Состояние эндотелиальной функции и маркеры воспаления при нелеченной артериальной гипертонии I — II стадии в зависимости от категории сердечно-сосудистого риска. 
Эффекты валсартана и флувастатина

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Структурные и функциональные изменения, возникающие в сердце и сосудах при артериальной гипертензии (АГ), являются самостоятельной причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и независимым негативным прогностическим фактором (Devereux R. et al., 2000).

Основные факторы риска развития ИБС — дислипидемия, АГ, курение, сахарный диабет, — реализуют свое патологическое влияние через дисфункцию эндотелия (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002). Изучение состояния эндотелия в последние годы стало одной из ключевых проблем исследований в области АГ. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) сегодня обсуждается в качестве этиологического фактора повышения АД, выступает как одно из звеньев патогенеза. Эндотелию отводится существенная роль не только в поддержании и прогрессировании АГ, но и в развитии поражения органов-мишеней (Taddei S. et al., 1998; Thuillez С., 2005). ЭД может рассматриваться как промежуточная конечная точка в лечении АГ.

Наличие ЭД, по данным оценки степени вазодилатации при реактивной гиперемии обладает прогностическим значением у больных АГ в отношении развития сердечно — сосудистых осложнений (ССО) (Perticone F. et al., 2001; Spencer C.G.C. et al., 2002). В связи с этим ЭД рассматривается как валидированный суррогатный показатель эффективности антигипертензивной терапии.

В настоящее время активно исследуется роль воспаления в патогенезе АГ, ассоциированных с ней поражений органов — мишеней. Прежде всего, это связано с участием иммунных механизмов в ремоделировании артерий и ускорении процессов атерогенеза при АГ (Sullivan G.W. et al., 2000; Stampf С.А., 2005; Huang A., Vita J., 2006). Нарушение функционального состояния эндотелия ассоциировано с увеличением продукции свободных кислородных радикалов, ггровоспалительных цитои хемокинов. Важнейшим фактором ЭД и воспаления при АГ является хроническая гиперактивация ренин — ангиотензиновой системы (РАС).

Известно, что, несмотря на достижение целевого уровня АД в процессе антигипертензивной терапии, не всегда удается снизить риск развития ССО. Возможно, одной из причин является сохранение ЭД и воспаления на фоне антигипертензивной терапии. Накапливается все больше данных о дифференцированном воздействии различных препаратов на дисфункцию эндотелия и воспаление. Потенциальными антивоспалительными свойствами обладают препараты, ингибирующие РАС. В исследовании TROPHY: терапия пациентов с высоким нормальным АД антагонистом рецепторов к ангиотензину II (АРА II) кандесартаном приводила к задержке развития клинически выраженной гипертонии даже через два года после прекращения приема препарата (Julius S. et al., 2006).

Улучшать эндотелиальную функцию могут статины при помощи механизмов, не зависимых от снижения липидов. Эти «эндотелий — протективные» эффекты могут быть обусловлены противовоспалительными свойствами (Tsiara S. et al., 2003). Актуально изучение возможностей комбинированной терапии АРА II и статинами у пациентов с артериальной гипертонией. В исследовании ASCOT — LLA назначение статинов наряду с антигипертензивной терапией у пациентов с АГ и дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска с целью первичной профилактики ССО сопровождалось улучшением контроля АД и прогноза (Wierzbicki А., 2002; Sever Р., 2005).

Таким образом, представляется актуальным анализ динамики функционального состояния эндотелия и маркеров воспаления на фоне антигипертензивной терапии и применения статинов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить функциональное состояние эндотелия и выраженность неспецифического воспаления у больных с нелеченной АГ без ассоциированных клинических состояний в зависимости от наличия дислипидемии и категории риска развития ССО и оценить эффекты флувастатина и валсартана в моно — и комбинированной терапии у пациентов с АГ I и II стадии и дислипидемией.

ЗАДАЧИ ИСЛЕДОВАНИЯ.

1. У больных с нелеченной AT I и II стадии изучить состояние функции эндотелия в зависимости от наличия дислипидемии и категории риска развития ССО.

2. У больных с неосложненной АГ изучить показатели неспецифического воспаления (вчСРБ, ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, лейкоциты) в зависимости от наличия дислипидемии и категории сердечно-сосудистого риска.

3. Изучить взаимосвязь между сосудодвигательной функцией эндотелия, маркерами неспецифического воспаления, суточной экскрецией альбуминов с мочой (СЭАМ) и активностью РАС у больных с нелеченной АГ I и II стадии.

4. Изучить динамику функционального состояния эндотелия, показателей неспецифического воспаления и СЭАМ на фоне монотерапии валсартаном или флувастатином XL и их комбинации у больных с АГ I и II стадии и дислипидемией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Установлено, что нарушение функционального состояния эндотелия у больных с нелеченной АГ без ассоциированных клинических состояний детерминировано совокупностью факторов: возрастом, показателями липидного обмена (ОХС и ЛГТНП) и неспецифического воспаления (вчСРБ и цитокины ИЛ-ip, ИЛ-6 и ФНО-а), активностью ренина плазмы (АРП) и концентрацией ангиотензина I.

Обнаружено, что нарушение сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ I и II стадии ассоциировано с увеличением СЭАМ.

Выявлено, что у больных АГ I и II стадии с дислипидемией На и 116 типа по сравнению с пациентами без нарушений липидного обмена в большей степени выражено неспецифическое воспаление, нарушена сосудодвигательная функция эндотелия, повышена активность РАС. Нарушение функционального состояния эндотелия, повышение маркеров воспаления у больных с неосложненной АГ ассоциировано с уровнем диастолического АД (ДАД) и категорией риска ССО.

Обнаружено, что краткосрочная монотерапия АРА II валсартаном в суточной дозе 80−160 мг у больных АГ I и II стадии и дислипидемией наряду с антигипертензивным эффектом сопровождается снижением концентрации провоспалительного цитокина ИЛ- 10, СЭАМ при отсутствии достоверного улучшения сосудодвигательной функции эндотелия и динамики других маркеров неспецифического воспаления.

Показано, что монотерапия в течение 8 недель флувастатином XL 80 мг/сутки у больных АГ I и II стадии и дислипидемией сопровождается снижением систолического АД, уменьшением выраженности неспецифического воспаления, улучшением функционального состояния эндотелия, снижением СЭАМ. Улучшение функционального состояния эндотелия на фоне монотерапии флувастатином XL сопряжено со снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а и наиболее значимо у больных с исходно более выраженным воспалением.

Установлено, что комбинированная терапия валсартаном и флувастатином XL у больных АГ I и II стадии с дислипидемией На и 116 типа наиболее эффективна для улучшения функционального состояния эндотелия и снижения активности неспсцифического воспаления, чем монотерапия флувастатином XL или валсартаном в отдельности. Улучшение функции эндотелия и снижение активности воспаления на фоне комбинированной терапии валсартаном и флувастатином XL наиболее выражено в подгруппе больных с высоким риском развития ССО.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Показано, что больным неосложненной AT I и II степени со средним риском развития ССО при наличии дислипидемии следует проводить исследование функционального состояния эндотелия в пробе с реактивной гиперемией и определение концентрации показателей неспецифического воспаления (вчСРБ и провоспалительных цитокинов).

Установлено, что больным АГ I и II стадии с дислипидемией Па и Нб типа показано назначение статинов для нормализации липидного спектра, так как монотерапия валсартаном в дозе 80−160 мг/сутки в течение 8 недель не приводит к улучшению липидного обмена.

Комбинированная терапия флувастатином XL и валсартаном у больных АГ I и II стадии с дислипидемией приводит к наиболее выраженному антивоспалительному эффекту и улучшению функционального состояния эндотелия в сравнении с монотерапией каждым из препаратов, особенно в подгруппе пациентов с высоким риском развития ССО.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

Нарушение функционального состояния эндотелия и активность неспецифического воспаления более выражена у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития ССО по сравнению с пациентами, имеющими низкий и средний риск.

Независимыми детерминантами нарушения эндотелиальной функции у больных нелеченной АГ I и II стадии являются возраст и концентрация вчСРБ.

Монотерапия валсартаном 80 — 160 мг в сутки в течение 8 недель у больных АГ I и II стадии с дислипидемией сопровождается наряду с антигипертензивным эффектом снижением концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1р.

Монотерапия флувастатином XL в течение 8 недель у больных АГ I и II стадии с дислипидемией сопровождается наряду с гиполипидемическим эффектом увеличением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) в пробе с реактиной гиперемией и уменьшением выраженности неспецифического воспаления.

Комбинированная терапия флувастатином XL и валсартаном у больных АГ I и II стадии с дислипидемией На и Нб типа сопровождается улучшением функционального состояния эндотелия и снижением активности неспецифического воспаления в большей степени в подгруппе больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Улучшение функционального состояния эндотелия на фоне комбинированной терапии флувастатином XL и валсартаном ассоциировано со снижением концентрации провоспалительных цитокинов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу кардиологического отделения ГКБ № 64 (Москва).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Состоялась 17 марта 2006 года на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов и врачей ГКБ № 64 (Москва). Материалы выполненного исследования представлены на конгрессе кардиологов стран СНГ (Ташкент, 2005 г.), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005 г.), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии» (Москва, 2006 г.), конгрессе Европейского общества по артериальной гипертонии (Мадрид, 2006 г.). По результатам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

ВЫВОДЫ.

1. У больных с нелеченной АГ I и II стадии с дислипидемией Па и Нб типа по сравнению с пациентами без нарушений липидного обмена выявляются более высокие концентрации вчСРБ, провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, меньшая степень ЭЗВД ПА в пробе с РГ.

2. У 75% больных АГ I и II стадии выявлено нарушение функционального состояния эндотелия. Величина ЭЗВД ПА связана с возрастом обследованных, уровнем ДАД, содержанием ОХС, ЛПНП, ЛПВП, АРП и концентрацией ангиотензина I, выраженностью неспецифического воспаления (количество лейкоцитов, вчСРБ, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-ip). Независимыми детерминантами ЭЗВД ПА в пробе с РГ являются концентрация вчСРБ и возраст.

3. Снижение величины ЭЗВД ПА в пробе с РГ у больных неосложненной АГ ассоциируется с увеличением СЭАМ.

4. Монотерапия валсартаном 80−160 мг/сутки в течение 8 недель у больных АГ I и II стадии с дислипидемией Па и 116 типа наряду с антигипертензивным эффектом сопровождается снижением концентрации ИЛ-ip, СЭАМ, прироста ЛСК в ПА в пробе с РГ при отсутствии достоверного улучшения сосудодвигательной функции эндотелия.

5. Монотерапия флувастатином XL 80 мг/сутки в течение 8 недель у больных АГ.

I и II стадии с дислипидемией Иа и Иб типа сопровождается уменьшением концентрации вчСРБ, ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, СЭАМ, увеличением ЭЗВД ПА. Увеличение ЭЗВД ПА в пробе с РГ более выражено у больных с исходно более высокими концентрациями провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1р и ИЛ-6.

6. Увеличение ЭЗВД ПА у больных АГ I и II стадии с дислипидемией Па и Нб типа на фоне монотерапии флувастатином XL и комбинированной терапии флувастатином XL и валсартаном ассоциируется со снижением концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6.

7. Комбинированная терапия флувастатином XL и валсартаном у больных АГ I и.

II стадии с дислипидемией Па и Нб типа более эффективна в отношении улучшения функционального состояния эндотелия и снижения активности неспецифического воспаления в сравнении с монотерапией валсартаном и флувастатином XL, особенно в подгруппе больных с высоким сердечно-сосудистым риском.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным АГ I и II степени со средним риском развития ССО при наличии дислипидемии рекомендуется выполнять исследование ЭЗВД ПА в пробе с РГ и определение концентрации маркеров неспецифического воспаления (вчСРБ, провоспалительных цитокинов: ИЛ-lp, ФНО-а, ИЛ-6).

2. Пациентам с нелеченной АГ I и II стадии и дислипидемией На и 116 типа рекомендуется назначение статинов для нормализации липидного спектра.

3. Больным АГ I и II стадии и дислипидемией с высоким риском развития ССО рекомендуется комбинированная терапия флувастатином XL 80 мг/сутки и валсартаном 160 мг/сутки как режима терапии, эффективного для улучшения контроля АД, показателей липидного обмена, обладающим наиболее выраженным положительным эффектом в отношении функционального состояния эндотелия и песпецифического воспаления.