Разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе

Создание новых лекарственных средств — актуальная задача современной органической химии. Одним из классов гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности, являются изоксазолы. За последние годы в ряду производных изоксазола и конденсированных гетероциклических систем на их основе обнаружены различные виды биологической активности, в частности цитостатическая, антибактериальная (например, антибиотик «Sulfamethoxazole»), противовирусная, фунгицидная, гербицидная и другие.

Особый интерес представляют бициклические производные аминоизоксазолов, которые являются структурными аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, играющих важнейшую роль в живой природе, входя в состав РНК и ДНК. На основе конденсированных производных 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов разработаны противовирусные, антибактериальные, анаболические препараты. Методы синтеза 4-аминоизоксазолов в отличие от методов синтеза 3- и 5-аминоизоксазолов мало изучены, в тоже время, 4-аминоизоксазолы, несущие в положении 3 или 5 цикла сложноэфирную, амидную или ацильную группы, могут быть использованы для получения ряда труднодоступных конденсированных систем. Имеются патентные данные по использованию производных 4-аминоизоксазолов в синтезе перспективных биологически активных препаратов.

В основе синтеза бициклических производных 4-аминоизоксазолов лежат реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов с образованием в качестве промежуточных продуктов 4-аминоизоксазолов. Поэтому разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе сохраняет высокую актуальность. 4-Аминоизоксазолы, полученные восстановлением нитрогруппы, и конденсированные системы на их основе, являются потенциальными биологически активными веществами. На основе таких производных 4-аминоизоксазолов созданы антибактериальные, противораковые препараты, а также гербициды и инсектициды.

Целью настоящей работы является разработка методов синтеза различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе путем систематического исследования реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов.

В связи с этим в работе предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Изучить особенности реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов и выявить возможные направления протекания реакции в ходе синтеза 4-аминоизоксазолов.

2. Исследовать особенности и разработать эффективные методы синтеза гидроксииминонитрилов и их селективного О-алкилирования.

3. Разработать общие методы синтеза функциональных производных 4-аминоизоксазолов.

4. Разработать методы синтеза новых производных полициклических конденсированных систем на основе 4-аминоизоксазолов.

В результате проведенных исследований:

Впервые систематически изучена циклизация О-алкилированных гидроксииминонитрилов с различными основаниями, что позволило синтезировать широкий спектр неописанных ранее 4-аминоизоксазолов.

Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и в зависимости от строения синтонов предложены оптимальные методы синтеза.

Показано, что реакция циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов под действием LiOH приводит к 4-аминоизоксазолам, а также к неописанным ранее 5-амино-2-ацилоксазолам. В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений и предложен механизм реакций.

Установлено, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в амидном и карбонильном фрагментах исходных реагентов, от типа используемого основания и условий реакции.

Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитрилов.

Детально изучены реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов.

Проведено систематическое исследование ацилирования, гидрирования, диазотирования функциональных производных 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,3;

Впервые детально изучено взаимодействие 4-аминоизоксазолов с реагентом Вильсмайера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-аминоизоксазолов. Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-</]пиримидины и изоксазоло[4,5-с/]пиримидины. Установлены закономерности протекания процесса образования изоксазолопиримидинов в зависимости от строения 4-аминоизоксазолов.

Впервые проведено систематическое исследование синтеза неописанных ранее производных конденсированных полигетероциклических систем на основе 4-аминоизоксазолов.

Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и предложены оптимальные методы синтеза в зависимости от строения синтонов.

Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитри лов.

Проведено детальное изучение реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов.

Показано, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в амидном и кетонном фрагментах исходных реагентов, от используемого основания и условий реакции.

Показано, что побочными продуктами циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов являются неописанные ранее 5-аминооксазолы, строение которых установлено на основании данных рентгеноструктурного анализа.

Проведено систематическое исследование ацилирования 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,3-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов, и изоксазоло[4,5−6]пиридинов. Впервые обнаружено различие в поведении 4-АИ с одним и двумя акцепторными заместителями при конденсации аммиаком: первые циклизуются в изоксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию.

Впервые детально изучено взаимодействие 4-АИ с реагентом Вильсмайера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-АИ. Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-б/]пиримидины и изоксазоло[4,5-с (]пиримидины. Установлены закономерности протекания реакции образования изоксазолопиримидинов, в зависимости от строения 4-АИ.

Исследования в этой области поддержаны международным грантом компании DuPont.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза и реакциям 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов, а также конденсированных систем на их основе, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов.

Выводы.

1. Систематически изучены реакции получения различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе, выявлены новые направления протекания этих реакций и разработаны методы получения целевых соединений.

2. Проведено сравнение методов синтеза функционально замещенных 4-аминоизоксазолов, основанных на циклизации О-ацилированных нитрокетонов и О-алкилированных гидроксииминонитрилов, предложен оптимальный способ синтеза 4-аминоизоксазолов.

3. Впервые выявлены неизвестные ранее направления циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов и показано, что продуктами реакции помимо 4-аминоизоксазолов являются неописанные ранее производные 5-аминооксазола, строение которых подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Установлено, что выходы 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов зависят от электронного строения исходных соединений и условий реакции. Разработаны методы направленного синтеза 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов.

4. Исследованы способы получения неописанных ранее производных конденсированных полигетероциклических систем на основе 4-аминоизоксазолов — изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло [4,3-я^пиримид инов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-?]пиридинов.

5. Систематически изучено щелочное нитрозирование амидов циануксусной кислоты — ключевых синтонов в синтезе 4-аминоизоксазолов и разработаны оптимальные условия синтеза гидроксииминонитрилов.

6. Исследованы реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными бромкетонами и разработаны методы направленного синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов. ч.

7. Изучены реакции ацилирования, гидрирования и диазотирования 4-аминоизоксазолов. Установлено, что взаимодействие 4-амино-5-ацилизоксазолов с боргидридными реагентами в отсутствие солей переходных металлов позволяет получить соответствующие спирты — ценные синтоны в синтезе различных конденсированных полигетероциклических систем.