Во введении обоснованы актуальность решаемой проблемы, ее значение: сформулированы цель и задачи работы, ее научная новизна и практическая значимость.
В литературном обзоре проанализированы основные литературные источники, освещающие рассматриваемую проблему, современные представления в области создания аппликационных материалов на текстильной основе для использования в терапии различных новообразований.
В методической части описаны основные характеристики объектов исследования, выбраны изучаемые показатели, обоснованы и изложены методики проведения эксперимента.
В экспериментальной части проведен на основании детального анализа выбор текстильного материала для изготовления аппликаций, используемых в дерматологии и онкодерматологии, разработаны состав и технологический режим приготовления композиций, содержащих лекарственные препараты. Изучены основные свойства созданных аппликационных материалов на текстильной основе, оценены скорость и влияние различных факторов на массоперепос лекарственных препаратов из текстильной аппликации во внешнюю среду, а также методы их регулирования. Определены параметры технологического процесса получения аппликацийизучены специфические для использования в медицинской практике свойства полученных салфеток в т. ч. проведены токсикологические и клинические исследования.
В заключении изложены основные выводы, касающиеся разработки технологии получения новых лечебных аппликационных материалов на текстильной основе для использования в терапии различных новообразований кожи и позволившие получить разрешение МЗЦР на их широкое применение в медицинской практике.
Диссертационная работа состоит из 193 страниц, включает 32 рисунка, 30 таблиц, 5 приложений.
Список литературы
содержит 90 наименований.
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
.
В последние годы проблемы лечения больных онкологическими заболеваниями приобретает все большее значение в связи с тем, что в современной статистике заболеваемости и смертности людей во всех странах мира злокачественные опухоли занимают значительное место.
Проблемы лечения онкологических больных являются очень сложными и относятся как к медицинским, лечебным и реабилитационным (реабилитация непосредственно после операции, химиотерапии и т. д.), так и социальным и экономическим. Даже при излечивании от основного онкологического заболевания у пациента существенно снижается или ограничивается работоспособность, осложняется (или делается невозможным) нахождение реабилитируемых больных в коллективе, меняется их социальный статус, психика, восприятие действительности, требующие постоянного ухода за пациентом, исключая, тем самым, из созидательной жизни как больного, так и обслуживающих его людей. К сожалению, сам факт проведения операционного вмешательства, лучевой или химиотерапии и реабилитационный период в редких случаях приводят к полному излечению. В дальнейшем требуется длительное целенаправленное лечение.
В последние годы в Российской Федерации ежегодно впервые выявляют более 460 тыс. онкологических больных. В 2007 году удельный вес. смертности от онкологических заболеваний составил 13,7% (2 место после сердечно — сосудистых заболеваний). К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2.6 млн. больных, т. е. 1,7% населения страны. [1].
Заболевания кожи и, в частности, пограничные и злокачественные новообразования — одно из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний человека. По статистическим данным в России рак кожи составляет 11,1% всех злокачественных опухолей, что обусловило его второе место в структуре онкозаболеваний. Среди мужчин он составил 8,9%, уступив по частоте лишь опухолям желудка и легких, среди женщин — 13,1% (второе место после опухолей молочной железы). 2J.
Наиболее частой локализацией этих опухолей (базалиома, базально-клеточный рак, инвазивный плоскоклеточный рак, кератозы и т. д.) является кожа головы и шеи (89%), причем чаще поражается кожа носа (30%), век (20%), лба (10%), ушная раковина (14%) [3]. Следует учитывать сложную поверхность этих локализаций, что существенно осложняет медикаментозное и лучевое лечение.
Актуальность создания новых технологий для лечения онкологических заболеваний обусловлена как все возрастающим количеством больных, так и тем, что при традиционном лечении в организм вводят в больших количествах препараты, подавляющие рост как раковых, так и нормальных клеток. В ряде случаев последствия необходимой для достижения лечебного эффекта терапии приводят к существенному снижению качества жизни этих людей, их инвалидизации, которая требует длительного медикаментозного лечения.
Не отрицая приоритетной роли хирургического метода, можно утверждать, что химио и лучевая терапия при определенных локализациях и стадиях заболевания может являться не только необходимым дополнением, но и альтернативной операционному вмешательству. Не менее значителен вклад лучевой терапии в качестве этапа комбинированного лечения как гарантия стойкости лечебного эффекта (особенно при органощадящих операциях). Сегодня не менее 70%) всех онкологических больных получают лучевое лечение. 1 ].
Выше говорилось, что злокачественные новообразования кожи преимущественно (в 90% случаев) локализуются в области лица, волосистой части головы и шеинаиболее часто поражаются кожа век, переносицы, крылья носа, носогубной складки. Поскольку лучевая терапия обеспечивает хороший косметический результат, то при опухолях головы, шеи и особенно лица она является методом выбора, учитывая ее высокую эффективность, простоту и удобство. Очевидно, что эффективность может быть повышена за счет сочетанного применения химиотерапии, особенно если химиопрепарат, например как в случае цитостатика 5 — фторурацила, одновременно обладает радиосенсибилизирующими свойствами, влияющими на эффективность лучевого лечения. В последние годы появились многочисленные публикации, в которых приводятся результаты успешного использования фотодинамической терапии (ФДТ) как одного из вариантов лучевой терапии в лечении рака кожи и в частности по использованию для этого лекарственного препарата — фотосенсибилизатора аласенса. 4].
Ранее говорилось, что лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в современной онкологии, в ней нуждается около 70% больных злокачественными новообразованиями, причем согласно [5] роль лучевой терапии в обозримой перспективе будет расти. Перспективным направлением развития лучевой терапии является использование физических и химических радиомодификаторов. Химические радиомодификаторы на базе существующих противоопухолевых препаратов все более успешно используются онкологами. В частности это относится к использованию цитостатика 5-фторурацила с целью синхронизации клеточного цикла. Этот химиопрепарат как радиосепсибилизатор использовали в предолперационной лучевой терапии с высокой эффективностью.
Кроме того, в качестве адъюванта к лучевой терапии (неадъювантная терапия — проводится перед лучевой терапией) широко рекомендуется в настоящее время фотодинамическая лазерная терапия, поскольку она позволяет существенно усилить воздействие на первичную опухоль, минимально воздействуя на окружающие нормальные ткани. Среди таких препаратов следует отметить препарат фотосенсибилизатор на основе порфиринов аласенс, особенно для лечения рака кожи. Еще одним фактором, определившим использование в нашей работе при разработке текстильных аппликаций для лучевой терапии именно 5-фторурацила и аласенса, следует считать, что активная форма этих препаратов образуется непосредственно в опухоли.
Лекарственные препараты, применяемые в онкологической практике, даже учитывая их преимущественное (селективное) поглощение больными клетками, при инъекционном или перроральиом введении поражают как раковые, так и здоровые клетки, что снижает иммунитет и качество жизни больного. Препарат до попадания в цель (опухоль) проходит практически через все системы организма, отрицательно действуя на них, вызывая такие нежелательные явления как изменение формулы крови, повреждения желудочно-кишечного тракта, рвоту, нарушения волосяного покрова (алопеция), т. е. снижение качества жизни.
Фотодинамическая терапия имеет определенные преимущества перед другими традиционными методами, т.к. ей присуще возможность избирательного широкого поверхностного воздействия и ограниченная глубина цитотоксический эффектов, что предотвращает тяжелое поражение близлежащих тканей и органов. ФДТ может применяться повторно без риска развития системных и местных осложнений, присущих традиционной лучевой терапии.
Наиболее распространенный способ введения фотосенсибилизатора (ФС) в организм при ФДТ — внутривенный. При этом ФС накапливается преимущественно в опухоли, в коже, слизистых оболочках. Накопления ФС в коже, даже в минимальных концентрациях, достаточна для запуска фотохимических реакций после воздействия дневного света. При несоблюдении профилактических мер после сеанса ФДТ возможны гиперимия, отек, ожоги кожи. При использовании ФС первого поколения (например, гемагопорфирины) этот срок может достигать 1 месяц, второго поколения (фотосснс) — 6 месяцев. Эти негативные факторы требуют дополнительного внимания к пациентам и даже их госпитализации в стационар.
Альтернативный способ подведения препаратов местно, адресно (например, с помощью мазей, гелей или аппликационных материалов) может снизить или даже помочь избежать описанных выше негативных явлений, так как лечебная композиция и находящийся в ней сам лекарственный препарат целенаправленно, то есть местно и адресно, подводится непосредственно к области опухоли и накапливается преимущественно в ней.
Даже учитывая тот факт, что этот способ доставки препарата возможен только при некоторых локализациях заболевания (опухоли кожи, ротоглотки, гинекологической сферы и т. п.), актуальным является создание материалов для местного, в т. ч. трансдермального подведения ЛП к опухоли и развитие методов и приборов для такого подведения. При проведении ФДТ вышеперечисленных недостатков можно также избежать и увеличить эффективность лечения, изменяя способ введения ФС на местный, локальный — внутритканевый или аппликационный. Однако если в литературе имеются указания на возможность подобного введения препаратов ФС первого поколения гематопорфирина и фталцианинов (фотосенса), препаратов хлоринового ряда (гель с фотодитазином), то данные о возможности местного применения аласспса и наличии выпускных лечебных форм для подобного введения отсутствуют. Следует учитывать, что кроме кожи и слизистых оболочек, ФС может накапливаться в органах, в органах с высокой метаболической активностью, а именно почках и печени, нарушая их функционирование. Локальное, местное подведение ФС позволяет избежать этих негативных последствий. В настоящее время для создания материалов обеспечивающих направленный транспорт распределенных в них лекарств, используются в качестве матрицы различные полимерные материалы, в том числе из текстиля (салфетки, нити и т. д.), биодеградируемых и синтетических полимеров и т. д. Для создания таких лечебных материалов важно правильно, в соответствии с требованиями медиков и областью применения выбрать текстильный материал, изучить влияние различных факторов на скорость массопереноса лекарственного препарата из текстильного или полимерного (гидрогель) материала к очагу поражения, исследовать кинетику накопления лекарственных препаратов в очаге поражения в процессе наложения на поврежденное место лечебного материала, и провести сравнительные испытания создаваемых нами аппликационных композиций и материалов и уже существующих форм введения (доставки) лекарственных препаратов, чтобы оценить, достигается ли необходимая для эффективного лечения концентрация препарата в опухоли, не превышена ли разрешенная суточная (или ударная) доза препарата, как долго препарат удерживается в поврежденных или близлежащих тканях и т. д. Важно оценить влияние компонентов получаемого лечебного материала (свойств текстильных и полимерных матриц, и т. д.) на этот процесс.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
Цель работы — разработка научно обоснованной технологии получения аппликационных материалов на текстильной основе для лечения заболеваний кожи. Основное внимание будет уделено лечению новообразований кожи в ~ связи с их широким распространением.
Для достижения этой цели необходимо было: провести анализ способов получения и свойств лечебных текстильных материалов для местного использования в онкологии, в частности, в онкодерматологиипровести выбор текстильного материала, обеспечивающего санитарно-гигиенические свойства создаваемому на его основе лечебному текстильному аппликационному материалу и способного быть «депо» для введенного в него лекарства;
— разработать композицию, наносимую на текстильный материал по технологии печатидля этого выбрать полимеры-загустители, разработать и найти оптимальное соотношение полимеров и других компонентов в композиции;
— создать па основе выбранного текстильного носителя и разработанной композиции, содержащей лекарственные применяющиеся в онкологической практике препараты 5-фторурацил и аласенс, технологию получения и ассортимент лечебных материалов на текстильной основе, обладающих пролонгированным лечебным действием, для применения в онкологической практике при лечении заболеваний кожи, оценить медико-биологические и токсикологические характеристики созданных материалов;
— разработать техническую документацию, необходимую для выпуска создаваемых материалов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Наша работа направлена на создание технологии получения аппликационных материалов на текстильной основе для лечения заболеваний кожи и, в частности, новообразований как злокачественных, так и доброкачественных.
Научная новизна работы заключается в следующем:
1) Впервые, исходя из изучения физико-химических свойств текстильных материалов необходимых для их использования в медицине, показана возможность применения для изготовления лечебных аппликаций нетканых полотен, содержащих льняное волокно, что позволяет расширить ассортимент применяемых текстильных материалов и улучшить свойства создаваемых изделий.
2) Впервые изучена целесообразность применения при создании лечебных аппликаций смеси биополимеров (альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана) для создания лечебной композиции, наносимой на текстильный материал по технологии печати, и определены параметры этой композиции.
3) Впервые неиивазивиым (неповреждающим) спектроскопическим методом, основанным на количественной оценке флюоресценции введенных в организм фотосенсибилизаторов, изучена кинетика проникновения из текстильной салфетки и накопления препарата аласенс в неповрежденной коже добровольца, что позволило научно обосновать выбор текстильного материала и время наложения текстильной салфетки.
4) Впервые изучена и оценена кинетика массопереноса препарата цитостатика 5 — фторурацила из текстильного материала в модельные внешние среды, позволившая научно обосновать выбор текстильного материала и состав наносимой полимерной композиции для получения аппликационных материалов, используемых для лечения кожных заболеваний.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии производства текстильных материалов с ЛП 5-фторурацилом и аласенсом для использования в качестве лечебных аппликаций в терапии различных новообразований кожи.
1) Исходя из требований, предъявляемых к создаваемому медицинскому материалу и области его применения (онкология, дерматология), разработаны составы полимерной композиции, содержащие смесь различных биополимеров (альгинат натрия, натриевая соль сукцината хитозана), являющихся совместно с текстильным материалом «депо» ЛП 5-фторурацила и аласенса при массопереносе его во внешнюю среду, а также технология получения указанной композиции.
2) Проведены токсикологические, медико-биологические и клинические испытания у онкодерматологических больных аппликационных материалов на текстильной основе с ЛП 5-ФУ и ЛП аласенсом.
3) Разработана и утверждена техническая документация для выпуска салфеток «Колетекс» с 5-ФУ, используемых при лечении поверхностных новообразований.
4) Проведены успешные клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом в фотодипамической терапии кожных заболеваний.
5) Получено разрешение федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на выпуск салфетки «Колетекс» с 5 — фторурацилом для широкого применения в лучевой и химиотерапии.
6) Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) на разработанный состав полимерной композиции, содержащий смесь различных биополимеров с лекарственным препаратом выдан патент «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» от 27.06.2008. Регистрационный номер 2 352 359.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Материалы работы были доложены на:
1. Межвузовской научно технической конференции «Молодые ученыеразвитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель 2006 г.
2. Всероссийской научно-технической конференции «Проблемы экономики и прогрессивной технологии в текстильной, легкой и полиграфических отраслях промышленности», Иваново, апрель 2006.
3. Межвузовской научнотехнической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», Москва, май 2006.
4. Межвузовской научно технической конференции «Молодые ученыеразвитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель 2007 г.
По теме исследования опубликовано 5 научных статей, 4 тезисных доклада.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
Последняя четверть XX века характеризуется существенным расширением областей применения текстильных материалов за счет придания им новых или усиления присущих им свойств.
Традиционной областью применения текстильных материалов (ТМ) являлась и является медицина. С незапамятных времен текстильные материалы используются для изготовления перевязочных материалов [6]. Бинт, марля, салфетки и различные индивидуальные пакеты всегда были и остаются на службе у людей, без них не обходится ни одна медицинская операция [7−10].
Сегодня все больший интерес представляет их применение как носителей лекарственных препаратов (ЛП), причем, желательно, с пролонгированным лечебным действием [11]. Это является причиной для предпринимаемых сегодня совместных усилий химиков — текстильщиков, биологов и медиков работы которых сосредоточены на решении проблем придания перевязочным материалам дополнительных лечебных свойств путем введения в текстильный материал лекарственных препаратов. С решением этой задачи расширяется область применения перевязочных материалов, к их основному назначению — закрывать рану от инфекций и впитывать кровь (благодаря природным свойствам), добавляется лечебное действие за счет введенного ЛП. При этом весьма важно, чтобы введенный препарат оказывал длительное воздействие, что обеспечит пролонгированный лечебный эффект ТМ, а время действия и доза ЛП, перешедшая из текстильного материала во внешнюю среду (рану), должны соответствовать медицинским нормам. В случае пролонгированного лечебного действия перевязочных материалов исключается необходимость в частых перевязках, не нарушается процесс заживления раны, облегчается работа медперсонала [12]. Среди широкого ассортимента лечебных текстильных материалов, используемых для остановки кровотечения, лечения ожогов, трофических язв, порезов, ран различной этиологии, незначительно число материалов, используемых в онкологической практике, а именно для адресной доставки химиопрепаратов, использовании в лучевой терапии и т. д. Именно созданию таких материалов посвящена данная работа.
выводы.
1. С целью выбора текстильного материала, используемого в качестве основы для создания лечебных аппликаций по технологии печати, изучены физико-химические и гигиенические свойства трикотажных и нетканых полотен из целлюлозных волокон, разрешенных для применения в медицинской практике, на основании чего предложено при лечении кожных заболеваний методом лучевой терапии, использовать трикотажное полотно полифункциональное ПФ-2, холстопрошивное нетканое из хлопковискозных волокон и впервые — холстопрошивное нетканое из льновискозных волокон.
2. С целью создания по технологии текстильной печати лечебных материалов, содержащие лекарственные препараты цитостатик и модификатор 5- фторурацил и фотосенсибилизатор аласенс, разработан состав печатной композиции и предложено в качестве загустителей использовать биополимеры альгинат натрия и натриевую соль сукцината хитозанаизучено влияние этих полимеров на массоперенос лекарств из аппликации во внешнюю среду и научно обоснована целесообразность использования выбранных полимеров в соотношении (%) 70:30. Изучены вязкостные свойства печатных композиций в зависимости от вводимых ингредиентов и их концентрации, изменение вязкости в процессе устерилизации полученных изделий, что позволило разработать технологический регламент получения лечебных аппликаций с 5 -фторурацилом и аласенсом.
3. Методом лазерной спектроскопии изучена кинетика массопереноса ЛП аласенса из лечебной текстильной аппликации в кожу добровольца в зависимости от свойств текстильного материала и биполимеров, входящих в состав печатной композиции, продолжительности экспозиции. Рассчитана скорость и полнота накопления аласенса в коже, оцененная по значениям интенсивности флюоресценции препарата, что позволило обосновать условия применения лечебных текстильных аппликаций.
4. Проведена клиническая апробация разработанных текстильных аппликаций с аласенсом при лечении различных новообразований кожи методом фотодинамической терапии. Получен положительный результат от лечения, отмечены отсутствие фототоксичности, хороший косметический эффект.
5. Проведены клинические испытания салфеток с 5-фторурацилом на широком контингенте пациентов с онкологическими заболеваниями кожи, доказавшие эффективность применения созданных материалов. Отмечены регрессия опухоли, отсутствие побочных эффектов, улучшение качества жизни больных за счет снижения токсичности лечения.
6. Проведены успешные медико-биологические и токсикологические испытания салфеток на текстильной основе с 5-фторурацилом «Колетекс-5ФТУР" — получено регистрационное удостоверение Минздравсоцразвития № ФСР 2009/6 167 от 25 ноября 2009 г. на широкое клиническое применение салфеток «Колетекс-5ФТУР» в медицинской практике. Получен сертификат соответствия на салфетки «Колетекс-5ФТУР».
7. Разработаны и утверждены Министерством здравоохранения МО методические рекомендации по применению салфеток «Колетекс-5ФТУР» в клинической практике.
