Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Биологически активные аминокислотные производные поли-N-винилпирролидона и их металлокомплексы

Диссертация: Биологически активные аминокислотные производные поли-N-винилпирролидона и их металлокомплексы
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Цель и задачи работы. Исходя из этой задачи в данной работе был разработан новый тип полимерных носителей, пригодных для создания макромолекулярных комплексов широкого круга биогенных переходных металлов, содержащих боковые комплексообразующие аминокислотные группы и полученных на основе заранее синтезированного и охарактеризованного поли-1Ч-винилпирролидона с использованием ранее не описанного… Читать ещё >

Биологически активные аминокислотные производные поли-N-винилпирролидона и их металлокомплексы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ВВЕДЕНИЕ
  • 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Металлокомплексы на основе водорастворимых полимерных комплексообразователей
    • 2. 1. Значение металлов и водорастворимых полимерных металлокомплексов в живых организмах
    • 2. 2. Общие положения процесса комплексообразования
    • 2. 3. Влияние различных факторов на процесс комплексообразования
      • 2. 3. 1. Концентрационный фактор
      • 2. 3. 2. Конформационный фактор
        • 2. 3. 2. 1. Связь конформационного фактора с вязкостью полимерных металлокомплексов
        • 2. 3. 2. 2. Связь конформационного фактора с концентрацией ионов металла
        • 2. 3. 2. 3. Параметры комплексообразования
      • 2. 3. 3. Устойчивость полимерных металлокомплексов
      • 2. 3. 4. Пространственный фактор
      • 2. 3. 5. Влияние растворителей
      • 2. 3. 6. Электростатические эффекты
      • 2. 3. 7. Влияние рН и ионной силы раствора
      • 2. 3. 8. Влияние расположения функциональных комплексообразующих групп в полимерной цепи
      • 2. 3. 9. Влияние присутствия солей щелочных металлов
      • 2. 3. 10. Влияние молекулярной массы
    • 2. 4. Водорастворимые полимерные металлокомплексы в качестве основы лекарственных препаратов
      • 2. 4. 1. Бактерицидное действие
      • 2. 4. 2. Антираковое действие
      • 2. 4. 3. Гемостимулирующая активность
      • 2. 4. 4. Другие типы активности
      • 2. 4. 5. Системы с комплексным действием
      • 2. 4. 6. Системы, в которых точный характер действия не указан
      • 2. 4. 7. Другие эффекты
  • 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • 3. 1. Объекты исследований
    • 3. 2. Эпоксидсодержащие полимеры 1Ч-винилпирролидона
      • 3. 2. 1. Сополимер 1Ч-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира
      • 3. 2. 2. Эпоксидированный поли-]Ч-винилпирролидон
      • 3. 2. 3. Амфифильный эпоксидированный поли-1Ч-винилпирролидон
    • 3. 3. Синтез полимеров, содержащих аминокислотные остатки
      • 3. 3. 1. Общие положения
      • 3. 3. 2. Строение полимеров, содержащих аминокислотные остатки
      • 3. 3. 3. Кислотно-основные свойства модифицированного ЭПВП, содержащего аминокислотные остатки
      • 3. 3. 4. Исследование светорассеяния растворов аминокислотных производных
      • 3. 3. 5. Аминокислотные производные амфифильного ЭПВП
    • 3. 4. Синтез полимерных металлокомплексов и их исследование
      • 3. 4. 1. Общие положения
      • 3. 4. 2. Строение полимерных металлокомплексов
      • 3. 4. 3. Комплексообразующие свойства модифицированного ЭПВП, содержащего аминокислотные остатки
    • 3. 5. Биологическая активность производных ПВП с аминокислотными боковыми группами и их металлокомплексов
      • 3. 5. 1. Токсичностьность полимеров ВП с аминокислотными остатками и их металлокомплексов
        • 3. 5. 1. 1. Острая токсичность полимеров с аминокислотными остатками и их кобальтовых комплексов
        • 3. 5. 1. 2. Фармакокинетика сополимеров с аминокислотными остатками и их кобальтовых металлокомплексов
      • 3. 5. 2. Гемостимулирующая активность кобальтовых комплексов сополимеров ВП-АГЭ с аминокислотными остатками
      • 3. 5. 3. Иммуноактивные свойства производных поливинилпирролидона с аминокислотными остатками и их металлокомплексов
        • 3. 5. 3. 1. Иммуноактивные свойства производных ПВП с аминокислотными остатками на опытных моделях in vitro
        • 3. 5. 3. 1. 1. Исследования на культурах клеток
        • 3. 5. 3. 1. 2. Влияние полимеров на поликлональную стимуляцию лимфоцитов
        • 3. 5. 3. 1. 3. Влияние полимеров на антиген-специфичную стимуляцию лимфоцитов
        • 3. 5. 3. 1. 4. Влияние полимеров на выделение иммуноглобулинов
        • 3. 5. 3. 2. Иммунологические свойства сополимеров ВП-АГЭ с аминокислотными остатками и их металлокомплексов на опытных моделях in vivo
      • 3. 5. 4. Противовирусная и потенцирующая активность производных ПВП с аминокислотными остатками и их ПМК
        • 3. 5. 3. 1. Противовирусная активность полимеров и их металлокомплексов опытных моделях in vitro
        • 3. 5. 3. 2. Противовирусная и потенцирующая активность полимеров и их металлокомплексов на опытных моделях in vivo
        • 3. 5. 3. 2. 1. Интерферон-стимулирование системой ЭПВП + |3-аланин + GeCI2 при антихламидийном действии
        • 3. 5. 3. 2. 2. Интерферон-потенциирующее свойство системы ЭПВП + глицин + PtCI
        • 3. 5. 3. 2. 4. Цитокин-потенциирующее действие системы ЭПВП + у-аминомасляная кислота + СоС
        • 3. 5. 3. 2. 5. Потенциация действия антибиотика в присутствии системы ЭПВП + (3-аланин + СиС
        • 3. 5. 3. 2. 6. Противовирусная активность системы ЭПВП + £-аминокапроновая кислота в отношении вируса гриппа
  • 4. ВЫВОДЫ

Актуальность выбранной темы. Хорошо известно, что макромолекулярные биологически активные системы, обладающие различной биологической активностью, в частности, оказывающие лекарственное действие, часто обладают существенными преимуществами перед низкомолекулярными аналогами, а в ряде случаев определенные виды активности характерны только для макромолекулярных систем.

К настоящему времени описано большое количество полимерных биологически активных соединений различного химического строения, проявляющие активность как за счет своей макромолекулярной природы (полимеры с собственной биологической активностью), так и за счет определенного фрагмента, который может постепенно выделяться из полимера и поступать в биологический объект (системы с контролируемым выделением активного вещества).

В последнем случае определяющее значение имеет не только тип выделяющегося активного вещества и характер связи его с полимерным носителем, определяющей скорость выделения, но и строение самого полимерного носителя, который должен обладать высоким уровнем безвредности (особенно для систем, вводимых инъекционно).

Поэтому во многих случаях в качестве основы для создания полимерных носителей лекарственных веществ используются полимеры, хорошо изученные как компоненты кровезаменителей гемодинамического или дезинтоксикационного действия, как правило, являющиеся достаточно крупномасштабными продуктами, взаимодействие которых с организмом изучено в большей степени.

В первую очередь указанная безвредность определяется способностью полимерного носителя распадаться в организме на выводимые или включающиеся в процессы метаболизма фрагменты, как 7 это имеет место в случае полисахаридов, например, декстрана, гидроксиэтилкрахмала, некоторых полимеров аминокислот или способностью к выведению из организма преимущественно за счет почечной фильтрации, как это происходит при введении в организм низкомолекулярных карбоцепных полимерных компонентов кровезаменителей — поли-М-винилпирролидона, поли-М-(2-гидроксипропил)метакриламида, поливинилового спирта.

Процесс производства таких низкомолекулярных полимеров технологически направлен на то, чтобы они не содержали в своем составе высокомолекулярных фракций, аккумулирующихся в организме с патологическими последствиями (например, препарат на основе поли-]М-винилпирролидона «Неогемодез» («Гемодез Н»)).

В то же время, дополнительные функциональные группы, с использованием которых проводится иммобилизация низкомолекулярного лиганда, в этот полимер, как правило, вводят с использованием сополимеризации, когда продукт этой реакции требует обязательного достаточно сложного фракционирования и очистки от низкомолекулярных примесей. Поэтому интерес представляет использование в качестве носителей лекарственных веществ продуктов превращения непосредственно допущенных к применению полимеров, например, полимерных компонентов кровезаменителей.

При этом следует отметить, что если для полимеров полисахаридного типа введение функциональных групп, требуемых для связывания биологически активных лигандов хорошо описаны (диальдегиддекстран, карбоксиметилдекстран и т. п.), то методы введения функциональных групп, например, в такой наиболее хорошо исследованный полимер карбоцепного типа, как поли-]Ч-винилпирролидон, практически не изучены. 8.

Важнейшим элементом создания лекарственных полимеров с контролируемым выделением активного вещества является выбор иммобилизуемого объекта, определяющего характер и уровень биологической активности. И в этом направлении в широком круге лабораторий проведена большая работа, результатом которой явился синтез полимерных производных низкомолекулярных лекарственных веществ большинства известных групп, что отражено в громадном числе публикаций различного типа и патентной литературе.

В то же время, введение в полимерный носитель различными типами химической связи атомов биогенных металлов, в первую очередь переходных групп и их биологическая активность исследованы явно недостаточно. В большинстве случаев работы в этом направлении связаны с синтезом и исследованием производных цис-дихлордиаминоплатины (+2) (Цисплатина), нашедшего применение в составе антираковых препаратов.

С другой стороны, различные типы активности проявляют и другие биогенные металлы. При этом существенно, что их успешное использование связано, в том числе с обеспечением постепенного поступления в организм в оптимальных дозах и исключение возможной токсичности, проявляющейся при повышенных концентрациях.

Это подразумевает использование для иммобилизации металлов оптимальных по своим характеристикам носителей, как с точки зрения полной выводимости из организма, так и с точки зрения отсутствия острой и хронической токсичности. В то же время большинство полимерных носителей, используемых в настоящее время для связывания металлов, в первую очередь с образованием хелатных соединений, не являются оптимальными при взаимодействии с организмом и часто содержат группы, приводящие к высокому уровню токсичности или к другим побочным видам активности. 9.

Таким образом, весьма актуальным является разработка полимерных металлокомплексов, в которых могут быть включены различные металлы, а в качестве макромолекулярных носителей используются полимеры с высоким уровнем биологической безвредности, складывающимся из полной выводимости из организма, отсутствия токсичности и различных видов отрицательной побочной активности.

Цель и задачи работы. Исходя из этой задачи в данной работе был разработан новый тип полимерных носителей, пригодных для создания макромолекулярных комплексов широкого круга биогенных переходных металлов, содержащих боковые комплексообразующие аминокислотные группы и полученных на основе заранее синтезированного и охарактеризованного поли-1Ч-винилпирролидона с использованием ранее не описанного метода введения в этот полимер эпоксидных групп.

Конкретными целями работы явились:

• Разработка доступного и воспроизводимого метода введения в заранее синтезированный поли-1М-винилпирролидон реакционноспособных эпоксидных групп, способных вступать в различные реакции, в частности, во взаимодействие с аминокислотами и исследование полученного полимера.

• Разработка реакций взаимодействия эпоксидсодержащего поли-1М-винилпирролидона с аминокислотами различного строения, подтверждение их строения, как продуктов взаимодействия с дизамещенными оксиранами, исследование их свойств и выявление наличия биологической активности в зависимости от строения системы.

• Синтез на основе полученных полимерных производных аминокислот как комплексообразующих агентов полимерных комплексов ряда переходных металлов, выявление их строения в зависимости от.

10 строения аминокислотной группировки и определение уровня их биологической активности в тестах на клеточных объектах.

• Исследование возможности использования в этих процессах амфифильных агрегатообразующих производных поли-1Ч-винилпирролидона.

• В ряде разделов работы рассмотрены полимерные комплексы металлов, получаемые на основе ранее синтезированных нами аминокислотных производных другого эпоксидсодержащего производного поли-К-винилпирролидона — сополимера ]ЧГ-винилпирролидона с незначительным (около 10 мол.%) звеньев аллилглицидилового эфира.

Научная новизна работы. Разработаны новые биологически активные аминокислотные производные поли-1Ч-винилпирролидона и их металлокомплексы, характеризующиеся низкой токсичностью и проявляющие биологическую активность различного типа.

Предложен новый метод функционализации поли-К-винилпирролидона, в том числе его промышленных образцов медицинского назначения, путем введения в него эпоксидных групп с использованием модифицированной реакции Дарзана, что позволяет получать реакционноспособные полимерные производные этого полимера с заранее заданным молекулярно-массовым распределением.

Получен ряд новых полимерных соединений низших а, со-аминокислот путем их реакции с эп оксид со держащим поли-1Ч-винилпирролидоном и металлокомплексов ряда переходных металлов на их основе.

Впервые получены аминокислотные производные поли-]Г-винилпирролидона и их металлокомплексы с использованием в качестве носителя амфифильного полимера 1Ч-винилпирролидона, способного к.

11 образованию наноразмерных агрегатов в водных растворах, и изучены их свойства.

Показано, что аминокислотные производные эпоксидсодержащих полимеров 1<�Г-винилпирролидона и металлокомплексов на их основе обладают различными типами биологической активности. Выявлена взаимосвязь между биологической активностью полимеров и их химическим строением.

Практическая значимость работы.

Синтезированные полимеры и металлокомплексы на их основе обладают низкой токсичностью, и проявляют высокую иммуностимулирующую, иммуноадъювантную, антивирусную, гемостимулирующую активность, а также усиливают продуцирование интерферона, подавление репликации микроорганизмов под действием антибиотиков, что предполагает их использование в качестве основы или компонентов лекарственных препаратов.

Эти данные указывают на перспективность использования синтезированных полимеров и их металлокомплексов в качестве основы лекарственных препаратов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 220 стр. машинописного текста и включает введение, обзор литературы, обсуждение результатов, основные выводы и список цитированной литературы из 243 наименований. Работа содержит 39 таблиц и 34 рисунка.

4. ВЫВОДЫ.

Впервые синтезированы аминокислотные производные эпоксидсодержащего поли-1Ч-винилпирролидона и их комплексы с переходными металлами, изучены их свойства и показано, что они характеризуются низкой токсичностью и проявляют биологическую активность различного типа.

Выявлен новый путь протекания реакции Дарзана с участием карбонила циклических амидов и хлорацетамида, и с использованием этой реакции синтезирован эпоксидсодержащий полимер 14-винилпирролидона. Исследованием влияния на протекание реакции различных факторов найдены оптимальные условия ее проведения, позволяющие получать модифицированный поли-1Ч-винилпирролидон с содержанием эпоксидных групп до 25 мол.%.

Получены ]М-замещенные полимерные производные низших а, со-аминоксилот их взаимодействием с эпоксидсодержащим поли-]М-винилпирролидоном. Установлено, что реакция аминокислот с дизамещенным эпоксидом 4-метил-1-окса-4-азаспиро[2,4]гептан-2-карбоксамидом протекает с присоединением остатка аминокислоты к атому углерода, входящему в пирролидиновый цикл.

Показано, что аминокислотные производные эпоксидсодержащего поли-14-винилпирролидона образуют комплексы с переходными металлами, в которых металл связан с фрагментом аминокислоты или с участием атомов кислорода и азота или в виде карбоксилатного комплекса для аминокислот с более длинным углеводородным радикалом.

Показано, что аминокислотные производные эпоксидсодержащего поли-]М-винилпирролидона в большей мере склоннны к образованию ассоциатов в водном растворе, чем аминокислотные производные сополимера ]М-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира.

6. Впервые синтезированы эпоксидные и аминокислотные производные амфифильного полимера N-винилпирролидона. Показано, что эти полимеры склонны к образованию наноразмерных агрегатов в водном растворе.

7. В опытах на животных in vivo и клетках in vitro установлено, что синтезированные полимерные производные аминокислот и их металлокомплексы при низкой острой токсичности проявляют различные типы активности — иммуностимулирующую, иммуноадъювантную, интерферонстимулирующую, антивирусную, антимикробнуюспособствуют антиген-специфичной стимуляции лимфоцитов, стимулируют процесс гемопоэза. В ряде исследований биологической активности синтезированных полимеров установлено, что она повышается с увеличением способности полимеров к агрегации в водном растворе.

Показать весь текст

Список литературы

  1. E.E., Волченскова A.C., Григорьева A.C. Координационныесоединения металлов в медицине.- Киев, 1986.- 216 с.
  2. Carraher С.Е. Biological activities and medical application of metalcontaining macromolecules. // In: Bioactive Polymer Systems. / Ed. by
  3. Gebelein C.G., Carraher C.E. New York- London: Plenum Press, 1985. P.651.674.
  4. Л.А. Металлы в живых организмах.- М.: Просвещение, 1986.- 127 с.
  5. Shin Un Sup- Sang Hui. Role of metals in living bodies and study on the roles. // Seokang University, S. Korea. Hwahak Sekye 1997, V.37, N.9, P.23−31.
  6. Г. Неорганическая биохимия.-М.: Мир., 1978, Т.1.- 620 с.
  7. Д. Металлы жизни.-М.: Мысль.-1975.-236 с.
  8. Е.М. Применение микроэлементов в клинике. // В кн.:
  9. Ферменты, металлы, металлоферменты в диагностике и лечении. Тездокл. Всес.конф., Ивано-Франковск., 1982, С. 14−15.
  10. Р. Ведение в биофизическую химию.- М.: Мир.-1966.- 430 с.
  11. Н. Функциональные высокомолекулярные комплексы. //
  12. Polym. Appl., 1990, V.39, № 6, С.268−274.
  13. Seki I., Sato Т., Washino H. Hydrophilic polymer and radioactive metal complexes as locally administered radio-therapeutic agents for treatment of cancer and inflammantory diseases. // Japan Kokai Tokkyo Koho JP, 16 Jan. 1996.-19pp.
  14. Hsic Gring-Ho, Jang Jin-Sheng. Polymer metal complexes. // Dep. of Chemical Engineering National Tsing Hua Univ., Hsinchu, Taiwan, 1995, V.53, N.2, P.203−213.
  15. H.A. Васильев A.E. Физиологически активные полимеры.-М.: Химия, 1986.-296 с.
  16. Е.А. Водорастворимые комплексообразующие полимеры.// Соровский общеобразовательный журнал, 1998, № 7, С.45−51. Давыдова С. Л., Платэ Н. А., Картин В. А. // Успехи химии, 1970, Т.39, С.1980−1989.
  17. Hoeschele G.K., Andelman J.B., Gregor H.P. Metal-polyelectrolyte complexes. V. Preparation and properties of a new polychelate-polyvinylacetonyl ketone. // J.Phys.Chem., 1958, V.62, № 10, P. 12 391 244.
  18. Gregor H.P., Luttinger L.B., Loeble E.M. Metal-polyelectrolytecomplexes of copper with cross-linked polyacrylic and polymethacrylicacids.// J. Phys. Chem., 1955, V.59, № 34, P.366−368.
  19. Gregor H.P., Luttinger L.B., Loeble E.M. Metal-polyelectrolytecomplexes. III. Entropy and entalpy of complexation for polyacrylic acidcopper systems.//J. Phys. Chem., 1955, V.59, № 6, P.559−560.
  20. Gregor H.P., Luttinger L.B., Loeble E.M. Metal-polyelectrolytecomplexes. IV. Complexes of polyacrylic acid with magnesium, calcium, manganese, cobalt and zinc.// J. Phys. Chem., 1955, V.59, № 9, P.990 991.
  21. Gold D.H., Gregor H.P. Metal-polyelectrolyte complexes. IX. The poly-N-ethyleneglicine-copper (II) complexes.// J. Phys. Chem., 1962, V.66, № 2, P.246−249.
  22. Gold D.H., Gregor H.P. Metal-polyelectrolyte complexes. VIII. The poly-N-vinylimidazole-copper (II) complex.// J. Phys. Chem., 1960, V.64, № 10, P. 1462−1467.
  23. C.JI., Барабанов B.A., Платэ H.A. Комплексы 3 d-переходных металлов с макромолекулярными лигандами (3-диктоэфирного типа.// Журн. неорг. Химии, 1970, Т.20, № 7, С. 18 671 871.
  24. Барабанов В. А, Давыдова С. Л., Платэ Н. А. Исследование устойчивости комплексов переходных металлов с некоторыми макромолекулярными лигандами. // Ж.физ.химии, 1968, Т.42, № 4, С.990−992.
  25. С.Л., Платэ Н. А., Каргин В. А. Синтез и химические превращения металлосодержащих макромолекул. // Успехи химии, 1970, Т.39, № 12, С.2256−2286.
  26. С.Л., Барабанов В. А. О константах устойчивости комплексов ионов металлов, закрепленных на макромолекулярныхлигандах.// В кн.: Катализаторы, содержащие нанесенные комплексы, Новосибирск, 1988.-ч. 1.- С. 127−130.
  27. Давыдова C. JL, Барабанов В. А. Характеристика процесса связывания двухвалентной меди макромолекулярными лигандами.// 13-е Всес. Чугаевское совещание по химии комплексных соедиений. Тез. Док.-М., 1978, С. 113.
  28. Nishikawa H., Tsuchida Е. Complexation and form of polyvinylpyridine derivates with copper (II) in aqueous solution.// J. Phys. Chem., 1975, Y.79, № 19, P.2072−2076.
  29. Tsuchida E., Nishide H. Polymer-metal complexes and their catalytic activity.// Adv.Polym. Sci., 1974, V.24, P. l-87.
  30. Nishikawa H., Tsuchida E. Complexation and form of polyvinylpiridine derivates with copper (II) in aqueous solution.// J. Phys. Chem., 1975, V.79, № 19, P.2072−2076.
  31. В.Т. Конформационная изменчивость и денатурация белков.-Л.: Наука.-1977.-230 с.
  32. Е.А., Кудайбергенов С. Е., Жаймина Г. М. Исследование комплексов гидрохлорида поли-2,5-диметил-4-винилэтинил-пиперидола-4 с ионами переходных металлов.// Высокомол. Соедин., 1983, Т.25Б, № 11, С. 821−825.
  33. Teyssie P., Decone С., Teyssie М.Т. Structure and properties of polymeric chelates. IV. Structure and shape of polyvynilamine chelates in aqueous solution.// Macromol. Chem., 1965, V.84, P. 51−63.
  34. Г. М., Кудайбергенов С. Е., Бабаев Т. М., Мусаев У. Н., Бектуров Е. А. Комплексообразование полипиперида метакриловой кислоты с ионами меди (II) в водном растворе.// Журн. Прикл. Химии, 1984, № п, С.2474−2477.
  35. Bekturov. E. A., Kudaibergenov S. E., Zhaimina G. M. Saltykov Y. P. Complexation of polyallylamine with transition metal ions in aqueous solution.// Macromolec. Chem. Rapid. Commun., 1986, V.7, № 6, P.339−343.
  36. Rashidova S.Sh., Urinov E.U., Khodjaev S.G. Molecular parameters and conformational properties of certain copolymers of N-vinyllactams and their metal complexes.// MACRO'87. 31st IUPAC Macromol. Symp., Merseburg, June 30th—July 4 th, 1987.-98 p.
  37. .К. Кинетика и механизм образования комплексов полиакриалт-аинонов с ионами металлов: Дис. Канд. Хим. Наук.-М., 1998.-124 с.
  38. Shirai H., Nio Y., Kurose A., Hayashi S., Hoyo N. Formation of Си (II) and Fe (III) polyvynilalcohol mixed complexes and their catalytic activities for decomposition of hydrogen peroxide.// J. Chem. and Ind. Chem., 1978, № 1, P. 117−123.
  39. Bekturov E. A., Kudaibergenov S. E., Kanapyanova G. S., Kurmanbaeva A. A. Complexation of poly (N-vinylpyrrolidone) and N-vinylpyrrolidonecopolymers with cupric (II) ions in aqueous solution.// Polym. Commun., 1984, V. 25, № 7, P. 220−223.
  40. Ли B.A. Синтез комплексов поливинилпирролидона с металлами и их физико-химические свойства: Дис. Канд. Хим. Наук.-Ташкент, 1981.-127 с.
  41. S. К., Sturr J.A. Amides as ligands. VIII. Inorganic complexes of y-butyrolactam and N-methylbutylactam.// J. Inorg. Chem., 1967, V.29, P.1669−1683.
  42. Francesca O.M. An ESR study on the interaction of copper (П) with pyridine and poly-2-vynilpyridine in ethanol solutions.// Colloids and Surfaces, 1984, V. 12, № 3−4, P.305−318.
  43. Bernhardt P.V., Sharpe P. A novel tricopper (II) complex of a polyaminealcohol. // J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1998, № 7, p. 1087 -1088.
  44. Дж., Ширходжаева Г. Р., Рашидова С. Ш. Исследование комплекса поли-№-винилпирролидона с солью СоС12- в неводных растворителях методами ИК- и электронной спектроскопии.// Узб. хим.ж., 1986, № 5, С. 22−25.
  45. Дж., Ширходжаева Г. Р., Рашидова С. Ш. Исследование взаимодействия кобальтового комплекса поли-1Ч-винилпирролидона с молекулами воды и этилового спирта.// Докл. АН УзССР, 1986, № 8, С. 34−35.
  46. Methenitis Costas, Morcellet-Sauvage Joelle, Morcellet Michel. The interaction of poly (N-methacryloyl-L-alanine) with copper (II). 1. Potentiometric study.// Polym. Bull., 1984, V.12, № 2, P. 133−139.
  47. С.С., Красиков Б. С. Особенности полярографического поведения комплексов меди (II) с полиэтиленимином при различных рН раствора.// Вест. ЛГУ, 1985, № 25, С. 57−60.
  48. Hikichi Kunio, Tanaka Hiroyuki, Konno Akira. Nuclear magnetic resonance study of poly (y-glutamic acid) —Cu (ll) and Mn (ll) complexes.// Polym. J., 1990, V. 22, № 2, P. 103—109.
  49. Р. Хелатообразующие иониты.-М.: Мир, 1971.-167 с.
  50. Teyssie M.T., Teyssie P. High polymer chelate. I. Structure and stability of polymethacroylacetone chelates.// J. Polym. Sei., 1961, V. 50, P. 253 262.
  51. David C., De Pauw A., Geuskens G. Effect de la tacticite de l’acide polymethacrylique sur la vitesse de formation de chelates avec les ions Cu2+.// J. Polym. Sei., 1968, Part C, № 22, P. 319−327.
  52. Kurimura Yoshimi, Kikuchi Takashi, Tsuchida Eishun. Electron-transfer2+reaction of macromolecular cobalt (lll) complex with Ru (NH3)6.. Effect of microenvironment occupied by polymer backbone.// Macromolecules.-1989, Vol. 22, № 4, P. 1645−1648.
  53. Pezron E., Leibler L., Lafuma F. Complex formation in polymer-ion solutions. 2. Polyelectrolyte effects.// Macromolecules, 1989, Vol. 22, № 6, P. 2656−2662.
  54. Biederman V. H., Steininger F. Metallkomplexe mit polymeren liganden. XV. Darstellung von metallkomplexe mit poly-l-vinyl-2-pyrrolidinin und ihre reaktion mit molekularem Wasserstoff.// Chemiker-Zeitung, 1976, № 3, P. 141−142.
  55. Kobayashe Shito, Suh Kyung Do, Shirokura Yukio. Chelating ability of poly (vinyl amine): effects of polyamine structure on chelation.// Macromolecules, 1989, Vol. 22, № 5, P. 2363−2366.
  56. Rivas B.L., Pereira E.D., Mondaca M.A., Rivas R.J., Saavedra M.A. Genotoxicity study of water-soluble cationic polymers and their polymer-metal complexec with biocidal activity. // J.Appl.Polym.Sci., 2003, Y.87, N.3, P.452−457.
  57. Mcdonald W.F., Wright S.C., taylor A.C. Antimicrobial polymers and rendering the surface of a substrate antimicrobial. // U.S. Pat. Appl. Publ. US 2 003 032 765 (2003) — Chem.Abstr., 2004, V.138, 155 134.
  58. Анненкова B.3., Казимировская В. Б., Жданкович Е. Л., Никифорова Т. И. и др. Новые водорастворимые полимеры, обладающие антимикробной активностью. // Хим.фармап.ж. 1990, Т.24, № 6, С. 34−36.
  59. Gordon R., Schering A.G. Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease: Пат. № 88 730 053. Опубл. 06.09.89.
  60. AlcockH. //Science, 1976, V.193, P.1214−1217.
  61. H. // Polym.Prepr., Am.Chem.Soc., Div.polym.Chem., 1977, V.18, P.857−859.
  62. Carraher C.E. Biological activities of cis-dichlorodiamineplatinum and its derivatives. // In: Bioactive Polymer Systems. / Ed. by C.G.Gebelein, C.E.Carraher, Plenum Press: New York London, 1985. P. 587−620.
  63. Dunkan R., Ferruti H., Evagorou E.G. Diamido-diamine polymer -platinum compounds for tumor? And preparation thereof. // PCT Int. Appl. WO 9 847 496 (1998) — Chem.Abstr., 1999, 33 9862v.
  64. Л.И., Стоцкая Л. Л., Кулабухова Т. К., Щитков К. Г., Ильина А. И. Поликарбоксилатные комплексы платины с противоопухолевой активностью. // Хим.фармац.ж., 1995, Т.29, № 5, С. 27−29.208
  65. Wang Zhuting Synthesis and characterization of DVE-co-MA derivatives of cis-platinum complexes.// Chin.J.Polym.Sci., 1989, V.7, N.2, P. 159 164.
  66. H. // In: Organometallic Polymers / Eds. C. Carraher, J. Sheets and C. Pittman, Acadmic Press: New York, 1878, P.238−288.
  67. Р.И., Ли В.А., Мусин Р. И., Туляганов Р. Т., Рашидова С. Ш., Штильман М. И. Синтез и свойства комплексов металлов переходного ряда и полимеров с аминокислотными остатками.// Хим. Фарм. Ж., 1989, Т. 23, № 12, С. 1447−1450.
  68. Lee Y.A., Rashidova S.Sh., Musin R. I., Aliev Ch. U. Polyvinylpyrolidone metal complexes and their biological activity.// 31th IUPAC Macromol. Symp. Merseburg, June 30th-July 4th, 1987., 1987, C. 173.
  69. Р.И., Туляганов P.T., Алиев Х. У. Фармакологическое исследование металлокомплексов ПВП.// Синтез, свойства и применение полимеров на основе N-виниллактамов, Ташкент, 1990, С.197−209.
  70. Р.И., Ли В.А., Тулганов Р. Т., Калугина Г. Н., Рашидова С. Ш. Синтез и биологическая активность кобальт-содержащих комплексов поливинилпирролидона.// Хим. Фарм. Ж., 1989, Т. 23, № 5, С. 554 557.
  71. С.Ш., Ли В.А., Ким А. А. Способ получения полимерных комплексов переходных металлов. // Авт.свид. СССР № 821 445 (1979) — РЖХимия, 1980, 22 С 447.
  72. S.Sh. // In: New Polymer Systems for Biotechnological andth
  73. Biomedical Application 8 International Seminar ISTC. [Erevan, Armenia. 2005, P.92−103.
  74. Ranney David F. In vivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans.// GBR Pat 160 085 (1997) Access Pharmaceuticals, Inc., Appl. 29.11.93.
  75. Lawrence Richard P., Lange Ralf A., Wu Chin, Helenek Mary J. Iron-dextran formulation.// Pat. 53 6984(1997) Luitpold Pharmacuticals, Inc., Appl. 29.9.95.
  76. Tabata Y., Matsuoka H., Kurose Т., Murai K. Interferon-polymer complexes and medical use thereof. // PCT Int.Appl. WO 2 002 083 166 (2002) — Chem.Abstr. 2003, v. 137, 316 088.
  77. Basalp A., Mustafaeva Mustafaev M. Immunogenic Cu2+ induced biopolymer systems comprising a steroid hormone, protein antigen, and synthetic polyelectrolites. // Hybridoma and Hybridomic, 2002, v.21, N. l, P.45−51.
  78. А., Исида Ю. Полимеры, содержащие германий.// Пат. Японии (1979) — РЖХимия, 1980, 17 О 193.
  79. Е.С., Байкалова JI.B., Скушникова А. И. Новые мономеры имидазольного ряда и их использование.// Тез.докл. Регион. Конф. Сибири и Дальн. Востока «Перспективы развития малотоннаж. химии» Красноярск, 3−5 окт.1989., 1989, С. 80−81.
  80. С.Е. // J.Chem.Ed., 1981, V. 58, Р.91−96.
  81. Bolotin Е.М. Composition for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same. // PCT Int.Appl. WO 2 003 072 143 (2003) — Chem.Abstr., 2004, v. 139, 235 328.
  82. Winston A. Iron-complexing bioactive polymers. // In: Bioactive Polymer Systems. / Ed. by C.G.Gebelein, C.E.Carraher, Plenum Press: New York- London, 1985. P. 621−649.
  83. Winston Anthony. Bioactive hydroxamic acid polymers for ion chelation.// Polym. News., 1984, Vol.10, № 1, P. 6−12. (126)
  84. B.A., Лопатинский В. П., Новиков В. Т. Комплексообразование гидроксамовых. кислот с ионом железа.// Матем. науч.-практ. конф., посвящ. 85-лет. хим.-технол. фак. Томск, 21−22 мая, 1985., 1985, С.8−11.210
  85. Winston A., Varaprasad D. V. P. R., Metterville J.J., Rosenkrantz H. Evaluation of polymeric hydroxamic acid iron chelators for treatment of iron overload.// J. Pharmacol, and Exp.Ther., 1985, Vol.232, № 3, P. 644 649.
  86. B.B., Штильман М. И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука. -1984−261 С.
  87. Shtilman M.I. Immobilization on polymers.- YSP: Utrecht-Tokyo. -1993.-479 P.
  88. Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. М.: Наука.-1970.- С.72−75.
  89. Guner A., Sevil A.U., Guven О. Complexation of poly (vinylpyrrolidone) and gelatin with transition metal chlorides in aqueous solution. // J.Appl.Polym.Sci., 1998, V.68, N.6, P. 891−895.
  90. М.И. Эпоксидсодержащие полимеры как носители биологически активных веществ. // Итоги науки и техники ВИНИТИ., 1986, Вып.21, С. 159−187.
  91. В.В., Штильман М. И., Залукаева Т. П. Полимеры N-винилпирролидона и аллильных мономеров.// Высокомол.соедин., Сер.Б., 1979, Т.21, N.12, С.912−916.
  92. В.В., Штильман М. И., Залукаева Т. П., Козлов А. А. Исследование особенностей сополимеризации N-винилпирролидона и аллильных мономеров.// Высокомол.соедин., Сер.Б., 1980, Т.22, N.8, С.591−594.
  93. В.П., Штильман М. И., Козлов А. А., Ильина Е. В., Брудзь С. П., Лившиц А. Б. Реакция белков с водорастворимыми эпоксидсодержащими полимерами.// Высокомол.соедин., Сер.Б., 1985, Т.27, N.12, С.896−898.
  94. М.А. Механизм сополимеризации N-винилпирролидона с аллилглицидиловым эфиром. // Узб. Химич. Ж., 1996, N.5−6, С.52−56- Chem. Abstr., 1997,154 428 p.
  95. Sorokin A. Influence of the intramolecular distridution of vinyl acetate groups in polyvinyl alcohols on their physicochemical and biological properties. // Polym. Mater. Sci. Eng., 1998, .78.- РЛ6−17- Chem.Abstr., 1999, V., 30 6490u.
  96. Химическая энциклопедия.-M.: Изд-во «Советская энциклопедия». -1988.-Т.1.-с. 623.
  97. Tashmuhamedov R.I., Shtilman M.I., Khvostova V.Yu., Klyagina M.V., Tsaysakis A.M., Shashkova I.M. Poly (N-vinylpyrrolidone) with amino acid side groups.// Polymer Science, 2005, Ser. B, Vol.47, N.5−6, PP. 167 169.
  98. V.P. // J. Contrail. Rel., 2001, V. 73, P. 137−172.
  99. J., Aoyagi Т., Kataoka K., Sakurai Y., Okano T. // Pharm. Res. 1998, V.15, P 1721−1726.
  100. K., Nakamura Т., Nagasaki Y., Kato M., Kataoka K. // Macromolecules, 1999, V.32, P. 8024−8032.
  101. Jeong Y.-I., Nah J.-W., Lee Y.-K., Kim S.-H., Cho C.-S. // J. Contrail. Rel., 1999, V. 188, P. 49−58.
  102. R., Minamitake Y., Peracchia M.T., Trubetskoy V.S., Torchilin V.P., Langer R. // Science, 1994, V.263, P.1600−1603.
  103. Р.И., Штильман М. И., Хвостова В. Ю., Клягина М. В., Tsatsakis A.M., Шашкова И. М. Поли-М-винилпирролидон с боковыми аминокислотными группами. // Высокомолекул.соедин., 2005, Серия А, т.47, № 6, С. 1−4.
  104. V.P., Levchenko T.S., Whiteman K.R., Yaroslavov A.A., Tsatsakis A.M., Rizos A.K., Michailova E.V., Shtilman M.I. // Biomaterials, 2001, V. 22, N. 15, P. 3035−3044.
  105. Kuskov A.N., Shtilman M.I., Torchilin V.P., Tsatsakis A.M., Sharipovath
  106. E.I. Amphiphilic polymers. // IX Int. Symp. on Biomedical Science and Technology. Kemer-Antalya, 2002., 2002, Oil.
  107. М.И., Кусков A.H., Ташмухамедов P.И., Torchilin V.P., Tsatsakis A.M. Амфифильные полимеры винилпирролидона. // Тез. Докл. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Казань, 2003. 2003, С. 467.
  108. M.C. Окиси олефинов и их производные.-М.:Химия, 1961.-553 с. (231)
  109. .Ф., Мамишев А. Х. О порядке раскрытия эпоксидного кольца 1,2-эпокси-З-аллилоксипропана в зависимости от условий проведения реакции.// Азерб.Хим.Ж., 1971, № 2, С.46−50.
  110. А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований.-М-Л.: Химия, 1964.-180 с.
  111. А.А., Бальян Х. В., Трощенко А. Т. Органическая химия.-М.: Высшая школа.-1973.-624 с.
  112. Р.И., Штильман М. И., Хвостова В. Ю., Клягина М. В. Присоединение аминокислот к дизамещенным эпоксидам. // ИзвВУЗов. Хими и хим.техн., 2006, Т.49, № 1, С.93−95.
  113. Р.И. Синтез и свойства металлокомплексов сополимеров виниллактамов и аллилглицидилового эфира с аминокислотными остатками.: Дисс. Канд. Хим. Наук.- Ташкент, 1987.-167 с.
  114. Baritaki S., Krambovitis E., Alifragis J., Rizos A.K., Shtilman M.I., Tsatsakis A.M. Immunoreactivity and light scattering studies of polyvinylpyrrolidone polymeric derivatives. // J. Non-Cryst.Solids., 2002, V.307, P.898−901.
  115. Rizos A.K., Doetchman D.C., Dwer D.W., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I. Study of dichlophenac polymeric derivatives with a 12-doxyl spin probe. //Polymer, 2000, V.41, P. l 131−1138.
  116. Rizos A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Brown W. Dynamic light scattering study of 1-naphylacetic acid polymeric derivatives. // Noncryst. Solids, 1998, V.235−237, P.652−657.
  117. Rizos A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Brown W. Dynamic light scattering study of 1-naphylacetic acid polymeric derivative? A novel plant hormone. // Polymer, 1998, V.39, N 39, P.4729−4734.
  118. Rizos A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Brown W. Dynamic light scattering study of indolbutyric acid polymeric derivative. // Polymer, 1998, V.39, N8−9, 1753−1756.
  119. Rizos A.K., Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Doetchnam D.C. Dynamics of self-release polymeric derivatives. // ABS Papers Am.Chem.Soc., 1999, V.218, P.14−15.
  120. Jakes J. Regulatized positive exponential sum (REPES) program A way of inverting laplace transform data obtained by dynamic light scattering. // Collection of Czechoslovak chemical communications. 1995, V.60, P.1781−1797.
  121. Eisele M., Burchard W. Slow mode diffusion of poly (vinyl pyrrolidone) in semidilute regime. // Macromolecules, 1984, V.17, P.1636−1638.
  122. D., Neiman R. //J.Chem.Phys., 1961, V.35, N. l, P.149−152.
  123. Sartori R., Rencoret G., Rencoret G., Mora A., Perez C., Pastene R., Sariego R., Moya S.A. The novel use of Rh (I) complexes with naphthyridine ligands and poly (oxyethylene) as antitumorals.//Anticancer Drugs., 1996, Vol.7, N. l, P.87−92.
  124. Mustafaev M.I., Norimov A.Sh. Polymer-metal complexes of protein antigens-new highly effective immunogens.// Biomed Sci., 1990, Vol.1, N.3, P.274−282.
  125. К.Б. Введение в бионеорганическую химию.-Киев:Наук.думка.-1976.-143 с.
  126. Metal ions in biological systems: Vol.14. /Ed. H. Sigel, Dekker: New-York.- Basel, 1983.
  127. Гар Т.К., Миронов В. Ф. Биологическая активность соединений германия.-М.: НИИТЭХИМ, 1982.-45 с.
  128. Biederman H.G., Graf W. Metallkomplexe mit polymeren liganden. V. Ubergangsmetallkomplexe mit poly-l-vinyl-pyrrolidinon.// Z.Naturforsh.-1974, Vol. 286, S.65−67. (164)
  129. С.Ш., Ли B.A., Ким A. A Способ получения полимерных комплексов переходных металлов.// Патент № 2 756 826 (1981), Заявл. 18.04.79.
  130. Nakamoto К., Morimoto Y., Martell А.Е. Ifrared spectra of aqueous solutions. II. Metal chelate compounds of amino acids.// J. Amer. Chem. Soc., 1961, Vol. 83, № 20, P.4528−4532.
  131. А.Б. Магнетохимия.-М.: ВИНИТИ, 1970.-269 с.
  132. Takenaka A., Oshima Е., Yamada S., Watanabe Т. Crystal structures of copper (II) complexes with amino acids.//Acta Cryst., 1973, Vol. B 29, P.503−514.
  133. И.Н., Костромина H.A. ЭПР и ЯМР координационных соединений.-М.: Наука, 1979.-268 с.
  134. А.Д., Залетов В. Г., Семенова И. М. Спектры ЭПР и характеристика связи металл-лиганд комплексов меди (II) с некоторыми аминокислотами. // Теор. и эксперим.хим., 1969, Т.5, № 4, С.523−528.
  135. J.A. // Coord. Chem. Rev., 1976, V.19, РЛ25−129.
  136. Imai N., Marinsky J.A., Macromolecules, 1980, V.13, P.275−279.
  137. P. Комплексоны в химическом анализе.-M.: Изд-во иностр. Литер., 1985.-187 с.
  138. К.Б. Константы устойчивости комплексов металлов с биолигандами.//Справочник.-Киев.: Наукова думка, 1979.-228 с.
  139. Е.А., Бимендина П. А., Кудайбергинов С. Е. Полимерные комплексы и катализаторы.-Алма-Ата: Наука, 1982.-192 с.216
  140. Raditsch M., Witzemann V. PVP-containing solutions for analysis of divalent cation-dependent NMDA responses in Xenopus oocytes. FEBS Lett. 1994, V.354, P. 177−182.
  141. Gaballo A., Zanotti F., Raho G., Papa S. Disulfide cross-linking of subunits F (l)-gamma and F (0)I-PVP (b) results in asymmetric effects on proton translocation in the mitochondrial ATP synthase. // FEBS Lett., 1999, V.463,P.7−11.
  142. Tzatzarakis M, Tzatzarakis AM, Lotter M, Shtilman MI, Vakalounakis DJ. Effect of novel water soluble polimeric forms of sorbic acid against Fusarium oxysporum f.sp.radicis-cucumerinum.// Food Add. Contam., 2000, V.17, P.965−971.I
  143. Risbud M, Bhonde M, Bhonde R. Chitosan-polyvinylpyrrolidone hydrogel does not activate macrophages: potentials for transplantation applications. // Cell Transplant., 2001, V.10, P.195−202.
  144. В.Я. Микроэлементы в гематологии// M., Медицина, 1967, 157 с.217
  145. Jl.В. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М., Наука, 1977. 211 с.
  146. Davydova S.L., Plate N.A. Problems of complex formation with macromolecular ligands // Coord.Chem.Rev., 1975, V.16, № 3, p. 195 225.
  147. Tsuchida E., Nishide H., Polymer-metal complexis and their catalytic activity // Add.Polym.Sci., 1977, V.24, P. l-87.
  148. Р.И., Ли B.A., Мусин Р. И., Туляганов Р. Т., Рашидова С. Ш., Штильман М. И. Синтез и свойства комплексов металлов переходного ряда и полимеров с аминокислотными остатками // Хим.-фрам.журнал, 1989, № 12, С.1447−1450.
  149. V.A.Lee, R.I.Musin, R.I.Tashmukhamedov, M.I.Shtilman, S.Sh.Rashidova. Metal complexes of polymers with amino acid residues. Formation, stability and controlled biological activity // J. Controlled Release, 1990, V.14, P.61−70.
  150. Ли В.А., Разиков P.K., Ташмухамедов Р. И., Батырбеков А. А., Муратходжаев Ф. Н. Иммунологические свойства металлокомплексов сополимеров винилпирролидона с аминокислотными остатками в боковой цепи. // Иммунология, 1997, № 1, С.35−37.
  151. С.Ш., Хаитов P.M., Батырбеков А. А., Ходжаев С. Г. Регуляция гемо- и иммуногенеза низко- и макромолекулярными металлокомплексами // Иммунология, 1984, № 1, с.50−53.
  152. С.Ш., Ходжаев С. Г., Хаитов P.M., Батырбеков А. А., Рафиков Р. З., Ташев М. Ш. В кн. «Синтез, свойства и применение полимеров на основе N-виниллактамов», Ташкент: Фан, 1990, С.210−226.
  153. Borrebeack СА. Strategy for the production of human monoclonal antibodies using in vitro activated В cells // J. Immunol Methods 1989- V.123, P.157−165.218
  154. Zafiropoulos A., Andersson E., Krambovitis E., Borrebaeck C.A. Induction of antigen-specific isotype switching by in vitro immunization of human naive В lymphocytes // J.Immunol.Meth., 1997, V.200, P. 181 190.
  155. Zafiropoulos A, Kandilogiannaki M, Dahlenbord C, Borrebaeck С A, Krambovitis E. In vitro induction of somatic mutations in human peripheral В lymphocytes // Int. J. Mol Med 2000- V.6, P.475−484.
  156. Fujieda S, Zhang K, Saxon A. IL-4 plus CD40 monoclonal antibody induces human В cells gamma subclass-specific isotype switch: Switching to gamma 1, gamma 3, and gamma 4, but not gamma 2. // J. Immunol 1995, V.155, P.2318−2328.
  157. Baritaki S, Zafiropoulos A, Georgopoulos E, Souris S, Krambovitis E. Generation of human anti-MUC3 Ig G antibodies after in vitro immunization of naive peripheral blood B-lymphocytes // Cancer Immunol. Immunother., 2001, V.50, P. 109−114.
  158. P.B., Хаитов P.M. Н Журн.микробиол., 1982, № 12, c.22−25.
  159. P.B., Хаитов P.M., Атауллаханов Р. И. Иммуногенетика и искусственные антигены. М., Медицина, 1983. 255 с.
  160. Jerne N.K., Nordin А.А. II Science, 1963, V.40, Р.405−407.
  161. С.М. Микроэлементы и иммунологическая реактивность организма. Томск: изд.Томск.гос.ун-та, 1979. 166 с. 238. .Эндоцитоз и экзоцитоз. М.: Изд. МГУ, 199.
  162. Nishiyama, N., Kato Y., Sugiyama Y., Kataoka K. Cisplatin-loaded polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as a novel drug delivery system. // Pharmaceutical Research, 2001, Y.18, N.7, p. 1035−1041.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!