Особенности лабораторной диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Особенности лабораторной диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

Глава 1. Патогенетические механизмы развития тромбофилии, обусловленной нарушениями в плазменном звене гемостаза
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Состояние системы гемостаза у больных с наследственной резистентностью к активированному протеину С (FV Leiden) в период клинических проявлений венозного тромбоза
Глава 4. Состояние системы гемостаза у больных с наследственной резистентностью к активированному протеину С (FV Leiden) на стадии выздоровления
Глава 5. Состояние системы гемостаза у носителей мутации FV Leiden
Глава 6. Приобретенная резистентность к активированному протеину С на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов

Термин «тромбофилия» означает предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных дефектов как в противосвертывающей системе крови, так и в самом процессе коагуляции. Хотя заболевания, связанные с тромбообразованием, были известны за 2000 лет до новой эры и сам термин тромбоз был введен еще Галеном (греч. thromboo — свертываю), впервые четкое представление о тромбозе как о внутрисососудистом свертывании крови, ведущем к закупориванию просвета сосуда, было создано Р. Вирховым (1859). В истекшем XX столетии частота диагностирования тромбозов резко возросла, что обусловлено как увеличением средней продолжительности жизни и гиподинамии в развитых странах, так и совершенствованием диагностических возможностей медицинских учреждений. Тромбозы и эмболии могут возникать в разных сосудах, однако, чаще всего в повседневной врачебной практике под термином тромбоэмболизм понимают тромбозы глубоких вен и эмболию легочной артерии (З.С.Баркаган, Д. М. Зубаиров, 1996). Эти патологические процессы встречаются довольно часто — 150 — 200 случаев на 100 000 жителей в год и нередко приводят к летальным исходам. Случаи тромбозов встречаются в связи с хирургическими вмешательствами, длительной иммобилизацией, беременностью и родами, приемом оральных контрацептивов, и особенно на фоне ожирения и курения. До недавнего времени, известные генетические дефекты, такие как дефициты антикоагулянтных белков — антитромбина III, протеина С и протеина S были обнаружены менее, чем у 10% больных с тромбозами.

З.С.Баркаган 2000, T. Koster 1993гG.Finazzi, De Stefano V. 1994 г.). Вероятность определения генетического дефекта у больных с тромбозами резко возросла в 1993 году с открытием новой причины тромбофилии — наследственной резистентности к активированному протеину С, как патогенетическому фактору риска тромбоза. Для описания этого дефекта был предложен термин «АРС — резистентность» (B.Dahlback, 1993г). Молекулярное объяснение сущности феномена АРС — резистентности заключается в дефекте инактивации фактора V свертывания крови. Дефектный фактор V, обозначенный как фактор V Leiden, инактивируется гораздо медленнее, чем нормальный. Это приводит к стабилизации протромбиназного комплекса, увеличению скорости образования тромбина, и, при определенных условиях^ к возникновению тромбоза (R.M.Bertina, 1994, 1999 г.). Носительство мутации фактора V Leiden отмечено приблизительно у 20% больных с первым эпизодом тромбоза, у 50% с семейной историей тромбофилии и у 70% больных с рецидивирующими тромбозами, что свидетельствует о важной роли данного дефекта в предрасположенности к тромботическим осложнениям и необходимости его раннего выявления.

Наряду с наследственной формой АРС — резистентность может быть и приобретенного характера, в частности, за счет появления антифосфолипидных антител, а также на фоне приема контрацептивов (I.Pabinger, 1994, J. Ginsberg, 1999 г.) Несмотря на предложенный в 1994 году высокочувствительный функциональный тест определения АРС — резистентности (B.Dahlback, 1994 г.), диагностика тромбофилии, обусловленной резистентно6 стью к APC (как наследственной, так и приобретенной), представляет определенные трудности, и, как правило, остается нераспознанной в широкой клинической практике, поскольку не разработаны методические подходы ее диагностики.

Учитывая высокую распространенность, А PC — резистентности среди пациентов с венозными тромбозами и необходимось своевременной диагностики данной формы тромбофилии, актуальным представляется проведение исследования, направленного на изучение механизма возникновения тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С, как врожденного, так и приобретенного характера, с целью разработки оптимальных методических подходов ее диагностики.

Цель исследования:

Изучить механизм возникновения наследственной и приобретенной тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С (АРС), для разработки оптимальных методических подходов ее диагностики.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности нарушений системы гемостаза у лиц с наследственной тромбофилией, обусловленной резистентностью к активированному протеину С (фактор V Leiden).

2. Изучить роль антифосфолипидных антител волчаночного типа в развитии резистентности к активированному протеину С (АРС).

3. Определить влияние мутации фактора V Leiden на состояние системы гемостаза у лиц, носителей этого генетического дефекта без клинических проявлений тромбоза.

4. Изучить вероятность развития приобретенной резистентности к АРС при приеме комбинированных оральных контрацептивов.

Научная новизна результатов исследования:

Впервые определена частота наследственной резистентности к активированному протеину С, обусловленной мутацией FV Leiden, среди больных венозным тромбозом в популяции жителей Санкт — Петербурга.

Впервые проведено комплексное исследование системы гемостаза у больных с венозным тромбозом, обусловленным мутацией FV Leiden, и установлены различия в лабораторных показателях в зависимости от стадии заболевания.

Впервые у носителей мутации FV Leiden без клинических проявлений заболевания установлены выраженные признаки гиперкоагуляции в сочетании с повышенной внутрисосудистой активацией тромбоцитов.

Приорететными являются исследования, характеризующие динамику изменения гемостаза у женщин, использующих низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы. Выявлены закономерности изменения индекса резистентности к активированному протеину С на фоне приема контрацептивов.

Практическая ценность результатов работы:

Полученные результаты лабораторных исследований представляют собой наиболее полную и глубокую картину состояния гемостаза у больных, страдающих наследственной формой тромбофилии, обусловленной мутацией FV Leiden, как в период острого тромбоза, так и на стадии выздоровления. Это является важным аспектом для разработки эффективных методов лечения тромбоза антикоагулянтными и антиагрегантными препаратами, а также для разработки методов профилактики возникновения и предотвращения тромбоэмбо-лических состояний у носителей данной мутации.

Установлена специфичность теста определения резистентности к активированному протеину С для диагностики больных с наследственной формой тромбофилии, обусловленной мутацией FV Leiden, в том числе, и для выявления носителей лейденской мутации без клинических признаков заболевания. Отмечена вариабельность значений индекса резистентности к активированному протеину С в зависимости от стадии заболевания венозным тромбозом и наличия волчаночного антикоагулянта.

Применение модифицированного теста определения резистентности к активированному протеину С позволяет диагностировать АРС — резистентность как врожденного генеза, обусловленную мутацией FV Leiden, так и приобретенную, обусловленную приемом комбинированных оральных контрацептивов. Это является актуальным при назначении женщинам контрацептивов и для проведения у них периодического лабораторного контроля за состоянием гемостаза, с целью своевременного выявления гиперкоагуляционного состояния.

Положения, выносимые на защиту:

1 .Показатели скрининговых тестов (активированное парциальное тромбо-пластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, концентрация фибриногена) не выявляют состояния гиперкоагуляции у больных с наследственной тромбофилией, обусловленной резистентностью к активированному протеину С (мутация FV Leiden), как в период клинических проявлений тромбоза, так и на стадии выздоровления.

2.Гиперкоагуляция у больных, имеющих наследственную, А PC — резистентность, выявляется на основании повышения активности неспецифических маркеров гиперкоагуляционного состояния, таких как: активность факторов V, VIII, активность и уровень антигена фактора Виллебранда.

3.Специфическим тестом для выявления АРС — резистентности, является тест, определяющий индекс резистентности к активированному протеину С, на степень снижения которого влияет присутствие волчаночного антикоагулянта.

4.Применение низко дозированных комбинированных оральных контрацептивов у женщин старшего репродуктивного возраста приводит к возникновению у них гиперкоагуляционного состояния и приобретенной резистентности к активированному протеину С.

Реализация результатов работы:

Результаты исследований обсуждены на конференции Санкт — Петербургской государственной медицинской академии им. И М. Мечникова в 1997 году (Санкт — Петербург 1997 г.), на II Всероссийской научно-практической конференции (Санкт — Петербург, 1998 г.), на научно-практической конференции, посвященной 100-летию IГМУ им. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, 1998 г.), на XV Интернациональном Конгрессе по Тромбозу (Анталия 1998), ISH-EHA Конгресс по гематологии (Амстердам, 1998 г.), ISTH Конгресс по гематологии (Вашингтон, 1999 г.), на V Всероссийской конференции (Москва, 2000 г.).

Результаты работы широко используются в диагностике и оценке состояния гемостаза больных с тромботическими проявлениями, находящимися на лечении в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии. Новые методы диагностики наследственной тромбофилии включены в программу подготовки врачей лечебной сети по вопросам физиологии и патологии гемостаза, проводимой лабораторией свертывания крови совместно с СПбГМУ им. И. П. Павлова.

По результатам исследования опубликовано 12 работ. Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Включает в себя 11 таблиц, 3 рисунка и список литературы, содержащий 196 источников, в том числе 182 зарубежных.

ВЫВОДЫ.

1.Тромбофилия, обусловленная резистентностью к активированному протеину С развивается у лиц с генетическим дефектом FV Leiden (наследственная форма), а также в присутствии волчаночного антикоагулянта и на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.

2. У больных с мутацией FV Leiden и клинически здоровых лицносителей генетического дефекта имеется выраженная гиперкоагуляция, которая проявляется повышением внутр исосудисто й активацией тромбоцитов, активности факторов V, VIII, Виллебранда, уровня антигена фактора Виллебранда и снижением индекса резистентности к активированному протеину С.

3.Скрининговые коагуляционные тесты у больных, имеющих мутацию FV Leiden, в острый период венозного тромбоза и на стадии выздоровления не выявляют гиперкоагуляционного состояния.

4.Степень снижения индекса АРС — резистентности на фоне мутации FV Leiden зависит от присутствия волчаночного антикоагулянта.

5.Применение у женщин старшего репродуктивного возраста комбинированных оральных контрацептивов вызывает приобретенную резистентность к активированному протеину С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.При обследовании больных с венозными тромбозами наряду с общими скрининговыми тестами необходимо включать определение маркеров гиперкоагуляции (активность факторов VIII, Виллебранда) в сочетании с определением индекса резистентности к активированному протеину С и внутрисосудистой активации тромбоцитов.

2.Всем больным, у которых первый эпизод венозного тромбоза возник в возрасте до 45 лет, рекомендуется проводить молекулярно — генетическое исследование для выявления генетических маркеров тромбофилии.

3. Учитывая доминантный характер наследования тромбофилии, обусловленной мутацией FV Leiden, при положительных результатах молекулярно — генетического исследования рекомендуется исследовать прямых родственников больного, и, особенно, детей и лиц молодого возраста, с целью профилактики у них тромботических осложнений в ситуациях риска.

4.Наличие мутации FV Leiden у женщин старше 49 лет является противопоказанием для приема комбинированных оральных контрацептивов.

Показать весь текст

Список литературы

Балуда В.П., Деянов И. И., Балуда М. В., и др. // Профилактика тромбозов. Издательство Саратовского университета. 1992 г.
Баркаган З.С. Клинико патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии. -1996. -№ 3.-С.5- 15.
Баркаган 3. С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // 2000. Москва. 141С.
Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляции. // V Всероссийская конференция. Тромбозы, геморрагии, ДВС синдром. Проблемы лечения. — Москва. — 2000. — С.39 — 43.
Зубаиров Д М. Система свертывания крови и естественные антикоагулянты. // Казанский медицинский журнал. 1994. — № 2. — С. 136 -154.
Зубаиров Д.М. Тромбофилии. // Казанский медицинский журнал.-1996. № 1.- С. 1 — 15
Исследование активности эндогенных антикоагулянтов у больных с нарушением гемостаза. // Методические рекомендации. Л. — 1988. — 21с.
Козинец Г. И., Макаров В. А. Исследование системы крови в клинической практике. М., «Триада — X». — 1997.
Папаян Л.П. Метод исследования активности фактора Виллебранда. //Лаб. дело. 1982. — № 5. — С. 19 -21.
Торопова Б.Г., Горностаев B.C., Данилов А. О. и др. Определение содержания фактора Виллебранда в плазме с помощью непрямого иммуноферментного метода с использованием моноклональных антител. // Лаб. дело. 1990. — № 12. — С.52 — 55.
Исследование факторов свертывания крови. // Методические рекомендации. Л. — 1971.
Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз. // СПб ГМУ. 2000. -С.178- 179.
Aparicio C., Dahlback B. Molecular mechanism of activated protein C resistans. Properties of factor V isolated from an individual with homozygosity for the Arg506 to Gin mutation in the factor V gene. // Biochem J. 1996. — Vol.313. -P.467 — 72.
Baglin T.P., Brown K., Williamson D., et al. Relative risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in association with the factor V Leiden mutation in a United Kingdom population. // Thromb Haemost. 1997. Vol.77. -P.1219.
Bauer K.A., Kass B.L., Beeler D.L., et al. The detection of protein C activation in humans. // J Clin Invest 1984. — Vol.74. — P.2033 — 2041.
Bauer K.A., Rosenberg R.D. Role of antithrombin III as a regulator of in vivo coagulation. // Semin. Hematol. 1991. — Vol.28. — P.10 — 18.
Bakker H., Tans G., Janssen Ciaessen T. et al. The effect of phospholipids, calcium ions and protein S on rate constans of human factor Va inactivation by activated human protein C. // Eur J Biochem. — 1992. -Vol.208. -P.171 -178.
Bajzar L., Manuel R., Nesheim M.E. Purification and characterization of TAFI, a thrombin actiable fibrinolisis inhibitor. // J Biol Chem. -1995. -Vol.270. -P. 14 477 — 84.
Bajzar L., Kalafatis M., Simioni P., et al. An atifibrinolytic mechanism describing the prothrombotic effect associated with factor V Leiden. // J Biol Chem. 1996. — Vol.271. — P.22 949 — 52.
Bertina R.M. Hereditary protein S deficiency. // Haemostasis. 1985. -Vol.15. -P.241.
Bertina R.M. Laboratory diagnosis of resistance of activated protein C (APC resistance). // Thromb Haemost. — 1997. — Vol. 78. — P.478.
Bertina R.M., Van Wijngaarden A., Reinalda Poot J., et al. Determination of plasma protein S — The protein cofactor of activated protein C. // Thromb Haemost. — 1985. — Vol.53. — P.268 — 272.
Bertina R.M., Koeleman RPC, Koster T., et al. Mutation in blood coagulation factor V associated wiht resistance to activated protein C. // Nature. -1994. — Vol.369. — P.64 — 7.
Berg L., Edson R., Villablanca J. The effect of L asparaginase on plasma levels of free protein S. // Am J Clin Pathol. — 1990. — Vol.93. — P.437.
Bick R.L. Clinical relevance of antithrombin III. // Semin Thromb Hemost. 1982. — Vol.8. -P.276.
Bick R.L. Hypercoagulability and Thrombosis. // Hematology: Clinical and Laboratory Practice. 1993. — P. 1555.
Bick R.L. Antiphospholipid thrombosis syndrome: etiology, pathophysiology, diagnosis and management. // Int J Hematol. 1997. — Vol. — 65. -P.193.
Bick R.L., Jakway J., Baker W.F. Deep vein thrombosis: prevalence of etiologic factors and results of management in 100 consecutive patients. // Semin Thromb Hemost. 1992. — Vol.18. — P.267.
Bick R., Kaplan H. Syndromes of Thrombosis and Hypercoagulability: Congenital and Acquired Thrombophilias. // Clin Appl Thromb Hemost. -1998. -Vol.4. P.25 — 50.
Bokarewa M.I., Bremme K., Blomback M. Arg506Gln mutation in factor V and risk of thrombosis during pregnancy. // Br J Haematol. 1996. — Vol.92. -P.473 — 8.
Bernardi F., Faioni E.M., Castoldi E., et al. A factor V genetic component differing from factor V R506Q contributes to the activated protein C resistance phenotype. // Blood. 1997. — Vol.28. — P. 1552 — 7.
Brandt G., Gruppo R., Glueck C.J., et al. Sensitivity, specificity and predictive value of modified assays for activated protein C resistance in children. // Thromb Haemost. 1997. — Vol.79. — P.567 — 571.
Broekmans A.W., Van der Linden I.K. Prevalence of isolated protein C deficiency in patients with venous thromboembolic disease and in the population. // Thromb Haemost. 1983. — Vol.50. -P.350.
Broekmans A.W., Bertina R.M., Reinalda Poot J. Hereditary protein S deficiency and venous thrombo — embolism. A study in three families. // Thromb Haemost. — 1985. — Vol.53. — P.273 — 277.
Candrina R., Goppini A. Antithrombin III deficiency. // Blood Rev. -1988. Vol.2. -P.239.
Caire R. M., Kalifatis M., Cushman M., et al. The mechanism of inactivation of human plateles factor Va from normal and activated protein C -resistant individuals. // J Biol Chem. 1995. — P.20 794 — 800.
Chan V., Chan T.K. Antithrombin III in fresh and cultured human endotelial cells a natural anticoaculant from the vascular endothelium.// Thromb Res. -1979. — Vol.15. -P.209.
Chan W.P., Lee C.K., Kwong Y.L., et al. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese. // Blood. 1998. — Vol.91. — P. l 135 -9.
Chan L.C., Bourke C., Lam C.K., et al. Lack of activated protein C resistance in healthy Hong Kong Chinese blood donors correlation with absence of Arg506 — Gin mutation of factor V gene (Letter). // Thromb Haemost. — 1996. -Vol.75. -P.522−3.
Conard J., Samama M., Horellou M. Congenital antithrombin III deficiency in 3 families (7 affected members). // Thromb Haemost. 1979. — Vol.42. -P.128.
Comp P.C., Nixon R., Emson C.T. Determination of functional levels of protein C, an antithrombotic protein, using thrombin / thrombomodulin complex. // Blood. 1984. — Vol.63.-P. 15.
Colluci M., Ciavarella N., Giliberti M.G., et al. Resistance to activated protein C (APC): Influence of factor V levels. // Thromb Haemost. 1994. — Vol.72. -P.987.
Cushman M., Bhushan F., Bovill E., et al. Plasma resistance to activated protein C in venous and arterial thrombosis (Letter). // Thromb Haemost. 1994. -Vol.72. — P.647.
Cumming A.M., Tait R.C., Fildes S., et al. Development of resistance to activated protein C during pregnancy. // Br J Haematol. 1995. — Vol.90. — P.725 -7.
Dahlback B. Protein S and C4b binding protein: Components involved in the regulation of the protein C anticoagulant system. // Thromb. Haemost. — 1991. -Vol.66. -P.49−61.
Dahlback B. The protein C anticoagulant system: inherited defect as basis for venous thrombosis. // Thromb Res. 1995. — Vol.77. — P. l — 43.
Dahlback B. Inherited thrombophilia: resistance to activated protein C as a pathogenic factor of venous thromboembolism. // Blood. 1995. — Vol.85. — P.607 -14.
Dahlback B. Are we ready for factor V Leiden screening? // Lancet. -1996.-Vol.347.-P. 1346 -7.
Dahlback B. Factor V and protein S as cofactors to activated protein C. // Haematologica. 1997. — Vol.82. — P.91 — 5.
Dahlback B. Resistance to activated protein C caused by the factor V R (506)Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. // Thromb Haemost. -1997. -Vol.78. P.483.
Dahlback B. Procoagulant and anticoaculant properties of coagulation factor V: factor V Leiden (APC resistance) causes hypercoagulabity by dual mechanisms. // J Lab Clin Med. — 1999. — Vol.133. — P.415 — 22.
Dahlback B. Activated protein C resistance and thrombosis: molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FVR506Q mutation. // Semin Thromb Hemost. 1999. — Vol.25. — P.273 — 89.
Dahlback B., Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. — Vol.91. — P. 1396 — 400.
Davies K.A., Ireland H., Athanassiou P. et al. Factor V Leiden mutation and venous thrombosis. // Lancet. 1995. — Vol.345. — P. 132 — 3.
Demarmels Biasiutti F., Merlo C., Furlan M., et al. No association of APC resistance with myocardial infarction. // Blood Coagul Fibrinolisis. 1995. — Vol.6. -P.456 — 9.
Denson K.W.E., Reed S.V., Haddon M.E. The Modified APC R Test. // Thromb Haemost. — 1995. — Vol.74. — P.995.
Desmarais S., de Moerloose P., Reber G., et al. Resistance to activated protein C in an unselected population of patients with pulmonary embolism. // Lacet. 1996. — Vol.347. — P. 1374 — 5.
Egan J.O., Kalafatis M., Mann K.G. The effect of Arg306 Ala and Arg506 — Gin substitutions in the inactivation of recombinant human factor Va by activated protein C and protein S. // Protein Sei. — 1997. — Vol.6. — P.2016 — 27.
Emmerich J., Poirier O., Evans A., et al. Myocardial infarction, Arg 506 to Gin factor V mutation, and activated protein C resistance (Letter). // Lancet. 1995.- Vol.345. -P.321.
Endgel H., Zwang L., van Vliet HHDM., et al. Phenotyping and genotyping of coagulation factor V Leiden. // Thromb Haemost. -1996. Vol.75. -P.267.
Esmos C.T. The protein C anticoagulant system. // Arterioscler Thromb. -1992.-Vol.12.-P.135 145.
Esmon C.T., Owen W.G. Identification of an endotelial cell cofactor for thrombin catalyzed activation of protein C. // Proc Nalt Acad Sei USA. 1981. -Vol.78. — P.2249 — 2252.
Esmos C.T., Esmos N.L. Protein C activation. // Semin Thromb Haemost.- 1984. Vol.10. -P.122.
Fair D.S., Bahnak B.R. Human hepatoma cells secrete single chain factor X, prothrombin and antithrombin III. // Blood. 1984. — Vol.64. — P.194.
Fay P.J. Factor VIII structure and function. // Thromb Haemost. 1993. -Vol.70. — P.63 — 67.
Fischer A.M., Cornu P., Sternberg C. et al. Antithrombin III Alger: a new homozygous AT III variant. // Thromb Haemost. 1986. — Vol.55. — P.218.
Fijnheer R., Horback D.A., Donders R.C. et al. Factor V Leiden, antiphospholipid antibodies and thrombosis in systemic lupus erythematosus. // Thromb Haemostas. 1996. — Vol.76. — P.514 — 7.
Freyburger G., Bilhou Nabera C., Javorschi S., et al. Technical and biological conditions influencing the functional APC resistance test. // Thromb Haemost. — 1996. — Vol.75. — P.460.
Freyburger G., Javorschi S., Labrouche S., et al. Laboratory tests for diagnosis of APC R: Possibilities, limitations, and pitfalls. // Laboratory Hematology. — 1998. — Vol.4. — P. 133 — 141.
Fujimura H. Coagulation factor V Leiden mutation may have a racial background. // Thromb Haemost. 1995. — Vol.74. — P. 1380.
Gilmore G., Thom J., Baker R.I., et al. Diagnosis of APC in patients on standart or low molecular weiht heparin (Letter). // Thromb Haemost. 1996. -P.372 — 3.
Ginsberg S.J. Thromboembolism and pregnancy. Thromb Haemost. -1999. — Vol.82. — № 2. — P.620 — 625.
Gladson K.H., Griffin J.H., Hach V. The incidence of protein C and protein S deficiency in 139 young thrombotic patients. // Thromb Haemost. 1988. -Vol.59. — P. 18.
Gouault Hellmann M., Leroy — Matheron C. Evaluation of a new chronometric assay for factor V Leiden — dependent APC — resistance.// Thromb Res. — 1997. — Vol.85. — P.357.
Griffin J.H., Evatt B., Wideman C., et al. Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilia patients. // Blood. 1993. -Vol.82. — P. 1989 -93.
Greengard J.S., Sun X., Xu X., et al. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. // Lancet. 1994. — Vol.343. — P. 1361 -2.
Hackeng T.M., Hessing M., Van’T Veer C., at al. Protein S binding to human endothelial cells is reguired for expression of cofactor activity for activated protein C. //1 Biol Chem. 1993. — Vol.268. — P.3993 — 4000.
Heijboer H., Brandjes D. P., Boiler H.R., et al. Deficiencies of coagulation inhibiting and fibrinolitic proteins in outpatients with deep — vein thrombosis. // N Engl Med. — 1990. — Vol.323. — P. 1512 — 686.
Hellegren M., Svensson P., Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. // Am J Obsted Gynecol. 1995. — Vol.173. — P.210 — 3.
Hirsch D. R, Mikkola K.M., Marks P.W., et al. Pulmonari embolism deep venous thrombosis during pregnancy or oral contraceptive use: prevalence of factor V Leiden. // Am Heart J. 1996. — Vol.131. — P. 1145 -8.
Hogg P.J., Ohlin A.K., Stenflo J. Identification of structural domains in protein C involved in its interaction with trombin thrombomodulin on the surface of endothelial cells. // J Biol Chem. — 1992. — Vol.267. — P.703 — 706.
Kalafatis M., Bertina R.M., Rand M.D., et al. Characterization of the molecular defect m factor V R506Q. //J Biol Chem. 1995. — Vol.270.- P.- 7.
Kiechl S., Muigg A., Santer P., et al. Poor response to activated protein C as a prominent risk predictor of advanced atherosclerosis and arterial disease. // Circulation. 1999. — Vol.99. — P.614 -9.
Koeleman B.P.C., Reitsma P.H., Allaart C.F., et al. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C deficient families. // Blood. — 1994. — Vol.84. — P. 1031 — 5.
Koeleman B.P.C., van Rumpf D., Hamulyak K., et al. An additional risk factor for thrombosis in protein S deficient families? // Thromb Haemost. 1995. -Vol.74. — P.580 — 3.
Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H., et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. // Lancet. 1993. — Vol.342. — P. 1503 — 6.
Koster T., Blann A.D., Briet E., et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurence of deep vein thrombosis.// Lancet. — 1995. -Vol.345. — P. 152- 55.
Krishnawamy S., Williams E.B., Mann K.G. The binding of activated protein C to factors V and Va. // J Biol Chem. 1983. — Vol.258. — P. 1914 — 1920.
Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A., et al. Inherited thrombophilia: Part 1. // Thromb Haemost. 1996. — Vol.76. — P.651 — 62.
Lane D.A., Mannucci P.M., Bauer K.A., et al. Inherited thrombophilia: Part 2. // Thromb Haemost. 1996. — Vol.76. — P.824 — 34.
Lammle B., WuilleminW., Huber I., et al. Thromboembolism and bleeding tendency in congenital factor XII deficiency A study on 74 subjects from 14 Swiss families. // Thromb Haemost. — 1991. — Vol.65. — P. 117.
Labrouche S., Javorschi S., Bernard., et al. Molecular mechanism for APC resistance in the absence of Arg 506 mutation: Factor V gene sequencing strategy. // Thromb Res. 1997. — Vol.87. — P.263.
Lensen R., Rosendaal R.F., Koster T., et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. // Blood. 1996. — Vol.88. — P.4205 — 8.
Leroy Matheron C., Gouault — Hellman M. Evaluation of a new chronometric assay (Accelerimar, bioMerieux) for the factor V Leiden — dependent activated protein C (APC) resistance. // Haemostasis 26 (suppl 3). -1996. — P.212.
Lindqist P.G., Svensson P.J., Dahlback B., et al. Factor VQ506 mutation (activated protein C resistance) associated with reduced intrapartum blood loss a possible evolutionary selection mechanism. // Thromb Haemost. 1998. — Vol.79. -P.69- 73.
Love G.D., Rumley A., Woodward M., et al. Activated protein C resistance and the FV: R506Q mutation in a random population sample association with cardiovascular risk factors and coagulation variables. // Thromb Haemost. -1999.-Vol.82.-P.918−24.
Mammen E.F. Plasminogen abnormalities. // Semin Thromb Hemost. -1983. VoL9.-P.50.
Mannhalter C., Fischer M., Hopmeier P., et al. Factor XII activity and antigen concentration in patients suffering from reccurent thrombosis.// Fibrinolisis. 1987. — Vol.1. -P.259.
Mann K.G., Nesheim M.E., Church W.R. Surface dependent reactions of the vitamin K — dependent enzyme complexes. // Blood. — 1990. — Vol.76. — P. l -16.
Malm J., Laurell M., Nilsson I.M. Thromboembolic disease Critical evalution of laboratory investigation. // Thromb Haemost. — 1992. — Vol.68. — P.7 -13.
Marlar R.A., Kressin D.C., Madden R.M. Contribution of plasma proteinase inhibitors to the regulation of activated protein C in plasma. // Thromb Haemost. 1993. — Vol.69. — P. 16 — 20.
Mannucci P.M., Duca F., Peyvandi F., et al. Freguency of factor V Arg506 Gin in Italias (Letter). // Thromb Haemost. 1996. — Vol.75. — P.694.
Mannucci P.M., Bianchi A., Martinelli J., et al. Prevalence of mutant factor V in Italian patients with hereditary deficiencies of antithrombin, protein C or protein S. // Tromb Haemost. 1996. — Vol.75. — P.694 — 5.
Manten B., Westendorp R.G., Koster T., et al. Risk factor profiles in patient with different clinical manifestations of venous thromboembolism: a focus on the factor V Leiden mutation. // Thromb Haemost. 1996. -Vol.76. — P.213.
Mandel H., Brenner B., Berant M., et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden effect on thrombosis. // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 334. — P.763 — 8.
Martinelli I., Cattaneo M., Panceri D., et al. Low prevalence of factor V: Q506 in 41 patients with isolated pulmonary embolism. // Thromb Haemost. -1997. Vol.77. -P.440 -3.
Markis M., Preston F.E., Beauchamp N.J., et al. Co inheritance of the 20 210 A allele of the prothrombin gene increase the risk of thrombosis in subjects with familian thrombophilia. // Thromb Haemost. — 1997. — Vol.78. — P. 1426 — 9.
Mark D., Mc Coll., Jane E., et al. Risk Factors for Pregnancy Associated Venous Thromboembolism. // Thromb Haemost. 1997. — Vol.78. — P.1183 — 8.
Mesters R.M., Houghton R.A., Griffin J.H. Identification of a sequence of human activated protein C (residues 390 404) essential for its anticoagulant activity. // J Biol Chem.-1991. — Vol.266. — P.24 514 — 24 519.
Mesters R.M., Heeb M.J., Griffin J.H. A novel exosite in the light chain of human activated protein C essential for interaction with blood coaculation factor Va. //Biochemistry. 1993. — Vol.32. -P.12 656 — 12 663.
Miletich J.P. Laboratory diagnosis of Protein C deficiency. // Semin Thromb Hemost. 1990. — Vol.16. — P.169.
Miletich J.P., Prescott S.M., White R. Inherited predisposition to thrombosis. // Cell. 1993. — Vol.72. — P.477 — 48.
Miller Anderson ML, Borg H., Anderson L.O. Purification of antithrombin III by affinity chromatography. // Thromb Res. — 1974. — Vol.5.- P.439.
Middeldorp S., Henkens C.M., Koopman M.M., et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patient with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. // Ann Intern Med. 1998. — Vol.128. — P. 15- 20.
Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable states. // Ann Intern Med. 1993,-Vol.119.-P.815−27.
Naradi K., Rosing J., Tans K., et al. Factor V enhances the cofactor function of protein S in the APC mediated inactivation of factor VIII: influence of the factor V R506Q mutation. // Thromb Haemost. — 1996. — Vol.76. — P.208 — 13.
Nicolaes A.G., Tans G., Christella M., et al. Peptide bond cleavages and loss of functional activity during inactivation of factor Va and factor Va R506Q by activated protein C. // J Biol Chem. 1995. — P.21 158 — 66.
Nicolaes G., Thomassen M., Vanoerle R., et al. A prothrombinase -based assay for the detection of resistance to activated protein C. // Thromb Haemost. 1996. — Vol.76. — P.404.
Nordstrom M., Lindblad B., Bergqist D., et al. A prospective study of the incidence of deep vein thrombosis within a defined urban population. // J Intern Med. — 1992. — Vol.232. — P.155 — 60.
Olivary O., Friso S., Manzato F., et al. Resistance to activated protein C in healthy women tacking oral contraceptives. // Br J Haematol. 1995. — Vol.91. -P.465 — 70.
Pabinger I., Kyrie P.A., Heistinger M. The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein C and protein S deficiency. A prospective cohort study. // Thromb Haemost. 1994. — Vol.71. — P.441 — 445.
Pepe G., Ricrards O., Vanegas O.C., et al. Prevalence of factor V Leiden mutation in non European populations. // Thromb Haemostas. — 1997. — Vol.77. -P.329- 31.
Piedad V., Aznar J., Jorguera J.J., et al. Laboratory Diagnosis of APC -Resistance in Patient with Lupus Anticoaculant. // Thromb Haemost. 1995. -Vol.74. — P. 1606.
Preston F.E., Rosendaal F.R., Walker I.D., et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. // Lancet. 1996. — Vol.348. — P.913 — 6.
Press R.D., Liu X. Y., Beamer N., et al. Ischemic stroke in the eiderly. Role of common factor V mutation causing resistance to activated protein C. // Stroke. 1996. — Vol.27. — P.44 — 8.
Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risk for thromboembolism disease: a clinical perspective. // Ann Intern Med. 1997. — P.895 -903.
Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). // Blood. 1995. — Vol.85. — P. 1504 — 8.
Rees D.C. The population genetics of factor V Leiden (Arg506Gln). // Br J Haematol. 1996. — Vol.95. — P.579 — 86.
Rees D.S., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. // Lancet. 1995. — Vol.346. — P.1133 -4.
Ridker P. Factor V Leiden and recurrent venous thromboembolism. // Thromb Haemost. 1996. — Vol.76. — № 5. — P.815 — 6.
Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpainter K., et al. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. // N Engl J Med. 1995. — Vol.332. -P.912−7.
Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfler M.J., et al. Factor V Leiden and recurrent idiopathic venous thromboembolism. // Circulation. 1995. — Vol.92. -P.2800 — 2.
Rintelen C., Pabinger I., Knobl P., et al. Probability of recurrence of thrombosis in patients with and without factor V Leiden. // Thromb Haemost. -1996. Vol.75. -P.229−32.
Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic desease. 1999. -Vol.82.-P.610−619.
Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., et al. Hihg risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). // Blood. 1995. — Vol.85. — P. 1504 — 8.
Rosen S.B., Sturk A. Activated protein C resistance a major risk factor for thrombosis. // Eur J Clin Chem Clin Biochem. — 1997. — Vol.35. — P.501 — 16.
Rogier M., Bertina R.M. Laborathory diagnosis of resistance to activated protein C (APS R). // Thromb Haemost. — 1997. — Vol.78. — P.478 — 82.
Rodeghiero F., Tosetto A. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation are independent risk factors for venous thromboembolism. // Ann Intern Med. 1999. — Vol.130. — P.643 — 50.
Samani N.J., Lodwick D., Martin D., et al. Resistance to activated protein C and risk of premature myocardial infarction (Letter). // Lancet. 1995. -Vol.344. -P.1709- 10.
Samama M.M., Trossaert M., Horellou M.H., et al. Risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden. // Blood. 1995. — Vol.86. — P.4700 — 2.
Sacata T., Kario K., Katayama Y., et al. Clinical significance of activated protein C resistance as a potencial marker for hypercoagulable state. // Thromb Res. -1996. Vol.82. -P.235.
Sasso E.H., Suzuki L.A., Thompson A.R., et al. Hereditary resistance to activated protein C: an uncommon risk factor for thromboembolic disease in lupus patient with antiphospholipid antibodies. // Arthritis Rheum. 1997. — Vol.40. -P. 1720 — 1.
Sampram E.S., Lindblad B., Dahlback B. Activated protein C resistance in patients with peripheral vascular disease. // J Vase Surg. 1998. — Vol.28. — P.624−9.
Schwarz H.P., Heeb M.J., Wencel Drake J. Localization of protein S, an antithrombotic protein, in human plateles and megakaryocytes. // Blood. 1985. -Vol.66. — P353.
Shen L., Dahlback B. Factor V and protein S as synergistic cofactors to activated protein C in degradation of factor Villa. // J Biol Chem. -1994. Vol.269. — P.18 735 — 8.
Shen L., He X., Dahlback B. Synergistic cofactor function of factor V and protein S to activated protein C in the inactivation of the factor Villa factor IXa complex. // Thromb Haemostas. — 1997. — Vol.78. — P.1030 — 6.
Sipes S.L., Weiner C.P., Venous thromboembolism disease in pregnancy. // Semin Perinatal. 1990. — Vol.14. — P.103 — 18.
Simioni P., Prandoni P., Girolami A. Patients with AT III, protein C or protein S defects show no associated hereditary APC Resistance.// Thromb Haemost. — 1994. — Vol.72. — P.481.
Simioni P., de Ronde H., Prandoni P., et al. Ischemic stroke in young patients with activated protein C resistance. A report of three cases belonging to three different kindreds. // Stroke. 1995. — Vol.26. — P.885 — 90.
Simioni P., Scarano L., Gavasso S., et al. Prothrombin fragment 1+2 and thrombin antithrombin complex levels in patients with inherited APC resistance due to factor V Leiden mutation. // Br J Haematol. — 1996. — Vol.92. — P. — 41.
Suzuki K., Dahlback B., Stenflo J. Thrombin catalized activation of human coagulation factor V. // J Biol Chem. — 1982. — Vol.257. — P.6556.
Suzuki K., Stenflo J., Dahlback B. Inactivation of human coagulation factor V by activated protein C. // J Biol Chem. 1983. — Vol.258. — P. 1914.
Sun X., Evatt B., Griffin J.H. Blood coagulation factor Va abnormality associated with resistance to activated protein C in venous thrombophilia. // Blood. -1994. Vol.83. -P.3120−5.
Svensson P.J., Dahlback B. High prevalence of resistance to activated protein C (APC resistance) in venous thrombosis. // N Engl J Med. 1994. -Vol.330. -P.517−22.
Svensson P.J., Zoller B., Dahlback B., et al. Evalution of original and modified APC resistance test in unselected outpatients with clinically suspected thrombosis and in healthy controls. // Thromb Haemostas. — 1997. — Vol.77. — P.332 -5.
Svensson P.J., Benoni G., Fredin H., et al. Female gender and resistance to activated protein C (FV:Q506) as potencial risk factors for thrombosis after elective hip arthroplasty. // Thromb Haemost. 1997. — Vol.78. — P.993 — 7.
Takamija O., Jshida F., Kodaira H. APC Resistance and Mill I Genotype (Gln506) of coaculation Factor V are rare in Japanese population. // Thromb Haemost. — 1995. — Vol.74. — P.996.
Thaler E., Lechner K. Antithrombin III deficiency and thromboembolism. // Clin Haematol. -1981. Vol.10. — P.369.
Toulin P., Vitoux J.F., Capron L. Heparin cofactor II levels in patients with deep venous thrombosis under heparin and oral anticoagulant therapy.// Thromb Res. 1988. — Vol.49. — P.479.
Trossaert M., Conard J., Horellou MH., et al. Modified APC resistance assay for patients on oral anticoaculants. // Lancet. -1994. Vol.344. — P. 1709.
Ts’ao C., Neofoistos D., Oropeza M., et al. Modified APC resistance test: variable ratios with respect to sourse of factor V — deficient plasma. // Am J Hematol. -1997. — Vol.54. — P.214.
Varadi K., Rosing J., Tans G. et al. Influence of factor V and factor Va on APC induced cleavage of human factor VIII. // Thromb Haemost. — 1995. -Vol.73. -P.730- 1.
Varadi K., Rosing J., Tans G. et al. Factor V enhances the cofactor function of protein S in the factor VR506Q mutation. // Thromb Haemostasis. -1996. Vol.76. — P.208 — 14.
Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., et al. Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. //Lancet. — 1994. — Vol.344. — P.1453 — 7.
Vanoerle R., Vanpampus L., Tans G., et al. The clinical application of a new specific functional assay to detect the factor V Leiden mutation associated with activated protein C resistance. // Am J Clin Pathol. -1997. — Vol. 107. — P. 521.
Voorberg J., Roelse J., Kooppman R., et al. Association of idiophathic venous thromboembolism with single point mutation at Arg506 of factor V. // Lancet. — 1994. — Vol.343. — P. 1535 — 6.
Williamson D., Brown K., LuddingtonR., et al. Factor V Cambridge: A new mutation (Arg306Thr) associated with resistance to activated protein C. // Blood. 1998. — Vol.91. — P. 1140 — 4.
Zivelin A., Griffin J.H., Xu X ., et al. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis. // Blood. 1997. — Vol.89. -P.397 -402.
Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. // Lancet. 1994. -Vol.343. -P.1536 — 8.
Zoller B., Svensson P.J., Xe X., et al. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis prone families with inherited resistance to activated protein C. // J Clin Jnvest. — 1994. — Vol.94. — P.2521 — 4.116
Zoller B., Berntsdotter A., Garcia de Frutos P., et al. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. // Blod. 1995. — Vol.85. — P.3518 — 23.
Zoller B., Garcia de Frutos P., Hillarp A., et al. Thrombophilia as a multigenic disease. // Haematologica. 1999. — Vol.84. — P.59 — 70.

Заполнить форму текущей работой