Актуальность проблемы. Доля кист в структуре доброкачественных образований яичников по данным различных авторов составляет от 17 до 30%. Из них наиболее часто встречаются функциональные кисты (ФнК) -фолликулярные (ФК) до 90% и кисты жёлтого тела (КЖТ) до 5% [1, 3, 12, 27, 31, 35, 40, 44, 56, 60, 67, 75, 97, 103, 125,152, 168, 192, 298].
За последние десятилетия отмечено увеличение частоты кистозных овариальных образований почти в 2 раза. Рост обусловлен увеличением числа оперативных вмешательств (кесарево сечение, оперативное лечение бесплодия, эндометриоза), внедрением вспомогательных репродуктивных технологий и широким применением гонадотропной стимуляции яичников при лечении бесплодия, увеличением количества овуляторных циклов у современных женщин, значительным распространением внутриматочной контрацепции и воспалительных заболеваний органов малого таза, увеличением абортов у нерожавших женщин, возрастанием числа первых поздних родов [3, 31, 32, 40, 44, 63, 65,72, 89,111, 184, 258].
До настоящего времени патогенез и методы лечения ФнК окончательно не установлены. Традиционное деление ФнК на гормональные и воспалительные во многом требует существенного уточнения и дополнения [24, 44, 55, 62, 66, 76, 77, 96, 103, 125]. Это связано с увеличением научных знаний о механизмах фолликулогенеза и овуляции, нарушение которых, видимо, является причиной образования ФнК [22, 23, 191, 221, 284, 307].
В терапии ФнК предпочтение отдаётся органосохраняющим лечебным технологиям [66, 86, 87, 110, 114, 125, 174, 211, 312]. Показаниями к хирургическому лечению являются симптомы осложнённого клинического течения, сочетание ФнК с бесплодием, размеры образования более 7−8 см, дифференциальный диагноз с истинными опухолями или персистенции кисты более 2−3-х менструальных циклов даже при отсутствии клинических симптомов из-за высокого риска перекрута или разрыва [27, 28, 54, 55, 80, 100,.
332, 349]. Каждое третье-четвёртое оперативное вмешательство в гинекологическом стационаре выполняется по поводу кист яичников [63, 102, 126, 139, 200]. Лапароскопический доступ и эндоскопические операции безоговорочно признаны эффективными и безопасными [47, 68, 87, 128, 134, 146, 207, 256, 257, 263, 276, 319].
По данным J.P. Hauuy, A. Menard, P. Madelenat (1990) при лапароскопической операции возможно удаление всей стенки кисты, что предупреждает рецидив и снижает риск образования спаек. Энуклеация кистозного образования, как правило, сопровождается термическим гемостазом, что повышает риск глубокого повреждения тканей яичников и снижения овариального резерва [4, 20, 57, 69, 85, 97, 129, 154, 186, 197, 297, 335, 340].
Таким образом, клиническая значимость ФнК яичников обусловлена высокой частотой преимущественно у женщин молодого возраста [34, 45, 125, 152, 261, 309], нарушением репродуктивной функции [3, 26, 49, 52, 64, 66, 82, 95, 116, 141, 153], формированием осложненного и рецидивирующего клинического течения [10, 61, 85, 125, 140]. Изучение состояния яичников при кистозных образованиях, их электрохирургическом лечении (ЭХЛ), возможных вариантов профилактики рецидивирующего течения и восстановления репродуктивной функции являются приоритетными научно-практическими проблемами в современной гинекологии [1, 64, 66, 71, 88, 114].
Цель исследования — изучить морфофункциональное состояние яичников при функциональных кистах и их электрохирургическом лечении в эксперименте и клинике Задачи исследования.
1. Разработать экспериментальную модель функциональных кист яичников.
2. Изучить динамику морфофункционального состояния яичников и концентрацию половых гормонов в сыворотке крови экспериментальных животных с моделью функциональных кист и после их электрохирургического лечения.
3. Провести сравнительный анализ параметров репродуктивного здоровья женщин с функциональными кистами яичников в зависимости от гистотипа кист.
4. Изучить влияние электрохирургического лечения функциональных кист на состояние, яичников, провести сравнительный анализ параметров репродуктивного здоровья женщин с функциональными кистами в зависимости от терапевтической тактики (лапароскопическая цистэктомия с использованием электрокоагуляции и консервативное лечение). Научная новизна. Разработаны экспериментальные модели функциональных кист яичников и их электрохирургического лечения монополярной коагуляцией. Детально изучен морфогенез кист яичников при комбинированном введении хорионического гонад отропина и инсулина, получены новые данные о динамике и закономерностях развития морфологических изменений яичников при монополярной коагуляции кист. Показана высокая эффективность электрохирургического лечения функциональных кист в ранние сроки после воздействия. Доказано повреждающее действие монополярной коагуляции на генеративный и эндокринный аппарат, систему микроциркуляции в яичниках. Впервые экспериментально подтверждена возможность возникновения рецидива функциональных кист яичников после электрохирургического лечения. Детально изучена клиническая картина функциональных кист яичников. Установлена связь между гистотипами и вариантами клинического течения ретенционных кист. Впервые изучены параметры репродуктивного здоровья женщин с функциональными кистами яичников в сравнительном аспекте в зависимости от вариантов тактики (оперативной и консервативной). Показана эффективность проводимых методов лечения. Установлены факторы, влияющие на выбор терапевтической тактики, обоснована возможность снижения количества ранних хирургических вмешательств при ретенционных кистах яичников.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные клинико-экспериментальные данные расширяют фундаментальные знания о закономерностях развития, тканевых и клеточных механизмах формирования функциональных кист и морфофункциональном состоянии яичников при данной патологии и электрохирургическом воздействии на функциональные кисты. Экспериментальные данные легли в основу разработки нового «способа моделирования поликистозных яичников с преобладанием фолликулярных кист» (патент на изобретение № 2 282 249 от 20.08.2006). Сформировано новое направление в лечение функциональных кист яичников. Установленные клинико-морфологические особенности различных гистотипов и вариантов клинического течения функциональных кист легли в основу разработки новых «способа лечения функциональных кист яичников» и «средства и способа профилактики рецидива кист яичников» (заявки на изобретение № 2 008 108 856, приоритет от 04.03.2008 и № 2 008 111 296, приоритет от 24.03.2008, соответственно).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Комбинированное введение хорионического гонадотропина и инсулина вызывает развитие функциональных кист яичников в эксперименте. Морфогенез кист представлен последовательными стадиями, на ранних этапах кисты обладают стероидной активностью, которая постепенно снижается вплоть до полного отсутствия. Функциональный характер кист у крыс подтверждается их регрессом в течение 60-и суток наблюдения.
2. Монополярная коагуляция функциональных кист сопровождается нарушением микроциркуляции в яичниках, отрицательно влияет на генеративный и эндокринный аппарат. Электрохирургическое лечение кист эффективно элиминирует их только в ранние сроки после воздействия, в дальнейшем повышает риск рецидива заболевания.
3. Репродуктивное здоровье женщин с функциональными кистами яичников зависит от гистологического типа кисты и варианта терапевтической тактики (консервативная и оперативная). Характер морфологических и гормональных изменений в яичниках при функциональных кистах у женщин соответствует оригинальной экспериментальной модели кист.
Внедрение. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре гистологии, эмбриологии и цитологии Сибирского государственного медицинского университета (СибГМУ) по теме «Женская репродуктивная система" — на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета СибГМУ по теме «Объемные образования яичников». «Способ лечения функциональных кист яичников», и «Средство и способ профилактики рецидива кист яичников» внедрены в практику гинекологической клиники СибГМУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 5 статей в журналах перечня ВАК. Получено 2 патента на изобретение и поданы 2 заявки на изобретение.
Апробация. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 11-й научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», посвященной 15-летию Кемеровской региональной общественной организации «Ассоциация акушеров-гинекологов» (Кемерово, 2007), межрегиональной научно-практической конференции,' посвященной 65-летию кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета КрасГМА (Красноярск, 2007), VIII и IX Международных конгрессах молодых учёных «Науки о человеке» (Томск, 2007, 2008), представлены в материалах X всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине» (Казань, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2005), конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. И. С. Кудрина (Тверь, 2006), на VIII Конгрессе Международной ассоциации морфологов «Закономерности морфогенеза» (Орёл, 2006), на II Международном эмбриологическом симпозиуме «Югра-Эмбрио-2006. Закономерности эмбрио-фетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных» (Ханты-Мансийск, 2006), Всероссийской научнопрактической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья и безопасное материнство» (Пермь, 2007), IX конгрессе Международной ассоциации морфологов «Медико-экологические проблемы возрастной морфологии. Адаптационные процессы органов и систем» (Узбекистан, Бухара, 2008), Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте», посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РФ, профессора Дунаева П. В. (Тюмень, 2008), 73-й итоговой научной сессии сотрудников КГМУ и Центрально-Черноземного научного Центра РАМН (Курск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Красноярск, 2008), научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения выдающегося анатома XX века, Заслуженного деятеля науки РСФСР, академика АМН СССР Жданова Д. А. (Москва, 2008), Всероссийской научной конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации», посвященной памяти члена-корреспондента АМН СССР, профессора Лазаренко Ф. М. (Оренбург, 2008), конференции «Кафедра медицинской биологии СПбГМА им. И. И. Мечникова -100 лет на службе Отечеству» (Санкт-Петербург, 2008).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 212 страницах компьютерного текста, содержит 2 схемы, 5 диаграмм, 13 таблиц, 3 фотографии, 19 микрофотографий и 15 электронограмм. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и библиографического списка, включающего 362 литературных источников, из которых 155 на русском и 207 на иностранном языках.
ВЫВОДЫ.
1.
Введение
суперовуляторной дозы хорионического гонадотропина (300 ЕД) и инсулина в дозе, формирующей умеренную гиперинсулинемию (2,5 ЕД Протафана НМ), вызывает в эксперименте развитие множественных фолликулярных кист и единичных кист желтого тела яичников в 100% случаев. Функциональный характер индуцированных кист подтверждается их регрессом в течение 60-и суток наблюдения.
2. Морфогенез фолликулярных кист яичников крыс представлен последовательными стадиями: а) некробиоз овоцита при сохранённой многослойной гранулёзе (начальный этап кистозной трансформации персистирующего фолликула) — б) лютеинизация внутренней теки и гранулёзы (формирование гормонально-активных кист) — в) атрофия гранулёзы вплоть до полного её исчезновения (формирование гормонально-неактивных кист).
3. Овариальные эффекты хорионического гонадотропина и инсулина наряду с активным морфогенезом кист в эксперименте включают стимуляцию всех форм растущих фолликулов, нарушение процессов атрезии, гемодинамические изменения в сосудах микроциркуляторного русла на протяжении всего эксперимента. На 10−15 сутки эксперимента источником образования кист являются неполноценные растущие фолликулы, в отдалённые сроки эксперимента на 30−60 сутки — атретические фолликулы. Изменение стероидогенеза заключается в усилении ЛГ-зависимого синтеза тестостерона текаи стромальными клетками, повышенной его конверсии в эстрадиол.
4. Монополярная коагуляция в эксперименте вызывает повреждение большинства генеративных и структурно-тканевых элементов яичников. В первые 7 суток после воздействия коагуляция оказывается эффективной, о чём свидетельствует резкое снижение количества кист. На 22-е сутки опыта количество кист снова увеличивается, кистозной трансфорации подвергаются атретические фолликулы. Повреждение гормональной ткани яичников при электрокоагуляции приводит к нормализации концентрации тестостерона и эстрадиола. Снижение содержания половых гормонов носит стойкий характер и препятствует нормальному росту фолликулов в дальнейшем.
5. Проявления клинических симптомов заболевания у женщин зависят от гистотипа кисты. Нарушение репродуктивной функции (первичное бесплодие) встречается преимущественно у женщин с фолликулярными кистами. У пациенток с кистами жёлтого тела чаще обнаруживаются воспалительные процессы генитального тракта, в клинической картине преобладает болевой синдром.
6. Лапароскопическая цистэктомия с использованием электрокоагуляции увеличивает риск рецидива функциональных кист яичников у женщин в течение 6 месяцев. Однократно выполненная цистэктомия существенно не нарушает овариальный резерв, значимо не влияет на показатели менструальной и репродуктивной функции в течение 6 месяцев. Две и более операций сопряжены с большей травмой яичника, о чём свидетельствуют данные гормонального исследования, в том числе снижение содержания ингибина В ниже референтных значений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
I. С целью повышения эффективности клинической диагностики состояния овариально-менструального цикла при функциональных кистах яичников рекомендовано исследовать наряду с общепринятыми маркёрами овариального резерва (базальный уровень ФСГ и эстрадиола, измерение объёма яичников и числа антральных фолликулов, допплерометрия кровотока яичников) концентрацию ингибина В в сыворотке крови на 2−3-й день менструальноподобной реакции после лапароскопической цистэктомии и на 23-й день менструального цикла при консервативном лечении кист.
II. Для снижения ранних и необоснованных хирургических вмешательств при ретенционных кистах яичников чётко определены показания к консервативному и оперативному лечению.
А) Консервативная тактика рекомендована при «простых» кистах (односторонние, подвижные, однокамерные, с тонкой стенкой) диаметром до 8 см в течение не более 2−3 менструальных циклов. При осложнённом течении функциональных кист консервативная терапия допустима при стабильной гемодинамике. При рецидивирующем течении и ранее перенесённых цистэктомиях особенно важно предотвратить оперативное лечение.
Б) Оперативное лечение проводится строго по показаниям: гемоперитонеум при разрыве кисты, некупирующийся болевой синдром при подкруте яичника с кистой или кровоизлиянии в полость кисты, сочетание функциональной кисты с бесплодием и другой гинекологической патологией, требующей оперативного лечения, персистенция кисты более 3-х менструальных циклов, размер кисты, превышающий 8 см. Кисты диаметром до 3,0−3,5 см, выявленные при ревизии органов малого таза во время операции впервые, не подлежат удалению (рекомендована консервативная тактика).
