
  263. Stein, M., Keshav, S., Harris, N., Gordon, S. / Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. // J. Exp. Med. 1992. Vol. 176. P. 287−292.
  264. D., Groome P.A., Siemens D.R. / Inflammation and prostate cancer: a future target for prevention and therapy? // Urol. Clin. North. Am. 2008. Vol. 35. P. 117−130.
  265. Sumbayev V.V. and Yasinska I.M. / Regulation of MAP kinase-dependent apoptotic pathway: implication of reactive oxygen and nitrogen species. //Arch. Biochem. Biophys. 2005. Vol. 436. P. 406112.
  266. Suzuki, Y., Imai, Y., Nakayama, H., Takahashi, K., Takio, K., and Takahashi, R. (2001) Mol. Cell, 8, 613−621.
  267. Suzuki, Y., Kakabayashi, Y., and Takahashi, R. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 8662−8667.
  268. Takeya R. and Sumimoto H. / Molecular mechanism for activation of superoxide-producing NADPH oxidases. // Mol. Cells. 2003. Vol. 16. P. 271 277.
  269. V.J., Fanburg B.L. / Reactive oxygen species in cell signalling. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2000. Vol. 279: P. 1005−1028.
  270. Theilgaard-Monch K., Knudsen S., Follin P., Borregaard N. / The transcriptional activation program of human neutrophils in skin lesions supports their important role in wound healing. // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 7684−7693.
  271. A.J., Keep N.H., Wientjes F., Segal A.W. / Chronic granulomatous disease. // Biochim. Biophys. Acta. 1994. Vol. 1227. P. 1−24.
  272. Trachootam D., Lu W., Ogasawara M.A., Rivera-Del Valle N., Huang P. / Redox regulation of cell survival. // Antiox. Redox. Signal. 2008. Vol. 10. P. 1343−1374.
  273. Trostchansky A. and Rubbo H. / Lipid nitration and formation of lipid-protein adducts: biological insights. //Amino Acids. 2007. Vol. 32. P. 517−522.
  274. K., Maeda H., Ishida K., Nagata H., Koyanagi T., Nakano H. // Obstet. Gynecol. 1993. 81: 536−540.
  275. Uren, A.G., Pakusch, M., Hawkins, C.J., Puis, K.L., and Vaux, D.L. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 4974−49 789.
  276. M., Rhodes C.J., Moncol J., Izakovic M., Mazur M. / Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. // Chem. Biol. Interact. 2006. Vol. 160. P. 1−40.
  277. Vanhaesebroeck B. and Alessi D.R. / The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB. // Biochem. J. 2000. Vol. 346. P. 561−576.
  278. P.V. / The superoxide-generating NADPH oxidase: structural aspects and activation mechanism. // Cell. Mol. Life Sci. 2002. Vol. 59. P. 1428−1459.
  279. G.S., Johnson P.M. // Biochem. Soc. Trans. 2000. 28:191−195.
  280. J.W., Coughlan S., Hudson M.E. Covington M.F., Kaspi R., Banu G. / Mechanical stress induces biotic and abiotic stress responses via a novel c/s-element. // PLoS Genetics. 2007. Vol. 3. P. 1800−1812.
  281. H.C., Coadwell W.J., Stephens L.R., Hawkins P.T. / Phosphoinositide 3-kinase-dependent activation of Rac. // FEBS Lett. 2003. Vol. 546. P. 93−97.
  282. Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signaling//J. Cell Science. 2004. Vol. 117. P. 143−153.
  283. Wientjes. NADPH oxidase and the respiratory burst // Semin. Cell Biol. 1995. Vol.6. P. 357−65.
  284. Wilkinson B. L., Landreth G.E. The microglial NADPH oxidase complex as a source of oxidative stress in Alzheimer’s disease // Journal of Neuroinflammation. 2006. Vol. 3. P. 30−42.
  285. Winterbourn C.C. and Kettle A.J. / Radica-radical reactions of superoxide: a potential route to toxicity. // Biochem. Biophys. Res. Com. 2003. Vol. 305. P. 729−736.
  286. Wood Z.A., Schroder E., Robin Harris J., Poole L.B. / Structure, mechanism and regulation of peroxiredoxins // Trends. Biochem. Sci. 2003. Vol. 28. P. 32−40.
  287. Wu Q.D., Wang J.H., Condron C., Bouchier-Hayes D., Redmond H.P. / Human neutrophils facilitate tumor cell transendothelial migration // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2001. Vol. 280. P. 814−822.
  288. Xu Y. / DNA damage: a trigger of innate immunity but a requirement for adaptive immune homeostasis. // Nature. Rev. Immunol. 2006.Vol. 6.P. 261 270.
  289. M., Saeki S., Yamane H., Okamura N., Ishibashi S. / Involvement of several protein kinases in the phosphorylation of p47-phox. // Biochem Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 220. P. 891−895.
  290. K. / Pathogenesis of Sjogren’s syndrome. // Autoimmun. Rev. 2003. Vol.2. P. 13−18.
  291. Yang, Y., and Yu, X. (2003) FASEB J., 17, 790−799.
  292. Yeaman G.R., Collins J.E. et. al.//J. Immunol. 1998. 160:5145−5153.
  293. A. / Signal transduction of inflammatory cytokines and tumor development. // Cancer Sci. 2006. vol. 97. P. 439−447.
  294. Yoshizumi M., Abe J., Haendeler J., Huang Q., Berk B.C., / Src and Cas mediate JNK activation but not ERK ½ and p38 kinase by reactive oxygen species.//J. Biol.Chem. 1996. Vol. 271. P. 16 586−16 590.
  295. Young I.S. and McEney J. / Lipoprotein oxidation and atherosclerosis. // Biochem. Soc. Transac. 2001. Vol. 29. P. 358−362.
  296. Zarubin T. and Han J. / Activation and signaling of the p38 MAP kinase pathway. // Cell.Res. 2005. Vol. 15. P. 11−18.
  297. Zhang X., Kluger Y., Nakayama Y., Poddar R., Whitney C., DeTora A., Weissman S.M., Newburger P.E. / Gene expression in mature neutrophils: early responses to inflammation stimuli. // J. Leuk. Biol. 2004. Vol. 75. P. 358 372.
  298. N.S., Rubtsov N.B., Minina I.M. / Terminal regions of mammal chromosomes: plasticity and role in evolution. // Genetika. 2007. Vol. 43. P. 873−886.1. Благодарности
  299. Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю Валентине Григорьевне Сафроновой за чуткое руководство и внимание к моей работе, а также за ценные советы и рекомендации, сделанные в процессе подготовки диссертации.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!