Одной из важнейших проблем лекарственной терапии и персонализированной медицины в целом является безопасность комбинированной фармакотерапии и снижение риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств (ЛС) при практически неограниченном разнообразии возможных сочетаний препаратов, которые принимает конкретный пациент.
Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г.) определяет порядок и механизмы реализации лекарственного обеспечения, главной целью которого является внедрение в медицинскую практику эффективных и безопасных ЛС. Принципиальное значение для проведенного исследования имеет юридический контекст определения комбинации ЛС как оригинального лекарственного средства (статья 4.11 закона): «оригинальное лекарственное средство — лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов». Данное юридическое основание определяет перспективу нормативного закрепления научно-обоснованных требований по доклиническому изучению безопасности новых комбинаций ЛС [115].
Безопасность лекарственной терапии зависит, по меньшей мере, от двух факторов: токсичности и условий применения ЛС. В связи с этим наиболее эффективными направлениями решения проблемы безопасности ЛС являются: (1) изучение токсических свойств ЛС с адекватной оценкой риска потенциальных токсических эффектов (2) рациональное применение препарата пациентами, обеспечивающее минимизацию риска неблагоприятных реакций.
Комбинированная фармакотерапия предполагает применение нескольких ЛС, которые могут взаимодействовать между собой, в связи с этим риск токсических эффектов лекарственной комбинации зависит не только от токсичности отдельных ЛС, но и от характера их токсикологического взаимодействия. Оценка безопасности новых комбинаций ЛС требует применения специфического методологического подхода. Вместе с тем, рациональное применение известных комбинаций ЛС также нуждается в учете потенциальных эффектов токсикологического взаимодействия.
Актуальность исследования определяется значительной долей осложнений, вызванных нежелательными эффектами лекарственного взаимодействия, широким распространением лечебных схем комбинированной терапии индивидуальных нозологий и большим количеством препаратов на основе фиксированных комбинаций ЛС [28, 29]. Отсутствие адекватного научного подхода к оценке безопасности лекарственного взаимодействия привело к фактическому дефициту доказательной информации не только для спонтанных комбинаций полипрагмазии, но даже и для специально создаваемых фиксированных или нефиксированных комбинаций.
В настоящее время проблемам лекарственного взаимодействия уделяется большое внимание. Однако сведения о нежелательных эффектах при комбинированном применении лекарственных средств в научных публикациях и справочной литературе, а также в инструкциях, содержащих официальную информацию о применении препарата, базируются в основном на данных о фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии препаратов, а токсикологические характеристики эффектов взаимодействия, как правило, отсутствуют [28, 116]. Во многих случаях совместного применения лекарств, как это ни парадоксально, оценка их безопасности фактически проводится без ссылки на результаты специальных токсикологических исследований.
Особое клиническое значение с точки зрения безопасности совместного применения лекарств имеют эффекты потенцирования токсических свойств и расширение суммарного спектра токсичности за счет специфической токсичности (мутагенности, иммунотоксичности, репротоксичности, канцерогенности).
Таким образом, в распоряжении врачей и пациентов, фактически, имеются лишь несистематизированные, а иногда и противоречивые сведения об «опасных взаимодействиях» и громоздкие таблицы с перекрестными ссылками на взаимодействия отдельных препаратов.
Распространенность случаев комбинированной фармакотерапии и необходимость оценки безопасности взаимодействия лекарств при их использовании в клинических и амбулаторных условиях определяют значение развития токсикологических исследований лекарственного взаимодействия как актуального направления лекарственной токсикологии. Эта проблема становится еще более актуальной, поскольку широкое использование активных пищевых добавок в дополнение к лекарственным препаратам увеличивает риск развития токсических эффектов различной направленности.
Анализ отечественных и зарубежных методических документов по изучению лекарственного взаимодействия (в т.ч. по доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС) и информации, содержащейся в инструкциях по применению ЛС, указывает на отсутствие единого методологического подхода к оценке безопасности лекарственного взаимодействия. Это послужило основанием для дискуссии специалистов на 3-м Съезде токсикологов России (2008), в резолюции которого указано на необходимость «.разработать методические рекомендации по экспериментальному изучению потенциальных токсических эффектов лекарственного взаимодействия на доклиническом этапе разработки лекарственных средств» [95].
Цель и основные задачи исследования заключаются в разработке принципов доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия при комбинированном применении ЛС как составной части комплексной системы безопасности комбинированной фармакотерапии.
Объектом исследования являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ненаркотические анальгетики, которые имеют широкое медицинское применение (в т.ч. как безрецептурные средства) и часто используются в сочетании с другими ЛС в виде фиксированных и нефиксированных комбинаций.
Предметом исследования является оценка безопасности комбинаций ЛС в доклинических экспериментальных и прогностических исследованиях.
Методологическую и теоретическую основу исследования составляют: классическая теория токсического действия ксенобиотиков и гомеостатическая концепция токсикологического взаимодействия, современная методология экспериментальных токсикологических исследований, а также известные и модифицированные аналитические методы.
Научная новизна исследования заключается в разработке методологического подхода, основанного на гомеостатической концепции токсикологического взаимодействия.
Получено обоснование прогнозирования как неотъемлемой части предлагаемого методологического подхода и его самостоятельной роли в доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия.
В качестве прогностического критерия предложен «комбинаторный фактор», характеризующий вариантное многообразие комбинаций различного количественного состава. С помощью комбинаторного фактора получено математическое обоснование прогрессирующей фармакодинамической и токсикодинамической аморфности комбинаций, содержащих более 3-х компонентов [34].
Предложены методы анализа результатов экспериментальной оценки риска токсикологического взаимодействия (метод «наложения спектров», модификация вычислительного метода оценки токсикологического взаимодействия по ЛД50).
Впервые обоснован и разработан комплексный методологический подход к доклинической оценке безопасности лекарственных комбинаций как специфической категории ЛС, обладающей уникальными свойствами.
Впервые проведен анализ специфической фармакологической активности и токсичности оригинальных соединений среди гомологичных производных разных химических классов в сравнении с НПВП для обоснования гомеостатической модели механизма лекарственного взаимодействия.
Впервые обоснована необходимость прогнозирования безопасности взаимодействия ЛС в доклинических токсикологических исследованиях.
Впервые предложена система алгоритмов прогнозирования токсикологического взаимодействия ЛС при комбинированном применении.
Впервые разработаны методические приемы системного анализа результатов экспериментальной оценки токсикологического взаимодействия по степени риска взаимодействия и изменению параметров токсичности.
Научно-практическая значимость исследования. Предложены принципы комплексного подхода к безопасности комбинированной фармакотерапии и программы, включающей доклиническую, клиническую и пострегистрационную оценку безопасности, а также информационное обеспечение рационального применения комбинаций ЛС.
Подготовлены и приняты к опубликованию методические рекомендации по доклинической оценке безопасности комбинаций лекарственных средствопубликованы методические рекомендации по доклиническому изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратовметодические материалы «Доклиническая оценка безопасности лекарственного взаимодействия» для Учебного центра ФГБУ НЦЭСМП.
Предложенные критерии токсикологической оценки лекарственного взаимодействия с учетом факторов риска и популяции пациентов, гармонизированы с международными рекомендациями и составляют аналитическую базу для проведения аргументированной экспертизы безопасности лекарственных комбинаций в ФГБУ НЦ ЭСМП [21, 32].
Обоснована комплексная система информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии, включающая данные доклинических, клинических и пострегистрационных исследований лекарственного взаимодействия.
Предложен формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия для включения в инструкции по применению ЛС.
Результаты отдельных исследований, проведенных нами и обсуждаемых в настоящей работе, цитируются также в монографиях, посвященных клиническому применению НПВП [48, 106].
Апробация результатов исследования. Результаты работы апробированы на научных конференциях и заседаниях Ученого совета ФГБУ НЦ ЭСМП:
Основные результаты исследования представлены и доложены на научных конференциях, конгрессах и заседаниях Ученого совета ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России:
— доклад «Проблемы безопасности при применении безрецептурных лекарственных средств» (4-й Всероссийский конгресс «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия», Москва, 2002 г.);
— доклад «Принципы экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия на примере анальгетиков-антипиретиков» (2-й съезд токсикологов России, Москва, 2003 г.);
— доклад «Категории риска репродуктивной токсичности» (школа для врачей по специальности «Токсикология», X РНК «Человек и лекарство», Москва, 2003 г.);
— доклад «Проблема взаимодействия ингредиентов в составе комплексных растительных препаратов и пути ее решения» (XI РНК «Человек и лекарство», Москва, 2004 г.);
— доклад «Принципы прогнозирования и экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия» (2-й Всероссийский съезд фармацевтических работников, Сочи, 2005 г.) — доклад «Токсикологическая оценка безопасности лекарственного взаимодействия» (симпозиум «Актуальные вопросы доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов» XIV РНК «Человек и лекарство», Москва, 2007 г.);
— доклад «Гармонизация подходов к доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия (3-й съезд токсикологов России, Москва, 2008 г.) — доклад «Инструкция по доклинической оценке безопасности взаимодействия лекарственных средств» (заседание секции № 1 Ученого Совета ФГУ НЦ ЭСМП 08.06.2009 г.);
— доклад «Комплексная программа по безопасности комбинированной фармакотерапии» (II Конгресс международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, Москва, 2010 г.);
— доклад «Особенности доклинической оценки безопасности фиксированных комбинаций лекарственных средств» (II Конгресс международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, Москва, 2010 г.);
— доклад «Принципы доклинической оценки безопасности взаимодействия лекарственных средств» (ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА, Санкт-Петербург, 2010 г.);
— доклад «Принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств и критерии безопасности комбинированной фармакотерапии» (заседание секции № 1 Ученого Совета ФГБУ НЦ ЭСМП, протокол № 4 от 28.04.2011 г.) — доклад «Современные требования к проведению доклинических исследований лекарственных средств» О. Л. Верстакова, Р. Д. Сюбаев, Н. Д. Бунятян (Конференция с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова, Санкт-Петербург, 2011 г.).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 63 работы (из них 28 в журналах, рекомендованных ВАК).
ВЫВОДЫ.
1. Разработан методологический подход к доклинической оценке безопасности комбинированной фармакотерапии, учитывающий уникальность свойств лекарственных комбинаций конкретного состава, которые они приобретают благодаря взаимодействию ЛС.
2. Теоретическим основанием предложенной методологии является гомеостатическая модель токсикологического взаимодействия, объясняющая его сложную динамику и механизм развития непрогнозируемых реакций при комбинированном применении ЛС.
3. Анализ результатов исследований в гомологичных рядах соединений указывает на возможную диссоциацию их фармакологических и токсических свойств, что предполагает наличие дифференцированных структурных коррелятов фармакологической активности и токсичности веществ и определяет перспективность анализа «структура-активность» для оценки риска токсикологического взаимодействия.
4. Предложенный методологический подход и разработанные на его основе методические рекомендации обеспечивают комплексную доклиническую оценку безопасности лекарственных комбинаций по результатам прогнозирования риска и экспериментального изучения эффектов токсикологического взаимодействия ЛС.
5. Главной целью экспериментальной оценки безопасности комбинации ЛС является изучение потенциальных эффектов токсикологического взаимодействия, по которым определяют конечные точки для последующего клинического мониторинга ожидаемой пользы и возможного риска применения ЛС.
6. Применение «комбинаторного фактора» в качестве оригинального прогностического критерия позволяет оценивать степень риска взаимодействия и рациональность комбинации ЛС в зависимости от количества составляющих ее компонентов.
7. Схема информационного обмена в системе доклинической, клинической и пострегистрационной оценки риска токсикологического взаимодействия является основой для создания единой информационной базы данных по безопасности комбинированной фармакотерапии.
8. Экспериментальные и прогностические критерии токсикологической адекватности комбинаций ЛС определяют характеристики рациональности их состава и режима дозирования, необходимые для оценки безопасности комбинированной терапии и разработки комбинированных препаратов.
9. Принципиальное значение для совершенствования информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия имеет использование доказательных сведений о результатах специальных токсикологических исследований комбинаций ЛС.
10. Разработанные методологические принципы и критерии оценки токсикологического взаимодействия являются аналитической базой экспертизы материалов по безопасности комбинированного применения ЛС.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
.
Прогресс фармакологии стимулирует возникновение новых проблем и вопросов практической фармакотерапии, связанных с расширением номенклатуры лекарств как за счет аналогов известных ЛС, так и в результате внедрения в медицинскую практику инновационных лекарственных препаратов, созданных с применением новых технологий и обладающих принципиально новыми свойствами и механизмом действия. Многие из существующих проблем современной лекарственной терапии являются проблемами безопасности комбинаций ЛС, поскольку в клинической практике, как правило, пациент получает не один, а несколько препаратов одновременно. Комбинированная фармакотерапия предусмотрена стандартами лечения формулярной системы в онкологии, фтизиатрии, при лечении ВИЧ, генерализованных и резистентных инфекций, и часто не имеет альтернативы в ревматологии, кардиологии, неврологии, психиатрии. Многочисленные клинические данные и результаты пострегистрационного мониторинга безопасности ЛС разных фармакологических групп свидетельствуют о значительном многообразии проявлений токсикологического взаимодействия ЛС, его непрогнозируемом характере и сложной динамике. Усугубляет ситуацию объективный дефицит специальной токсикологической информации о безопасности лекарственного взаимодействия. Абсолютный и относительный дефицит информации о лекарственном взаимодействии отдельных ЛС и фиксированных комбинаций ЛС, который обнаруживается при анализе инструкций по медицинскому применению, свидетельствует о необходимости совершенствования информационного стандарта безопасности, информационного обмена посредством баз данных и доступности сведений о безопасности лекарственного взаимодействия. Эта задача согласуется с общей стратегией современной лекарственной политики в отношении стандартизации качества, эффективности и безопасности ЛС по критериям, гармонизированным с международными требованиями (Бунятян Н.Д. и соавт., 2008).
Доклинические исследования безопасности ЛС регламентируются правилами вЬР и методическими рекомендациями национального и международного статуса. Анализ содержания этих рекомендаций показывает, что стандартные программы токсикологических исследований ЛС, включающие полное изучение общетоксического действия и оценку специфических видов токсичности, редко применяются к изучению комбинаций ЛС и, как правило, не обязывают во всех случаях анализировать эффекты лекарственного взаимодействия. В отечественном «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005) содержатся отдельные указания по изучению комбинированного применения ЛС в разных методических рекомендациях. Эти указания, однако, не оформлены в виде самостоятельного руководства, отражающего концептуальный подход к методологии экспериментальной оценки безопасности лекарственного взаимодействия. Отдельные практические рекомендации, содержащиеся в них, представлены лишь краткими замечаниями об особенностях изучения того или иного вида токсичности для фиксированных комбинаций ЛС. Зарубежные руководства по доклиническому изучению комбинаций ЛС предлагают методологическую концепцию, основой которой является фармакокинетический механизм взаимодействия, учет факторов риска и разделение комбинаций на группы из известных и малоизученных ЛС. При этом не отрицается возможное развитие уникальных токсических эффектов комбинации, что, однако, не вполне согласуется с общей установкой нецелесообразности дополнительных исследований комбинаций при наличии результатов исследований отдельных компонентов.
Анализ отечественных и зарубежных методических документов показывает, что используемый в настоящее время методологический подход характеризуется значительной зависимостью от критериев рациональности, что приводит к недооценке риска непрогнозируемых эффектов токсикологического взаимодействия. В связи с этим, одной из задач проведенного исследования явилось теоретическое и экспериментальное обоснование методологического подхода, учитывающего уникальность свойств комбинации конкретного качественного и количественного состава.
Для теоретического обоснования предлагаемого методологического подхода использована гомеостатическая модель механизма токсикологического взаимодействия, которая объясняет уникальность свойств комбинаций конкретного состава, включая возможное развитие непрогнозируемых и парадоксальных реакций. Полимодальность действия ЛС, диссоциация различных видов активности, влияние изменения строения веществ на их фармакологические и токсические свойства и другие феномены, составляющие основу механизма взаимодействия, представлены на примере доклинических исследований НПВП и ненаркотических анальгетиков. Благодаря комплексному характеру патофизиологических и биохимических механизмов, процесс воспаления представляет собой модель неспецифических гомеостатических реакций организма, чувствительных к действию многих ЛС, обладающих различными фармакологическими свойствами. НПВП, как объект исследования, имеют широкое медицинское применение, входят в состав безрецептурных комбинированных препаратов, применяемых в качестве анальгетических и жаропонижающих средств. Кроме того, НПВП являются вероятными компонентами различных спонтанных лекарственных комбинаций при полипрагмазии, в том числе у пациентов, относящихся к группам повышенного риска (дети, пожилые пациенты, женщины в период беременности и грудного вскармливания).
В качестве аналитической базы были использованы результаты фармако-токсикологических исследований НПВП и ненаркотических анальгетиков, других ЛС и производных в гомологичных рядах оригинальных соединений.
Комплексный фармако-токсикологический подход позволяет анализировать влияние различных факторов риска на проявление токсических эффектов, обусловленных механизмом фармакологического действия. Особенности комплексной оценки класс-специфических эффектов ЛС характеризуют результаты исследований ульцерогенного действия диклофенака натрия в остром и хроническом экспериментах.
Проведен анализ связи химического строения, противовоспалительной активности и токсичности более 100 соединений в различных гомологичных рядах (производных аминохиназолина, пиразола, бензофурилоксиуксусной кислоты, пиримидинадиазафентиазинацианопиридинаиндолинонаадамантанкарбоновой кислоты и др.). Установлена диссоциация фармакологической активности и токсических свойств у соединений сходного строения и разная степень связи «строение-действие» в разных гомологичных рядах, что характеризует полимодальность действия ЛС и различие структурных коррелятов фармакологической активности и токсичности.
Анализ результатов фармако-токсикологических исследований ЛС и гомологичных соединений разных химических классов позволил установить определенные закономерности их фармакодинамического и токсикодинамического действия. Выявленные особенности токсического и фармакологического действия ЛС и их комбинаций на моделях реакций воспаления являются проявлением полимодального действия ксенобиотиков на органы-мишени (гомеостатические системы) и наличия независимых структурных коррелятов общих специфических эффектов и неспецифических свойств индивидуальных веществ. Эти особенности определяют уникальность свойств и потенциальную фармакодинамическую аморфность комбинаций, которые являются следствием гомеостатического механизма взаимодействия, включающего: 1) прямую и опосредованную интерферентную дестабилизацию разных гомеостатических систем органов-мишеней (общий механизм взаимодействия) и 2) подпороговую дестабилизацию гомеостатических систем органов-мишеней (механизм непрогнозируемых эффектов взаимодействия).
Указанный механизм взаимодействия, в основе которого лежит способность веществ оказывать различное влияние одновременно на многие гомеостатические мишени, объясняет также выявленный в эксперименте феномен разнонаправленных эффектов взаимодействия ЛС, принадлежащих к одной фармакологической группе, при комбинированном применении с Н11ВП. Особенности механизма токсикологического взаимодействия выделяют его в самостоятельную категорию, или специфический вид взаимодействия ЛС. При токсикологическом взаимодействии происходит дестабилизация и повреждение наиболее защищенных гомеостатических систем базового иерархического уровня, которые обеспечивают универсальные процессы жизнедеятельности клетки и морфологическую целостность организма. Значительный компенсаторный резерв этих систем сдерживает реализацию потенциальных токсических эффектов и обусловливает их диссоциацию с фармакологическими эффектами. Истощение компенсаторного резерва гомеостатических систем при патологии и лекарственном взаимодействии может привести к сужению широты терапевтического действия ЛС. Относительная лабильность гомеостатических систем, участвующих в реализации фармакологических и фармакокинетических эффектов, является, по-видимому, одной из причин абсолютного преобладания случаев фармакологического и фармакокинетического взаимодействия ЛС в клинике, что, однако, не исключает наличия потенциально опасных компенсированных эффектов токсикологического взаимодействия, которые могут быть выявлены в условиях токсикологического эксперимента.
Существующие закономерности связи между химической структурой и биологическими свойствами веществ позволяют считать перспективным прогнозирование лекарственного взаимодействия на основе анализа «строение-активность», поскольку прогресс современных информационно-аналитических технологий в настоящее время открывает для этого направления принципиально новые возможности.
Согласно гомеостатической теории эффекты комбинированного воздействия зависят от токсических свойств, соотношения и уровня доз компонентов комбинации. Этот феномен объясняется различием спектра токсичности веществ, наличием порога чувствительности органов-мишеней и дозозависимым изменением избирательности токсического действия. Интерактивность ЛС, как его способность взаимодействовать с другими ЛС, является специфическим свойством индивидуального вещества, которое зависит от избирательности и уровня гомеостатического воздействия. Возможное изменение порога чувствительности и компенсаторного резерва органов-мишеней в результате взаимодействия является одним из механизмов развития непрогнозируемых и парадоксальных эффектов. Ожидаемый спектр фармакологического и токсического действия комбинации определяется сложением векторов активности ее компонентов и зависит от их количественного соотношения. При этом необходимо учитывать, что изменение соотношения компонентов создает условия для проявления разных эффектов взаимодействия из потенциальных эффектов данной комбинации, поскольку они могут иметь разные пороги реализации.
Определение ожидаемого спектра действия комбинации необходимо для прогнозирования риска и экспериментальной оценки эффектов токсикологического взаимодействия, благодаря которому фактический спектр активности комбинации может существенно отличаться от прогнозируемого спектра. Указанные особенности и сложный динамический характер механизма токсикологического взаимодействия обусловливают уникальность токсических свойств комбинации, зависящих от их качественного и количественного состава, и риск развития непрогнозируемых реакций.
Предлагаемый комплексный методологический подход включает прогнозирование взаимодействия компонентов лекарственных комбинаций и экспериментальное токсикологическое изучение лекарственных комбинаций.
Прогнозирование токсикологического взаимодействия позволяет до эксперимента получить предварительную характеристику потенциального взаимодействия компонентов лекарственной комбинации на основании анализа имеющихся факторов риска и сходства их свойств. Результаты прогнозирования позволяют оптимизировать программу экспериментальных доклинических исследований безопасности комбинации ЛС, определяя необходимость или нецелесообразность проведения дополнительных исследований токсичности комбинации с учетом задач и фазы клинических исследований. Прогнозирование может играть и самостоятельную роль при разработке рациональных комбинаций и решении других научно-прикладных задач. Даже при наличии полного токсикологического исследования комбинации, прогнозирование может выявить дополнительные теоретические риски потенциального токсикологического взаимодействия, которые могут не проявиться в рутинных экспериментах на животных. Вместе с тем необходимо учитывать, что гипотетическая сущность прогнозирования не позволяет рассматривать его в качестве полноценной замены экспериментальных исследований. Перспективы ожидаемой эффективности прогнозирования заложены, прежде всего, в современном уровне и темпах прогресса информационных технологий, позволяющих проводить многофакторный анализ огромных массивов данных в реальных масштабах времени. Фактически, алгоритм прогнозирования, в современном оформлении сводится к выбору т зШсо наиболее вероятных многофакторных моделей взаимодействия и использование эффективных баз данных.
Экспериментальное изучение токсичности комбинации ЛС является основным источником наиболее достоверной информации о потенциальных токсических свойствах комбинации ЛС и эффектах взаимодействия, включая токсические эффекты, которые не всегда контролируются в клинике. Необходимость полноценного доклинического изучения токсических свойств новой комбинации ЛС обусловлена тем, что комбинированный препарат следует рассматривать как оригинальное комплексное вещество, обладающее уникальными фармакологическими и токсическими свойствами, которые нельзя достоверно оценить только теоретически без экспериментальных исследований. Сокращение программы доклинических исследований безопасности комбинаций ЛС возможно только при адекватном соотношения пользы и риска, поскольку прогнозирование имеет значительно более низкий уровень доказательности, чем экспериментальное исследование. Однако в большинстве случаев экспериментальные исследования следует считать необходимыми и для комбинаций из известных ЛС, поскольку информация о взаимодействии ее компонентов в доступных источниках (инструкции по применению, справочниках) может оказаться недостаточной, а сведения о безопасности комбинации вообще могут отсутствовать.
Проведенное теоретическое исследование комбинаторных констант, обозначенных термином «комбинаторный фактор риска токсикологического взаимодействия», показало целесообразность его использования в качестве прогностического критерия. Для обоснования целесообразности применения комбинаторного фактора в качестве прогностического критерия и анализа его количественной прогрессии определено суммарное значение вариантного разнообразия с учетом всех возможных однои многопарных комбинаций. Это позволило установить резкое константное снижение вероятности прогноза фармако-токсикологических свойств и механизмов взаимодействия активных компонентов в комбинациях, содержащих более трех ЛС. Установлено, что при взаимодействии трех лекарственных средств вариантное разнообразие парных комбинаций увеличивается в 7 раз по сравнению с элементарным 2-компонентным взаимодействием. При 4-компонентном взаимодействие сумма вариантов составляет 63. При 5-компонентном — сумма вариантов 1023. При 6-компонентном — 32 767. При 7-компонентном — более 2 миллионов вариантов. При 8-компонентном — 268 миллионов вариантов. При 9-компонентном — 68 миллиардов вариантов. При 10-компонентном — 35 триллионов вариантов. Сложная динамика и многофакторный характер взаимодействия ЛС в фиксированных комбинациях нередко ставят под сомнение обоснованность теоретического прогноза эффектов лекарственного взаимодействия без экспериментального изучения. Следует отметить, что высокий уровень неопределенности приводит к значительному снижению значимости не только прогностической, но и экспериментальной оценки безопасности поликомпонентных комбинаций ЛС.
При многокомпонентном взаимодействии реализуются разнообразные варианты комбинаций, число которых зависит от количества взаимодействующих ЛС и определяется конечным комбинаторным множеством. Прогрессирующая фармакои токсикодинамическая аморфность поликомпонентных комбинаций ЛС является своеобразной комбинаторной рамкой их рациональности.
Алгоритм прогнозирования предусматривает поэтапную оценку прямых и косвенных признаков сопряженности гомеостатических систем, принимающих участие в реакциях «органов-мишеней» и метаболизме ЛС. При этом прогнозируемый потенциальный риск взаимодействия является функцией сопряженности гомеостатических систем и количества дополнительных факторов риска. Анализу подвергаются информационные модули, содержащие разнообразные сведения о свойствах отдельных ЛС и конкретной комбинации ЛС: 1) известные данные о взаимодействии ЛС (фармакологическом, фармакокинетическом, токсикологическом) — 2) химическое строение и физико-химические свойства- 3) механизм фармакологического действия- 4) фармакологическая активность (фармакодинамика) — 5) токсичность (токсикодинамика) — 6) фармакокинетика и метаболизм- 7) стандартная информация по применению ЛС (показания, побочное действие, противопоказания, режим дозирования, особые указания, предостережения, передозировка и др.). Неопределенность прогноза зависит от следующих условий: а) наличия или отсутствия и полноты информации, б) характера и степени доказательности информации, в) комбинаторного фактора (количества взаимодействующих ЛС). Предлагаемая методология может иметь прикладное значение для анализа информации о безопасности известных комбинированных препаратов, для совершенствования информационных стандартов о взаимодействии известных ЛС, а также для разработки новых комбинированных препаратов и схем комбинированной терапии.
При прогнозировании безопасности комбинации ЛС принципиальное значение имеет оценка токсикологической совместимости и адекватности режима дозирования ее компонентов. Анализ материалов по безопасности новых препаратов на основе фиксированных и нефиксированных комбинаций ЛС, поступивших на экспертизу в ФГБУ НЦЭСМП, свидетельствует о том, что распространенным недостатком доклинических исследований является отсутствие адекватного прогноза или экспериментальной оценки безопасности возможного токсикологического взаимодействия, а также отсутствие токсикологического обоснования режима дозирования отдельных компонентов комбинаций ЛС. Токсикологическая совместимость, т. е. отсутствие недопустимого сочетания токсических свойств ЛС, входящих в комбинацию, позволяет применять данную комбинацию без дополнительного повышенного риска токсического действия. Предметом оценки токсикологической совместимости является суммарный спектр токсического действия комбинации. Анализ токсикологической совместимости проводится сопоставлением (наложением) спектров токсического действия компонентов комбинации, который применяется также для определения фактических эффектов токсикологического взаимодействия. Токсикологическая и терапевтическая адекватность режима дозирования обеспечивает безопасное применение ЛС. Адекватность режима дозирования требованиям безопасности оценивается по изменению широты терапевтического действия компонентов комбинации на основании экспериментальных и клинических параметров безопасности и терапевтической эффективности. На начальном этапе разработки для подбора дозировки компонентов комбинации, а также для предварительного прогноза целесообразно оценивать адекватность режима дозирования по клиническим параметрам (рекомендованной разовой и суточной дозы). Ценность параметра терапевтической адекватности заключается в том, что он является интегральным показателем приемлемого соотношения клинической пользы и риска. Несмотря на возможные качественные различия этого параметра у разных ЛС, когда он может характеризовать также и предельную эффективность, а не только допустимую клиническую переносимость, его несомненным достоинством для оценки безопасности режима дозирования комбинации является универсальность и нормативная значимость. Использование экспериментальных параметров эффективности и токсичности наиболее оправдано при прогнозировании безопасности режима дозирования комбинаций, содержащих новые ЛС.
Перспективы практического использования положительных эффектов токсикологического взаимодействия в инновационных разработках в настоящее время недооцениваются. Исследования эффективности и безопасности комбинированной фармакотерапии, как правило, решают практические задачи оптимизации медицинского применения стандартных комбинаций ЛС и не ставят поисковых целей изучения токсикологического взаимодействия. Вместе с тем, исследования положительных эффектов токсикологического взаимодействия и снижение токсического действия ЛС, как цель разработки рациональных комбинаций, заслуживает не меньшего внимания, чем токсикологическая совместимость ЛС, усиление терапевтических эффектов или расширение их полезного фармакологического спектра. Предлагаемая методология оценки безопасности взаимодействия позволяет оптимизировать поиск и конструирование перспективных композиций ЛС на основе прогнозирования и экспериментального изучения эффектов токсикологического антагонизма.
Многопрофильность проблемы безопасности лекарственного взаимодействия послужила поводом для обоснования необходимости совершенствования комплексного мультидисциплинарного подхода к обеспечению безопасности комбинированной фармакотерапии. Риск применения комбинаций ЛС обусловлен не только отсутствием общей методологической базы, но и недоступностью полноценной информации о безопасности лекарственного взаимодействия и отсутствием информационного стандарта, основанного на унифицированной доказательной базе доклинических и клинических исследований. Структура широко распространенных приложений по лекарственному взаимодействию с перекрестными ссылками на пары взаимодействующих ЛС делает их не вполне применимыми для многокомпонентных комбинаций. В то же время, есть основания полагать также, что отсутствие указаний о взаимодействии вовсе не означает, что оно было должным образом и равноценно подтверждено. Попытка оценки взаимодействия новых комбинаций чаще оказывается неудачной именно из-за подобных пробелов или неопределенности информации.
Формирование универсальной информационной базы лекарственного взаимодействия является целью реализации предлагаемой комплексной программы. Важно подчеркнуть, что полноценная информация о безопасности лекарственного взаимодействия может быть получена только при проведении комплекса взаимодополняющих доклинических, клинических и пострегистрационных исследований, результаты которых образуют единый информационный резерв.
Инструкции по применению комбинированных JIC редко содержат указания на неблагоприятные эффекты возможного взаимодействия компонентов комбинации и ссылок на доклинические и клинические исследования безопасности взаимодействия. Информационный стандарт безопасности токсикологического взаимодействия, внесенный в инструкцию, поможет снизить количество нежелательных эффектов при комбинированном применении J1C. Фиксированная структура информации о взаимодействии в соответствующем разделе инструкции позволяет идентифицировать уровень доказательности данных: фармакологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические данные) — фармакокинетическое взаимодействие (исследования биотрансформации in vitro и in vivo) — токсикологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические исследования безопасности). При этом принципиальное значение имеют указания на отсутствие тех или иных данных, что позволяет получить объективную характеристику риска неблагоприятных эффектов взаимодействия.
Совершенствование информационного обеспечения, изучение фармакогенетических механизмов и фармакоэкономический анализ лекарственного взаимодействия являются перспективными направлениями реализации программы по безопасности комбинированной фармакотерапии.
