Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Оксидативный стресс и морфогенез в спинном мозге на этапах старения человека

Диссертация: Оксидативный стресс и морфогенез в спинном мозге на этапах старения человека
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Полученные результаты позволили прийти к выводу о том, что возрастные сдвиги МАО активности СМ играют значительно меньшую роль в индукции инволютивного ОС, чем это было продемонстрировано на церебральном уровне. Из трех изученных отделов СМ значимое возрастное увеличение МАО-активности было зарегистрировано лишь в грудном отделе (табл. 2). На уровне шейного и пояснично-крестцового утолщений… Читать ещё >

Оксидативный стресс и морфогенез в спинном мозге на этапах старения человека (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Оксидативный стресс и возрастная инволюция ЦНС (Обзор литературы)
    • 1. 1. Механизмы развития оксидативного стресса в нервной ткани
    • 1. 2. Активные формы кислорода как индукторы ковалентных модификаций липидов и белков нервной ткани
    • 1. 3. Роль оксидативного стресса в регуляции функционального состояния нервной ткани
    • 1. 4. Морфогенетическая роль МАО-Б зависимого оксидативного стресса в центральной нервной системе
  • Глава 2. Материал и методы исследования
    • 2. 1. Материал исследования
    • 2. 2. Методы исследования
  • Глава 3. Собственные исследования
    • 3. 1. Возрастная динамика показателей оксидативного стресса в спинном мозге человека
      • 3. 1. 1. Возрастная динамика активности МАО-Б в спинном мозге человека
      • 3. 1. 2. Возрастная динамика содержания прооксидантных металлов в спинном мозге человека
      • 3. 1. 3. Возрастаю! динамика ферментов антиоксидантной защиты в спинном мозге человека
      • 3. 1. 4. Возрастная динамика устойчивости спинного мозга человека к оксидативному стрессу
      • 3. 1. 5. Возрастные изменения содержания продуктов липопероксидации в спинном мозге человека
      • 3. 1. 6. Возрастные изменения содержания продуктов окислительной модификации белков в спинном мозге человека
    • 3. 2. Возрастная динамика морфологических показателей спинного мозга человека
      • 3. 2. 1. Возрастные изменения содержания нейронов в спинном мозге человека
      • 3. 2. 2. Возрастные изменения содержания глиальных клеток в спинном мозге человека
      • 3. 2. 3. Возрастные изменения СДГ и НАД-диафоразной активностей в нейронах спинного мозга человека
      • 3. 2. 4. Возрастные изменения капиллярного русла спинного мозга человека

Актуальность проблемы.

Оксидативный стресс (ОС) играет важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний и возрастной инволюции центральной нервной системы (ЦНС). Этот процесс связан с оксидативным повреждением клеток нейроэктодермального происхождения при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и болезнь Гантингтона (Rao A.V., Balachandran В., 2002; Mariani Е. et al., 2005; Szeto H.H., 2006; Calabrese V. et al., 2005, 2006; Favier A., 2006).

Длительно персистирующий ОС вызывает непрерывное вовлечение в апоптоз нейронов в различных отделах головного мозга (ГМ). Аналогичный механизм лежит в основе нейродистрофических изменений при сахарном диабете (СД), характеризующимся высокой медико-социальной значимостью в связи с большой частотой нейропатических осложнений (Гуревич К.Г., 2005). Данная категория поздних осложнений СД также связана с оксидативным повреждением периферической нервной системы с последующим развитием периферических нейропатий (Дедов И.И. и др., 2004). Аналогичные процессы в ЦНС вызывают развитие непрерывно прогрессирующей когнитивной дисфункции у больных СД с исходом в деменцию (Дамулин И.В., 2004; Коркина М. В., Елфимова Е. В., 2005; Волчегорский И. А., Местер Н. В., 2007; Местер Н. В., 2007; Biessels G.J. et al., 2002; Peila R. et al., 2002; Schmidt R. et al., 2004; Vincent A.M., 2004; Messier C., 2005; Pasquier F. et al., 2006). Эскалация ОС на церебральном уровне рассматривается в настоящее время как общепризнанная патогенетическая основа нарушений когнитивных функций и аффекторного статуса при неврологических, психических и соматических заболеваниях (Смулевич А.Б., 2003; Волчегорский И. А., Местер Н. В., 2007).

Значительно меньший массив данных касается исследований динамики ОС при «нормальном» старении ЦНС. Вместе с тем, достаточно убедительно продемонстрировано, что поздний онтогенез связан с прогрессивным снижением устойчивости к ОС ГМ, накоплением в нем продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), падением активности ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ), редукцией капиллярного русла, снижением числа нейронов и развитием заместительного глиоза (Волчегорский И.А. и др., 2001, 2003; Шемяков С. Е., 2003).

Немаловажную роль в возрастной эскалации ОС играет онтогенетическая динамика активности моноаминоксидазы (МАО). Старение человека. сопровождается нарастанием активности этого фермента в различных церебральных регионах (Fowler С J. et al, 1980аLeung Т.К. et al., 1981). МАО является ферментом окислительного катаболизма биогенных моноаминов-нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина, дофамина), а также моноаминов интестинального происхождения (тирамина и триптамина). Известно 2 основные формы фермента — МАО-А и МАО-Б, различающихся между собой по субстратной специфичности и чувствительности к ингибиторам (В.З. Горкин, 1981; Медведев А. Е., Типтон К. Ф., 1995; Johnston J.P., 1968; Youdim М.В., 1980; Fowler C.J. et al., 1980a, 6- Fowler J.S. et al., 2002; Nagatsu Т., 2004). Существуют также известные нейроанатомические различия, касающиеся локализации различных форм МАО в клетках нейроэктодермального происхождения и различных отделах мозга. МАО-А экспрессируется, главным образом, в катехоламинэргических нейронах, в то время как МАО-Б выявляется в серотонинэргических нейронах и клетках астроглии (Levitt P. et al., 1982; Richards J.G. et al., 1992; Ekblom J. et al., 1993; Vitalis T. et al., 2002). Преобладающей формой МАО в ГМ человека является МАО-Б, на долю которой приходится 80−90% церебральной МАО-активности (Kalaria R.N. et al., 1988).

Высокая активность МАО-Б обнаруживается в каудальных стволовых структурах ГМ, гипоталамусе, в структурах «древней коры» и обонятельной луковице (Hashizume С. et al., 2003). Именно в стволовых отделах ГМ, нейроны которых особенно богаты МАО-Б, наиболее ярко проявляется возрастная эскалация ОС (Волчегорский И. А. и др., 2001, 2003; Шемяков С. Е., 2003).

Столь важное значение МАО в развитии церебрального ОС связано с тем, что одним из субстрат-независимых продуктов МАО-реакции является перекись водорода (Н2О2). Н202 легко диффундирует через биологические мембраны (Меныцикова Е.Б., 2006) и является мощным индуктором свободнорадикального повреждения липидов, белков и нуклеиновых кислот.

Возрастное увеличение МАО-активности в ЦНС обусловлено поздним онтогенетическим нарастанием уровня глюкокортикоидов, которые индуцируют экспрессию в ЦНС МАО-Б (но не МАО-A) (Kalaria R.N. et al., 1988; Carlo P. et al., 1996). ОС, развивающийся в процессе старения, тоже благоприятствует экспрессии МАО-Б за счет редокс-активации протеинкиназы С (Knapp L.T., Klann Е., 2002).

Помимо прироста МАО-активности, существеный вклад в возрастное прогрессирование ОС вносит развитие так называемой митохондриальной дисфукции, проявляющейся медленно прогрессирующим ' расходом восстановительных эквивалентов на одноэлектронное восстановление кислорода. Результатом этого является не только энергодефицит, но и свободнорадикальное повреждение ферментов энергетического механизма, обусловливающее снижение их активности. Митохондриальная дисфункция справедливо рассматривается как узловой механизм индукции нейронального апоптоза (Manfredi G., Beal M.F., 2000; Brunk U.T., Terman A., 2002; Jordan J. et al., 2003).

Значительный вклад в возрастное прогрессирование церебрального ОС вносит также непрерывная аккумуляция некоторых металлов, характеризующихся высокой прооксидантной активностью. К числу этих металлов относится кадмий, содержащийся в больших количествах в газообразных продуктах антропогенного загрязнения окружающей среды (Михалева JI.M., 1988). Установлено, что накопление металлов переменной валентности в различных церебральных регионах играет существенную роль в их оксидативном повреждении и развитии нейродегенеративных процессов (Aruoma O.I. et al., 1991; Stohs S.J., Bagchi D., 1995; Shukla A., 1996; LeVine S.M., 1997; Samson F.E., Nelson S.R., 2000; Stohs S.J. et al., 2000, 2001; Honda K. et al., 2004; Olanow C.W., 2004; Gaeta A., Hider R.C., 2005; Sayre L.M. et al., 1999, 2000, 2005; Valko M., 2005; Berg D., Bolin C.M. et al, 2006; Youdim M.B., 2006).

Инволюция ЦНС, вызванная возрастной эскалацией ОС, проявляется определенными микроанатомическими изменения (Amenta F. et al., 1994а, бZeng Y.C. et al., 1994, 1995). У стареющих крыс в неои палеокортексе наблюдается убыль нейронов с одновременным увеличением количества астроцитов. Данный процесс сопровождается приростом активности МАО-Б. Волчегорским И. А. и соавт. (2001, 2003) и Шемяковым С. Е. (2003) в ГМ человека продемонстрирована существенная зависимость возрастного усиления ОС от топографии церебрального региона. Наиболее ярко микроанатомические изменения, проявляющиеся снижением числа нейронов и сопутствующим заместительным глиозом, обнаруживаются в промежуточном мозге, мосте и продолговатом мозге. В этих же отделах ГМ человека наблюдается наибольший прирост активности МАО-Б, высокое содержание продуктов ПОЛ, нарастание признаков митохондриальной дисфункции и редукция капиллярного русла.

Подавляющее большинство имеющихся в литературе данных рассматривает патогенетическое значение ОС в развитии митохондриальной дисфункции, нейронального апоптоза и апоптоза капиллярных эндотелиоцитов (Halliwell В. et al., 1985; Ferrandiz M.L. et al., 1994; Ellerby L.M. et al., 1996; Murphy A.N. et al, 1996; Murphy A.N., Fiskum G., 1999; Cadenas E., Davies K.J., 2000; Fiskum G., 2000; Keller J.N. et al., 2000; Melov S., 2000; Amstad P.A. et al 2001; Leutner S. et. al., 2001; Lee H.C., Wei Y.H., 2001; Mattson M.P. et al., 2001; Melov S. et al., 2001; Lee J.Y. et al., 2004; Schipper H.M., 2004).

Вместе с тем, в литературе имеется достаточно обширный массив данных, позволяющий говорить о важной регуляторной роли ОС, умеренная выраженность которого является неотъемлемым условием адекватного контроля нейрональной пластичности, регуляции высших интегративных функций ЦНС и мобилизации пластического потенциала клетки (Mattson М.Р., 1998; Nemoto S. et al., 2000; Knapp L.T., Klann E., 2002; Moldovan L., Moldovan N. L, 2004; Haynes R.L. et al., 2006; Forster E. et al., 2006). Более того, получены данные о том, что умеренно выраженный ОС играет существенную регуляторную роль в контроле морфогенеза структур «древней» коры (Bothwell М., Giniger Е., 2000; Li Y. et al, 2004).

Умеренно выраженный ОС необходим для нормального функционирования клеток, органов и тканей, а также организма в целом. Это положение иллюстрируется вовлеченностью ОС в редокс-регуляцию активности транскрипционных факторов, мембранных каналов ионной проводимости, неспецифических механизмов антимикробной защиты и иммунологического надзора в целом (Волчегорский И.А. и др., 1998; Дубинина Е. Е., 2001). Эта закономерность соблюдается и для ЦНС. Несмотря на монотонное увеличение активности МАО-Б и сопутствующих проявлений ОС, Шемякову С. Е. (2003) удалось выявить транзиторное нарастание количества нейроцитов в ряде паравентрикулярных отделов ГМ в возрасте с 21 до 35 лет.

Наименее изученным отделом ЦНС в отношении возрастной динамики ОС является СМ. ОС на спинальном уровне достаточно подробно изучался лишь при отдельных патологических состояниях. Это касается экспериментальной травмы CM (Anderson D.K., Hall E.D., 1993; Malecki A. et al., 2000), а также такого фатального нейродегенеративного заболевания, как боковой амиотрофический склероз (БАС) (Fiszman M.L. et al., 1999; Niebroj-Dobosz I. et al., 2004; Lin M.T., Beal M.F., 2006). Известно, что экспрессия аномальной супероксиддисмутазы СМ является причиной отдельных форм семейного БАС, наследуемых по аутосомно-рецессивному механизму.

Kirkinezos I.G. et al., 2005). В основе данного заболевания лежит гиперпродукция активных форм кислорода (АФК), вызывающих митохондриальную дисфункцию, с последующим апоптозом мотонейронов в спинном мозге, стволе и коре головного мозга (Fiszman M.L. et al., 1999; Lin M.T., Beal M.F., 2006).

Вопрос о вовлеченности ОС в механизм «нормального» старения СМ остается открытым. Вместе с тем, этот отдел ЦНС играет общеизвестную роль в контроле вегетативного статуса и двигательной активности человека. Поэтому вопрос о возрастной динамике ОС в сопоставлении с микроанатомическими изменениями СМ заслуживает целенаправленного рассмотрения.

Цель исследования.

Установить закономерности динамики показателей оксидативного стресса в сопоставлении с характеристиками функционального статуса нейрональных митохондрий, состояния капиллярного русла и клеточного состава спинного мозга человека в процессе старения.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику содержания металлов-прооксидантов (кадмия, меди, железа) и активности МАО-Б в спинном мозге человека на протяжении возрастного периода с 21 до 95 лет.

2. Исследовать активность ферментов превентивной антиоксидантной защиты (Си^п-зависимой супероксиддисмутазы, каталазы, церулоплазмина) в спинном мозге у людей зрелого, пожилого и старческого возрастов.

3. Изучить возрастную динамику устойчивости различных отделов спинного мозга к оксидативному стрессу in vitro в процессе старения.

4. Исследовать динамику содержания продуктов липидной пероксидаци и окислительной модификации белков в различных отделах спинного мозга человека на протяжении возрастного периода с 21 до 95 лет.

5. Выполнить гистохимическую оценку изменений функционального состояния митохондрий по показателям НАД-диафоразной и сукцинатдегидрогеназной активностей в спинальных нейронах различных отделов спинного мозга в процессе старения.

6. Охарактеризовать динамику клеточного состава и гистохимических характеристик капиллярного русла в различных отделах спинного мозга человека в возрастной период с 21 до 95 лет.

7. Оценить взаимосвязь между изменениями биохимических показателей оксидативного стресса, гистохимических характеристик функций нейрональных митохондрий, показателей состояния капиллярного русла и клеточного состава спинного мозга в динамике старения человека.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное биохимико-морфологическое исследование динамики инволютивных процессов в СМ человека на протяжении зрелого, пожилого и старческого возрастов. Впервые установлена роль ОС как фактора, контролирующего возрастную инволюцию в ростральных отделах СМ (шейное утолщение и грудной отдел) и компенсаторную активацию пластических процессов в пояснично-крестцовом утолщении этого отдела ЦНС. Впервые продемонстрировано, что ведущим фактором в возрастной эскалации ОС в шейном утолщении СМ является аккумуляция кадмия и железа, а в грудном отделе — увеличение активности МАО-Б. Впервые охарактеризована возрастная динамика содержания продуктов ПОЛ и окислительной модификации белков (ОМБ) в различных отделах СМ. Впервые проведено комплексное сопоставление возрастной динамики биохимических показателей ОС в СМ с гистохимическими параметрами функционального состояния митохондрий спинальных нейронов, характеристиками капиллярного русла СМ и его клеточного состава. Впервые продемонстрировано, что возрастная инволюция СМ связана с постепенным снижением содержания нейроцитов, клеток астроглии и олигодендроцитов в задних рогах ростральных отделах СМ (шейном утолщении и грудном отделе), а также в боковых рогах грудного отдела СМ. Впервые показано, что по мере увеличения возраста стареющего человека в пояснично-крестцовом утолщении СМ не только не происходит снижения содержания клеток нейроэктодермального происхождения, но наоборот отмечается гипертрофия нейронов и транзиторное увеличение содержания клеток астроглии и олигодендроцитов в возрастном периоде от 36 до 60 лет. Впервые обосновано положение о роли ОС в процессе возрастного морфогенеза СМ при «нормальном» старении человека.

Теоретическая и практическая ценность работы.

Работа носит фундаментально-теоретический характер.

На основании комплексного биохимико-морфологического исследования вскрыты фундаментальные закономерности морфогенетической роли ОС в СМ при «нормальном» старении человека.

Результаты проведенного биохимико-морфологического исследования значительно дополняют и расширяют систему существующих представлений о роли ОС в регуляции морфологии и функции ЦНС и могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах биохимии, анатомии, гистологии, физиологии и неврологии.

Углубленные сведения о механизмах и принципах старения СМ можно использовать при подготовке студентов на кафедрах медико-биологического профиля и врачей-курсантов в системе постдипломного и дополнительного медицинского образования.

Выявленные взаимосвязи содержания металлов-прооксидантов, активности МАО-Б, процессов липопероксидации и ОМБ с морфологическими изменениями в СМ при старении могут быть использованы как теоретическая база для разработки новых подходов к профилактике и терапии нейродегенеративных поражений спинального уровня.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. СМ стареющего человека характеризуется возрастным накоплением металлов-прооксидантов (в шейном и пояснично-крестцовом утолщениях) и увеличением активности МАО-Б в грудном отделе. Одновременно развивается онтогенетическое снижение активности Си^п-зависимой супероксиддисмутазы (Си, 2п-С0Д) в ростральных отделах СМ с компенсаторным нарастанием активности каталазы и содержания церулоплазмина (ЦП).

2. Поздний онтогенетический дисбаланс между прооксидантными факторами и АОЗ в СМ человека обусловливает возрастное снижение устойчивости СМ к ОС и сопутствующее накопление продуктов липидной пероксидации и ОМБ.

3. Возрастная эскалация ОС в СМ стареющего человека связана с нарастающим снижением активности НАД-диафоразы и сукцинатдегидрогеназы (СДГ), с параллельной редукцией капиллярного русла и компенсаторным увеличением его емкостных характеристик.

4. Возрастная эскалация ОС, сопровождающаяся морфологическими признаками митохондриальной дисфункции спинальных нейронов и редукцией капиллярного русла, обусловливает развитие морфологических признаков инволюции в ростральных отделах СМ и компенсаторную активацию пластических процессов в его пояснично-крестцовом утолщении.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены, обсуждены и опубликованы на научно-практической конференции с международным участием «Морфологическое состояние тканей и органов в норме и при моделировании патологических процессов» (Тернополь, 2006) — на Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 10-летию медицинского факультета и кафедры анатомии и гистологии БелГУ (Белгород, 2006) — на научно-практической конференции «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2006) — на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней: традиционные и психосоматические подходы» (Челябинск, 2006) — на конференции, посвященной 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА (Челябинск, 2006) — на третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторноприспособительных процессов» (Новосибирск, 2007) — на совместном совещании кафедр биохимии, фармакологии и анатомии человека в рамках расширенного заседания областного отделения Всероссийского научного общества АГЭ (Челябинск, 2007).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 286 страницах, содержит 57 таблиц и 100 рисунковсостоит из введения, обзора литературы, 10 разделов собственных исследований, заключения и выводов.

Список литературы

включает 459 источников (111 отечественных и 348 зарубежных).

234 ВЫВОДЫ.

1. Возрастная инволюция спинного мозга человека связана с онтогенетической эскалацией оксидативного стресса, который проявляется снижением устойчивости липидов к свободнорадикальной атаке, с параллельным увеличением содержания продуктов перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков в этом отделе ЦНС.

2. Шейное утолщение и грудной отдел спинного мозга характеризуются наиболее выраженным онтогенетическим усилением оксидативного стресса. Это связано с возрастным снижением активности Си^п-зависимой СОД, а также накоплением кадмия и железа в шейном утолщении и нарастанием активности МАО-Б в грудном отделе в процессе старения человека.

3. Поздняя онтогенетическая интенсификация оксидативного стресса в спинном мозге сопровождается компенсаторным увеличением активности каталазы и содержания ферментноактивного церулоплазмина. Этот процесс обусловливает восстановление устойчивости пояснично-крестцового утолщения к оксидативному стрессу при переходе от пожилого к старческому возрасту, но оказывается недостаточно эффективным для предотвращения дальнейшей эскалации оксидативного стресса в шейном утолщении и грудном отделе спинного мозга.

4. Возрастная интенсификация оксидативного стресса связана с прогрессирующим угнетением НАД-диафоразы и сукцинатдегидрогеназы в спинальных нейронах, где показатели активности этих ферментов достигают минимума к старческому возрасту. Наиболее ярко эта закономерность проявляется на уровне грудного отдела спинного мозга, где снижение активности НАД-диафоразы развивается уже со 2-го зрелого возраста.

5. На фоне интенсификации оксидативного стресса при переходе от 1-го ко 2-му зрелому возрасту в спинном мозге человека наблюдаются адаптивные изменения капиллярного русла. Это проявляется нарастанием показателя длины капилляров в шейном утолщении и увеличением емкостных характеристик этих микрососудов во всех изученных отделах спинного мозга.

6. Интенсификация оксидативного стресса в период с 60 до 90 лет связана с редукцией капиллярного русла, сопровождающейся компенсаторным увеличением емкостных характеристик капилляров. Наиболее ярко эта закономерность проявляется на уровне шейного утолщения, где значимое снижение показателя длины капилляров развивается уже в пожилом возрасте.

7. Возрастная эскалация оксидативного стресса в шейном утолщении и грудном отделе спинного мозга сопровождается прогрессирующим снижением числа нейроцитов и глиоцитов нейроэктодермального происхождения. Умеренно выраженная преходящая активация оксидативного стресса в пояснично-крестцовом утолщении спинного мозга в период с 21 до 74 лет сопровождается транзиторным увеличением содержания астроцитов и олигодендроцитов, а также гипертрофией нейроцитов.

Глава 4.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

ЦНС высших позвоночных характеризуется высоким потреблением кислорода, большим содержанием полиненасыщенных липидов и железа (Halliwell В., 1989, 1992; Gaeta A., Hider R. С., 2005). Это лежит в основе высокой чувствительности нервной ткани к ОС, который определяется как состояние превалирования процессов продукции свободнорадикальных метаболитов над процессами их элиминации (Болдырев А.А., 2001; Sayre L.M. et al. 2005). Большая часть свободнорадикальных метаболитов относится к так называемым АКФ, важнейшим источником которых являются митохондрии. Эти органеллы потребляют от 80 до 90% всего кислорода (Szeto Н.Н., 2006), проникающего в клетку и около 2% от этого количества кислорода расходуется на образование АФК (Toescu Е.С., 2005).

Даже в процессе нормального функционирования ЭТЦ митохондрий 1 -й и 3-й комплексы ЭТЦ продуцируют супероксиданион (Ог*-). При этом следует подчеркнуть, что 1-й комплекс ЭТЦ (НАДН-убихинон оксидоредуктаза) выделяет супероксиданион во внутримитохондриальное пространство, в то время как 3-й комплекс (убихинол-цитохром с оксидоредуктаза) выделяет супероксиданион как в матрикс, так и в межмембранное пространство митохондрий (St-Pierre J. et al., 2002; Chen Q. et al., 2003).

Супероксиданион в дальнейшем вступает в реакцию ферментной дисмутации, которая катализируется Mn-зависимой СОД в матриксе митохондрий и Cu-Zn-зависимой СОД — в межмембранном пространстве митохондрий, а также в цитоплазме (Okado-Matsumoto A., Fridovich I., 2001; Szeto Н.Н., 2006). Продуктом этой реакции является Н202, обладающая способностью к диффузии через биологические мембраны и активно взаимодействующая с Fe+2 в реакции Фентона, важнейшим продуктом которой является гидроксильный радикал (Ланкин В.З. и др., 2001; Меныцикова Е. Б. и др., 2006; Sayre L.M. et al., 2005; Youdim M.B., Bakhle Y.S., 2006).

Известно, что АФК и, в первую очередь ОН', легко вызывают ковалентную модификацию нуклеиновых кислот, белков и липидов (Болдырев А.А., 2001аЛанкин В.З. и др., 2001; Halliwell В., 1992; Stadtman E.R., 1992а, б). Это приводит к нарушению функционального состояния клеток с исходом в некроз или апоптоз. Изложенная последовательность событий позволяет понять, почему темп продукции Н202 в нервной ткани рассматривается как важнейший патогенетический фактор нейродегенеративных процессов и возрастной инволюции (Wei Y.H., Lee Н.С., 2002; Gyulkhandanyan F.V., Pennefather P. S., 2004).

Необходимо подчеркнуть, что наружная мембрана митохондрий содержит мембраносвязанный фермент МАО, одним из субстрат независимых продуктов которой является Н202 (Горкин В.З., 1981; Волчегорский И. А. и др., 20 006- Kumar M.J. et al., 2003). В настоящее время известно 2 основные формы этого фермента — МАО-А и МАО-Б. Обе формы МАО являются флавинзависимыми ферментами и характеризуются 70% гомологией аминокислотной последовательности (Bach A. W. et al., 1988; Shih J.C., 1991; Abell C.W., Kwan S.W., 2001; Hashizume C. et al., 2003). Показано, что в динамике онтогенеза МАО активность нервной ткани непрерывно нарастает (Fowler C.J. et al, 1980aLeung Т.К. et al., 1981), что способствует возрастной интенсификации ОС (Волчегорский И.А. и др., 2001, 2003, 2006; Kalaria R.N. et al., 1988). В первую очередь это связано с нарастанием активности МАО-Б, экспрессирующейся, в основном, клетками астроглии (Levitt P. et al., 1982; Nakamura S. et al., 1990; Ekblom J. et al., 1993; Vitalis T. et al., 2002). Известно, что активность МАО-Б (но не МАО-А) существенно нарастает в присутствии Н202 (Konradi С. et al., 1986), при этом обсуждаемая форма МАО характеризуется относительно высокой устойчивостью к металкатализируемому ОС (Волчегорский И.А. и др. 1991; Leung Т.К. et al., 1992).

Изложенные обстоятельства позволяют рассматривать возрастное увеличение активности МАО-Б как важный механизм аутокаталитической эскалации ОС, вносящего существенный вклад в развитие апоптоза нейронов (Naoi М. et al., 2003). Стоит добавить, что МАО рассматривается как апоптозиндуцированный фермент и в других тканях, в частности, в тканях почек, где высокая активность МАО обусловливает программируемую гибель канальцевого эпителия (Kunduzova O.R. et al., 2002; Bianchi P. et al., 2003).

Убедительно доказано, что применение ингибиторов МАО-реакции существенно ограничивает выраженность морфологических сдвигов при нейродегенеративной патологии и возрастной инволюции ЦНС (Amenta F. et al., 1994а, бZeng Y.C. et al., 1994; 1995). Прежде всего это относится к ингибиторам МАО-Б, на долю которой приходится большая часть МАО-активности ГМ человека (R.N. Kalaria et al., 1988). Наглядно продемонстрировано, что избирательные ингибиторы МАО-Б — депренил (селегилин) и разагилин (азилект) оказывают нейропротекторное действие и могут быть использованы для лечения болезней Паркинсона и Альцгеймера (Tatton W.G. et al., 1996; Naoi M. et al., 2003; Magvar K, Szende В., 2004; Tabakman R. et al., 2004; Youdim M.B., 2006; Youdim M.B., Bakhle Y.S., 2006). Установлено, что фармакологическое ограничение МАО-Б активности увеличивает активность ферментов АОЗ и за счет этого повышает устойчивость к ОС (Кнолл Д., 1997; Youdim М.В., Bakhle Y.S., 2006).

Нарастающие проявления ОС в динамике поздних этапов отногенеза человека тесно связаны с угнетением одной из узловых дегидрогеназ цикла трикарбоновых кислот (СДГ) в нейрональных митохондриях, с редукцией капиллярного русла, прогрессирующим снижением числа нейронов и развитием заместительного глиоза (Шемяков С.Е., 2003). Применение ингибиторов МАО-Б предотвращает данные микроанатомические проявления инволюции ЦНС (Amenta F. et al., 1994а, бZeng Y.C. et al., 1994; 1995).

Имеющийся в литературе массив данных о роли ОС в развитии возрастной инволюции ЦНС касается прежде всего ГМ. Процесс нормального" старения СМ с этих позиций остается практически не изученным. В связи с этим в представленной работе была поставлена цель провести изучение возрастной динамики показателей ОС в сопоставлении с характеристиками функционального состояния нейрональных митохондрий, состояния капиллярного русла и клеточного состава СМ человека в процессе старения.

В результате проведенного исследования было установлено возрастное нарастание проявлений ОС во всех изученных отделах СМ человека. Прежде всего это касается содержания общепризнанных маркеров ОС (продуктов ПОЛ), уровень которых отчетливо нарастал уже начиная со 2-го зрелого возраста. В первую очередь было отмечено нарастание содержания изопропанол-растворимых липопероксидов, уровень которых отражает переокисление эфирносвязанных полиеновых ацилов в составе глицерофосфолипидов (Плацер 3. и др., 1970; Костюк В. А. и др., 1984; Волчегорский И. А. и др., 1989, 2000а). Данная закономерность касалась как первичных, так и конечных изопропанол-растворимых липопероксидов (табл. 13, 17).

Менее выраженная динамика была выявлена в отношении гептан-растворимых продуктов ПОЛ, содержание которых достоверно увеличивалось в ростральных отделах СМ лишь к старческому возрасту (табл. 12, 14, 16). В большинстве случаев это касалось наиболее рострального из изученных отделов — шейного утолщения. Содержание гептан-растворимых продуктов ПОЛ рассматривается в качестве маркера наиболее глубоких стадий свободнорадикальной деструкции фосфолипидов, которая облегчает «вырезание» переокисленных ацилов фосфолипазой An из структуры мембранных глицерофосфолипидов (Климов А.Н., Никульчева Н. Г., 1995).

Полученные результаты свидетельствует о том, что накопление гептан-растворимых продуктов ПОЛ в ростральных отделах СМ к старческому возрасту отражает наибольшую уязвимость шейного утолщения и грудного отдела СМ к возрастной интенсификации ПОЛ. Интересно отметить, что шейное утолщение, оказавшееся наиболее уязвимым в отношении возрастного накопления липопероксидов, характеризуется относительно низким содержанием переокисленных липидов в сопоставлении с более каудально расположенными отделами СМ (табл. 23, 25).

Анализ возрастной динамики другого маркера ОС, продуктов ОМБ, подтвердил положение о наиболее выраженном онтогенетическом нарастании уровня ОС в шейном утолщении (табл. 26). Именно шейное утолщение оказалось единственным отделом СМ, где удалось выявить прямую корреляцию зависимости содержания ОМБ от показателя календарного возраста человека (табл. 27, рис. 20). Невзирая на то, что в пояснично-крестцовом утолщении отмечается достоверный прирост содержания ОМБ в период с 35 до 89 лет, содержание карбонилированных белков в этом отделе СМ не коррелировало со значениями календарного возраста. По-видимому, это обстоятельство отражает функциональную сохранность механизмов протеосомальной деструкции ковалентно модифицированных белков в пояснично-крестцовом утолщении СМ стареющего человека. Справедливость этого положения иллюстрируется тем, что содержание ОМБ в пояснично-крестцовом утолщении СМ пожилых людей достоверно снижалось по сравнению с аналогичными показателями группы 2-й зрелый возраст. При этом показатели уровня ОМБ у лиц 1-го зрелого возраста и пожилых практически не различались между собой.

Обсуждая топологические аспекты содержания продуктов ОМБ в СМ человека, важно подчеркнуть, что минимальный уровень ОМБ был характерен для наиболее рострального из изученных отделов шейного утолщения, в котором удалось продемонстрировать наиболее ярко выраженное возрастное накопление этих маркеров ОС.

Справедливость положения о наиболее выраженной возрастной интенсификации ОС на уровне шейного утолщения СМ подтвердилась в разделе работы по моделированию ОС in vitro (табл. 10). В процессе выполнения данного раздела исследования было установлено почти 3-х кратное снижение устойчивости липидов шейного утолщения к индукции ПОЛ in vitro у лиц старческого возраста, по сравнению с показателями 1-го зрелого возраста. Менее выраженный (2-х кратный) и транзиторный прирост окисляемости липидов был выявлен также на уровне пояснично-крестцового утолщения СМ у лиц пожилого возраста (табл. 10). В целом, полученные результаты исследования возрастной динамики содержания продуктов ПОЛ, ОМБ и устойчивости к ОС in vitro позволяют сделать вывод о позднем онтогенетическом нарастании проявлений ОС, наиболее выраженном в ростральных отделах СМ.

Важнейшим условием развития ОС является соотношение между прооксидантными процессами и состоянием механизмов АОЗ в биологических системах (Gaeta A., Hider R. С., 2005; Sayre L.M. et al., 2005). Исходя из этого общепризнанного положения, была исследована возрастная динамика содержания металлов-прооксидантов (Cd, Fe, Си), а также онтогенетические изменения активности МАО-Б, играющие общепризнанную роль в индукции нейронального ОС (LeVine S.M., 1997; Sayre L.M. et al. 1999, 2000; Honda K. et al., 2004).

Полученные результаты позволили прийти к выводу о том, что возрастные сдвиги МАО активности СМ играют значительно меньшую роль в индукции инволютивного ОС, чем это было продемонстрировано на церебральном уровне. Из трех изученных отделов СМ значимое возрастное увеличение МАО-активности было зарегистрировано лишь в грудном отделе (табл. 2). На уровне шейного и пояснично-крестцового утолщений не удалось выявить значимых изменений активности обсуждаемого фермента в динамике старения. Более того, на уровне шейного утолщения СМ был выявлен принципиально новый факт — понижение активности МАО-Б по мере увеличения длительности постсмертного периода (табл. 3, рис. 7). Данная закономерность диссонирует с распространенным мнением о том, что активность МАО является относительно устойчивым параметром в ранние периоды после смерти (Saura J. et al., 1997). Вместе с тем известно, что супероптимальная интенсификация свободнорадикальных процессов in vitro может вызвать деструкцию МАО-Б (Dean R.T. et al., 1986), невзирая на то, что низкие концентрации Н202 повышают активность данного фермента (Konradi С. et al., 1986). Отмеченное обстоятельство позволяет рассматривать обратную зависимость активности МАО-Б в шейном утолщении СМ от длительности постсмертного периода как дополнительное свидетельство особой уязвимости наиболее рострального отдела СМ к ОС. Выявленная закономерность может иметь практическое значение для судебно-медицинской экспертизы, где зачастую возникает необходимость верификации давности наступления смерти и календарного возраста погибшего человека.

Важным фактором возрастной эскалации ОС в шейном утолщении СМ следует считать накопление кадмия, содержание которого в данном отделе отчетливо нарастало по мере старения человека (табл. 4). Данный факт хорошо согласуется с возрастным подавлением Си, 2п-зависимой СОД (табл. 6), активность которой существенно снижается в присутствии ионов Cd (Huang Y. et al., 2006). Особый интерес вызывает тот факт, что шейное утолщение оказалось единственным отделом СМ, где удалось выявить прямую корреляционную зависимость содержания кадмия от календарного возраста человека (табл. 5, рис. 8) и одновременно установить обратную зависимость между содержанием этого неэссенциального микроэлемента и давностью наступления смерти (табл. 6, рис. 9). Вполне возможно, что возрастное увеличение содержания кадмия в шейном утолщении СМ обусловливает не только возрастное угнетение активности Си^п-зависимой СОД, но и подавляет экспрессию кальциклин связывающего белка (КСБ), который играет важную роль в регуляции мессенджерной функции Са2+ (Huang Y. et al., 2006). Не исключено, что относительный дефицит КСБ является фактором, способствующим уклонению Cd из клеток шейного утолщения в динамике постсмертного периода.

Возрастная аккумуляция кадмия зачастую приводит к компенсаторному нарастанию внутриклеточного уровня железа, который конкурирует с кадмием и способствует уменьшению содержания этого токсиканта в клетках (Авцын А. П. и др., 1988). Такую ситуацию удалось установить в шейном утолщении, где было отмечено достоверное нарастание содержания железа у представителей группы старческого возраста по сравнению с аналогичными показателями пожилого возраста (табл. 4). Известно, что аккумуляция железа в различных отделах ЦНС имеет непосредственное отношение к возрастной эскалации ОС в нервной ткани (Sayre L.M. et al., 2005). По-видимому, особая уязвимость шейного утолщения СМ стариков и индукция ПОЛ in vitro в значительной степени обусловлена накоплением железа.

Важно добавить, что генетически предетерминированное нарушение механизмов элиминации железа из клетки вызывает накопление этого микроэлемента и сопутствующее накопление продуктов ПОЛ только в одном отделе СМ мышей — шейном утолщении (Patel В. N. et al., 2002).

В целом, полученные результаты позволяют считать, что возрастная интенсификация свободно-радикального окисления липидов и белков на уровне шейного утолщения не связана с возрастным изменением активности МАО-Б, а является следствием накопления кадмия и железа.

В грудном отделе и пояснично-крестцовом утолщении СМ в отличие от шейного утолщения не удалось выявить значимых изменений содержания кадмия и железа в процессе старения (табл. 4). Содержание меди на уровне грудного отдела СМ также не зависело от возраста, а в пояснично-крестцовом утолщении этот показатель достоверно увеличивался у стариков по сравнению со 2-м зрелым возрастом (табл. 4). Невзирая на общеизвестное представление о Си2+ как прооксидантном ионе, накопление этого элемента в пояснично-крестцовом утолщении нельзя рассматривать как однозначно негативный фактор. Правомерность такой постановки вопроса связана с топологическими особенностями возрастных изменений ЦП в изученных отделах СМ. Уровень этого медь-содержащего фермента АОЗ наиболее выраженно увеличивался в процессе старения именно в пояснично-крестцовом утолщении СМ (табл. 7). Стоит добавить, что топологическое распределение содержания меди в изученных отделах СМ четко соответствовало распределению этих отделов по содержанию ЦП. Наиболее высокий уровень меди и ЦП был зарегистрирован на уровне грудного отдела СМ (табл. 4, 7).

Важно подчеркнуть, что содержание ЦП в пояснично-крестцовом утолщении стариков 5-ти кратно превышало соответствующий показатель людей 1-го зрелого возраста. В шейном утолщении и грудном отделе СМ соответствующий прирост оказался значительно менее выраженным (2−2,7 кратным). Известно, что ЦП является выжным фактором АОЗ и оказывает отчетливое нейропротекторное действие в различных отделах ЦНС (KlompL.W. et al., 1996; Tajima К. et al., 1999; Kuhlow C.J. et al., 2003). Вполне возможно, что наибольший онтогенетический прирост содержания ЦП в пояснично-крестцовом утолщении отражает его относительно меньшую уязвимость к возрастной эскалации ОС по сравнению с ростральными отделами СМ. Не исключено, что повышенная устойчивость пояснично-крестцового утолщения СМ к возрастной эскалации ОС в значительной степени обусловлена адаптацией к наиболее высокому содержанию кадмия, уровень которого в пояснично-крестцовом утолщении в большинстве возрастных групп значимо превышал соответствующие показатели шейного утолщения (табл. 4).

Не меньшего внимания заслуживает анализ возрастной динамики активности еще одного фермента превентивной АОЗ — каталазы. Соответствующая ферментативная активность закономерно увеличивалась с возрастом и достигала максимальных значений во всех отделах СМ к старческому возрасту (табл. 7). При этом, наиболее выраженный прирост активности каталазы отмечался в шейном и пояснично-крестцовом утолщениях СМ, где достоверное увеличение соответствующего показателя было зарегистрировано уже со 2-го зрелого возраста. Этот факт позволяет предположить, что наиболее ранний прирост каталазной активности именно в этих отделах СМ является реакцией на кадмий-зависимую эскалацию ОС. Вполне возможно, что нарастание обсуждаемой ферментативной активности в шейном и пояснично-крестцовом утолщениях СМ по мере старения является результатом bcl-2 индуцированной экспрессии активных форм каталазы (Del Bufalo D. et al., 2001). При этом известно, что усиление экспрессии такого протоонкогена как bcl-2 является закономерной компенсаторной реакцией на ОС (Bernardo A. et al., 2003).

Нарастание проявлений ОС в изученных отделах СМ по мере старения человека сопровождалось развитием митохондриальной дисфункции спинальных нейронов. Это проявилось прогрессирующим возрастным снижением активности 1-го (НАД-диафоразы) и 2-го (СДГ) комплексов митохондриальной ЭТЦ во всех изученных отделах СМ. Наиболее выраженное возрастное угнетение ферментативной активности было отмечено в отношении НАД-диафоразы, которая значимо уменьшалась в нейронах передних и боковых рогов СМ уже во 2-м зрелом возрасте (табл. 48). В пожилом возрасте соответствующие величины активности 1-го комплекса ЭТЦ достоверно уменьшались во всех изученных отделах СМ. Результаты корреляционного анализа продемонстрировали, что наиболее значимое возрастное снижение НАД-диафоразной активности характерно для относительно ростральных отделов СМ — нейронов шейного утолщения и грудного отдела (табл. 49).

Стоит добавить, что наименее выраженная динамика обсуждаемой ферментативной активности была отмечена в нейронах задних рогов пояснично-крестцового утолщения, где значимое снижение НАД-диафоразы развивалось только в старческом возрасте.

Несколько иначе выглядели возрастные изменения нейрональной СДГ-активности. В нейроцитах изученных отделов СМ снижение этого показателя развивалось только в старческом возрасте. При этом в нейронах задних рогов шейного утолщения и передних рогов пояснично-крестцового утолщения вообще не удалось выявить достоверных отличий ферментативной активности от показателей 1-го зрелого возраста (табл. 46).

Стоит добавить, что отрицательная корреляция активности нейрональной СДГ с показателями календарного возраста была выявлена только в нейронах боковых рогов грудного отдела и задних рогов пояснично-крестцового утолщения СМ, (табл. 47). Полученные результаты укладываются в рамки общеизвестных представлений об ОС-повреждающем влиянии в отношении комплексов ЭТЦ митохондрий, компоненты которой содержат каталитически значимые сульфгидрильные (SH) группы, высокочувствительные к окислению (Болдырев А.А., 2001аGluck M.R., Zeevalk G.D., 2004; Gostimskaya I.S. et al., 2006).

Важно подчеркнуть, что на фоне возрастной эскалации ОС активность 1-го комплекс ЭТЦ (НАД-диафоразы) снижается в значительно большей степени, чем 2-го комплекса ЭТЦ — СДГ (Wei Y.H., Lee Н.С., 2002). При этом, снижение активности 1-го и 2-го комплексов ЭТЦ составляет основу возрастного развития митохондриальной дисфункции и может быть связано не только с прямым оксидативным повреждением ферментов, но и с ОС-индуцированными мутациями митохондриальной ДНК (Richter С., 1995; Ozawa Т., 1997; LenazG. et al., 2000; Wei Y.H. et al., 1998; 2001; Brunk U.T., Terman A., 2002). По-видимому, именно мутации митохондриальной ДНК играют первоочередную роль в постепенном возрастном угнетении 1-го и 2-го комплексов ЭТЦ. При этом относительно позднее онтогенетическое увеличение МАО-активности и сопутствующее усиление продукции Н2О2 на уровне грудного отдела СМ вносит дополнительный вклад в угнетение НАД-диафоразы и СДГ. Справедливость этого положения иллюстрируется тем, что активность наиболее ОС-чувствительного 1-го комплекса ЭТЦ снижается в первую очередь в грудном отделе СМ (табл. 48).

Справедливости ради необходимо отметить, что ОС-индуцированное угнетение 1-го комплекса ЭТЦ, рассматривается как своеобразный механизм отрицательной обратной связи", ограничивающий продукцию АФК, важнейшим источником которых в условиях нормы является 1-й комплекс ЭТЦ (Gyulkhandanyan F.V., Pennefather P. S., 2004; Genova M.L. et al., 2003, 2004; Grivennikova V.G., Vinogradov A.D., 2006). Стоит добавить, что стресс-индуцированное нарастание церебральной МАО-Б активности сопровождается увеличением устойчивости к острой гипоксии у крыс (Волчегорский И.А. и др., 1998, 20 006).

Известно, что митохондриальная дисфункция, связанная преимущественно с угнетением 1-го комплекса ЭТЦ, и сопутствующий ОС, индуцируют нейрональный апоптоз, лежащий в основе инволютивных и нейродегенеративных процессов (Mizuno Y., 1995; Davey G.P. et al., 1998; Lenaz G. et al., 1998a).

Полученные нами результаты позволяют считать, что этот процесс более выражен в относительно ростральных отделах СМ, продемонстрировавших наиболее заметное накопление продуктов свободнорадикальной модификации липидов и белков в процессе старения. В первую очередь это касается шейного утолщения, в задних рогах которого отмечалось достоверное снижение числа нейронов в пожилом возрасте (табл. 28). Еще более выраженное уменьшение числа нейронов в период с 55 до 75 лет наблюдалось в задних рогах грудного отдела СМ. По-видимому, в грудном отделе СМ процессы нейронального апоптоза являются более распространенными, но развиваются медленнее, чем в остальных отделах СМ. О справедливости этого предположения свидетельствует постепенное уменьшение суммарной площади нейронов задних, боковых и даже передних рогов именно в грудном отделе СМ (табл. 29). Следует подчеркнуть, что постепенное уменьшение объема клеток и соответствующее уменьшение их суммарных площадей на гистологических срезах рассматривается как один из узловых признаков морфологии нейронального апоптоза (Попова Э.Н. и др., 1986; Завалишин И. А., Захарова М. Н., 1999).

Морфометрический анализ содержания нейронов в пояснично-крестцовом утолщении СМ продемонстрировал, что этот отдел содержит меньшее количество нейроцитов по сравнению с ростральными отделами (табл. 28). При этом суммарная площадь нейронов прояснично-крестцового утолщения значимо превышала суммарную площадь нейронов шейного утолщения и грудного отдела СМ. Отмеченные топологические особенности позволили прийти к выводу о том, что наиболее дистальные из изученных отделов СМ характеризуются наименьшим количеством нейронов, которые тем не менее являются самыми крупными нейроцитами спинального уровня. По-видимому эти особенности морфологии нейрональных клеток люмбо-сакрального уровня отражают их наиболее высокую устойчивость к процессам возрастной инволюции.

Важно подчеркнуть, что в динамике старения человека в пояснично-крестцовом утолщении не только не наблюдалось снижения числа нейронов, но даже регистрировалось значимое увеличение их суммарной площади к старческому возрасту. Вполне возможно, что транзиторное увеличение чувствительности к ОС, продемонстрированное на этом уровне СМ (табл. 10), причастно к активации пластических процессов в нейронах пояснично-крестцового утолщения. Справедливость этого предположения иллюстрируется прямой корреляцией суммарной площади нейронов передних рогов пояснично-крестцового утолщения с площадью тигроида (табл. 32), отражающего функциональную активность гранулярной эндоплазматической сети нейронов (Хэм А., Кормак Д., 1983; Мяделец О. Д., 2002). Аналогичная зависимость наблюдалась в передних рогах грудного отдела СМ (рис. 33). По-видимому возрастное усиление ОС в относительно каудальных отделах СМ (грудном отделе и пояснично-крестцовом утолщении) способствует оптимальной редокс-активации транскрипционных факторов (Меныцикова Е.Б. и др, 2006; Droge W., 2002), обеспечивающих интенсификацию пластических процессов, что наиболее ярко проявляется в нейронах люмбо-сакрального уровня. Стоит добавить, что площадь тигроида в нейронах задних рогов пояснично-крестцового утолщения в 2−3 раза превышала соответствующие показатели цервикального уровня (табл. 31).

Особого внимания заслуживает анализ поздней онтогенетической динамики содержания глиоцитов в изученных отделах СМ. Возрастное изменение числа этих клеток качественно отличалось от соответствующих сдвигов на церебральном уровне (Шемяков С.Е., 2003). В процессе старения человека не только не наблюдалось увеличения числа глиоцитов, но наоборот отмечалось их существенное снижение (табл. 33, 34). В первую очередь это касалось относительно ростральных отделов СМ (шейного утолщения и грудного отдела), где к пожилому и старческому возрастам отмечалось снижение содержания числа глиоцитов нейроэктодермального происхождения. Возрастная убыль содержания астроцитов достигала уровня статистической значимости к старческому возрасту в передних рогах шейного утолщения и боковых рогах грудного отдела СМ.

Позднее отногенетическое снижение числа олигодендроцитов было зарегистрировано только на торакальном уровне, где число этих клеток уменьшалось в пожилом и старческом возрастах в задних рогах, и только в пожилом возрасте в передних рогах (табл. 34). В целом, так же как и в случае с возрастными сдвигами числа нейронов, наиболее заметная возрастная убыль глиоцитов нейроэктодермального происхождения прослеживалась в тех отделах СМ, где наблюдалась наиболее заметная возрастная эскалация ОС (табл. 10). Полученные результаты позволяют считать, что МАО-Б зависимый ОС оказался более значимым фактором снижения числа глиоцитов, чем Сс1, Ре-зависимый ОС. Справедливость этого положения иллюстрируется более распространенным уменьшением числа как астроцитов, так и олигодендроцитов именно в грудном отделе СМ, который явился единственным спинальным регионом с отчетливым возрастным увеличением активности МАО-Б (табл. 2).

Динамика содержания астроцитов и олигодендроцитов в пояснично-крестцовом утолщении СМ, наоборот, характеризовалась достоверным увеличением числа этих клеток (табл. 35). Данный сдвиг был отмечен только на уровне передних рогов во 2-м зрелом возрасте и носил транзиторный характер. Прирост числа глиоцитов нейроэктодермального происхождения развивался в период с 36 до 60 лет с последующим снижением до значений 1-го зрелого возраста и сохранением на этом уровне вплоть до старческого возраста.

Оценка возрастной динамики суммарной площади глиоцитов продемонстрировала большую распространенность процессов глиальной инволюции, чем анализ числа клеток. Дополнительно было установлено снижение суммарных площадей астроцитов в задних рогах шейного и пояснично-крестцового утолщений СМ, а также во всех рогах грудного отдела СМ к старческому возрасту (табл. 39, 40, 41). Невзирая на то, что темп возрастной убыли числа олигодендроцитов превышал выраженность соответствующих изменений астроцитов, уменьшение суммарной площади олигодендроцитов удалось зарегистрировать только в передних рогах относительно каудальных отделов СМ. Это проявилось достоверным снижением суммарной площади олигодендроцитов в пожилом возрасте на уровне пояснично-крестцового утолщения и в старческом возрасте на уровне грудного отдела СМ. Стоит добавить, что с 56 до 90 лет суммарная площадь олигодендроцитов снижалась также в задних рогах грудного отдела СМ (табл. 40, 41).

Сопоставление топологических особенностей динамики астроцитов и олигодендроцитов с возрастными изменениями устойчивости к ОС подтверждает положение о наибольшей уязвимости шейного утолщения и грудного отдела СМ к апоптоз-индуцирующему действию интермедиатов свободнорадикального окисления. Важно подчеркнуть, что на люмбо-сакральном уровне возрастная интенсификация ОС наносила минимальный ущерб астроцитам и, более того, сопровождалась транзиторным увеличением числа астроцитов и олигодендроцитов. Вполне возможно, что накопление продуктов ПОЛ и ОМБ во 2-м зрелом возрасте связано в оптимальной редокс-регуляцией процессов пролиферации и дифференцировки клеток-прекурсоров астроцитов и олигодендроцитов в пояснично-крестцовом утолщении СМ. Дальнейшее усиление процессов ПОЛ, по—видимому, вызывает апоптоз избытка глиоцитов и способствует снижению их числа с 56 до 74 лет до показателей 1-го зрелого возраста.

Справедливость соображения об апоптотическом механизме возрастной убыли спинальных нейронов подтверждается отсутствием поздних онтогенетических сдвигов числа микроглиоцитов и суммарных площадей этих клеток (табл. 39, 40, 41). Отсутствие возрастной динамики микроглиоцитов, являющихся резидентными макрофагами ЦНС (Маянский А.Н., Маянский Д. Н., 1989; Cuadros М.А., Navascues J., 1998; KaurC. et al., 2001; Guillemin G.J., Brew B.J., 2004), можно расценивать как морфологическое свидетельство отсутствия воспалительного процесса. При этом известно, что элиминация клеток нейроэктодермального происхождения по механизму некроза закономерно влечет за собой развитие постнекротического энцефаломиелита, сопровождающегося микроглиальной инфильтрацией (Crocker S.J. et al., 2006).

Возрастные изменения клеточного состава изученных отделов СМ сопровождались не только сдвигами активности 1-го и 2-го комплексов ЭТЦ в нейронах, но и редукцией капиллярного русла. Данная закономерность проявилась в отношении длины капилляров, маркированных щелочной фосфатазой (табл. 50). В наиболее ростральном отделе СМ отмечалась двухфазная динамика этого показателя, с первоначальным нарастанием ко 2-му зрелому возрасту и последующим прогрессивным снижением к старческому возрасту, когда данный показатель достигал минимального значения. Наиболее ярко эти изменения отмечались в задних рогах шейного утолщения, где значимое снижение длины капилляров регистрировалось уже в пожилом возрасте, то есть в те же сроки, когда отмечалась достоверная убыль нейронов (табл. 28). На торакальном и люмбо-сакральном уровнях снижение длины капилляров регистрировалось только к старческому возрасту, что укладывается в рамки положения об относительно высокой устойчивости каудальных отделов СМ к процессам возрастной инволюции.

Необходимо подчеркнуть, что позднее онтогенетическое снижение длины капилляров сопровождалось компенсаторным нарастанием просвета этих сосудов (табл. 52). Самые яркие сдвиги такой направленности были отмечены на уровне задних рогов шейного и пояснично-крестцового утолщений СМ, где процесс возрастной дилатации капиллярного русла отмечался уже начиная с 36 лет. По-видимому, дилатация капилляров эффективно компенсирует позднее онтогенетическое снижение длины этих сосудов. Справедливость этого положения иллюстрируется относительно слабо выраженной возрастной убылью клеток нейроэктодермального происхождения в шейном утолщении и практически отсутствием морфологических проявлений возрастной инволюции в пояснично-крестцовом утолщении (табл. 33, 35).

Полученные результаты позволяют рассматривать возрастные изменения характеристик капиллярного русла как результат эскалации ОС в процессе старения человека. Известно, что интермедиаты свободнорадикального окисления, и в том числе вторичные карбонильные продукты ПОЛ, обладают способностью индуцировать апоптоз эндотелиоцитов (Lee J.Y. et al., 2004). По-видимому, данный механизм имеет прямое отношение к редукции капиллярного русла в изученных отделах СМ, где по мере старения человека отмечается существенное накопление липопероксидов (табл. 14, 15). При этом аккумуляция продуктов ПОЛ и ОМБ в спинальных структурах может рассматриваться как вероятная причина возрастной вазодилатации микрососудов. Такая возможность иллюстрируется данными литературы о способности интермедиатов ОС вызывать активацию растворимой гуанилатциклазы в цитоплазме миоцитов стенок артериол, с последующим развитием вазодилатации (Droge W., 2002). По-видимому, дилатация артериол обусловливает вторичное полнокровие капилляров, сопровождающееся увеличением их просвета.

Подобную компенсацию нельзя признать удовлетворительной, поскольку площадь обменной поверхности капилляров и показатель объема капиллярного русла снижались по мере увеличения календарного возраста (табл. 54, 56). Эта закономерность особенно ярко проявлялась в передних и боковых рогах грудного отдела СМ и в меньшей степени на уровне передних рогов шейного и пояснично-крестцового утолщений. Вполне вероятно, что возрастное снижение емкостных характеристик капиллярного русла СМ не имеет непосредственного отношения к поздним онтогенетическим сдвигам клеточного состава, так как наиболее выраженная убыль нейронов отмечалась в задних рогах изученных отделов СМ (табл. 28). Не исключено, что постепенная возрастная редукция капиллярного русла в передних рогах СМ вызывает развитие эффективной адаптации нейроцитов к циркуляторной гипоксии. В связи с этим следует подчеркнуть, что топология возрастной убыли спинальных нейронов и глиоцитов кардинально отличается от соответствующих изменений при таком нейродегенеративном заболевании, как БАС. Известно, что идиопатическая форма бокового амиотрофического склероза, связанная fc накоплением мутантной Си, 7п-зависимой СОД (Huang Y. et al., 2006), сопровождается нейрональными потерями в передних, но не в задних рогах СМ, как в процессе «нормального» старения.

Важно подчеркнуть, что старение человека сопровождается уменьшением не только числа нейронов, но и количества глиоцитов нейроэктодермального происхождения в относительно ростральных отделах СМ. Данная ситуация принципиально отличается от морфологических проявлений возрастной инволюции на церебральном уровне, где снижение числа нейронов сопровождается отчетливой пролиферацией глии (Шемяков С.Е., 2003). Необходимо подчеркнуть также, что топология возрастной убыли глиоцитов нейроэктодермального происхождения принципиально отличалась от топологической убыли нейронов. Наиболее заметные потери глиоцитов в шейном утолщении СМ отмечались на уровне передних рогов (табл. 33), а в грудном отделе достоверное снижение числа астроцитов и олигодендроцитов развивалось на уровне передних, задних и боковых рогов (табл. 34). Полученные результаты позволяют считать, что спинальные глиоциты характеризуются более высокой чувствительнстью к ОС в сравнении с глиальными клетками церебрального уровня. Справедливость данного предположения иллюстрируют данные литературы об оксидативной индукции гибели астроцитов (Blanc J.E.M. et al., 1998) и олигодендроцитов (Bhat N.R., Zhang P., 1999; Gard A.L. et al., 2001). Вполне возможно, что МАО-Б зависимый ОС является более эффективным механизмом индукции глиального апоптоза в сравнении с металл-индуцируемым ОС. Данное предположение хорошо соотносится с фактом наиболее распространенной возрастной убыли астроцитов и олигодендроцитов в грудном отделе СМ, который является единственным спинальным регионом с достоверным возрастным увеличением МАО-Б активности. В шейном утолщении СМ, где не удалось выявить значимой онтогенетичесой динамики активности МАО-Б, было зарегистрировано лишь достоверное снижение астроцитов передних рогов в старческом возрасте (табл. 33).

В целом, результаты проведенного исследования позволяют рассматривать возрастную эскалацию ОС как значимую причину изменений клеточного состава СМ в динамике позднего онтогенеза. Онтогенетическая интенсификация процессов ПОЛ и ОМБ в относительно ростральных отделах СМ обусловливает снижение числа нейроцитов и глиоцитов нейроэктодермального происхождения. Возрастное усиление проявлений ОС на люмбо-сакральном уровне, наоборот, связано с активацией пластических процессов в нейронах и транзиторным увеличением содержания астроцитов и олигодендроцитов. Это позволяет рассматривать пояснично-крестцовое утолщение СМ как наиболее устойчивый к возрастной инволюции спинальный регион. Таким образом, онтогенетическое усиление ОС является одновременно механизмом возрастной инволюции относительно ростральных отделов СМ и активации пластических процессов его каудального отдела.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Г. Г. Медицинская морфометрия : руководство / Г. Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990. — 384 с.
  2. , А.П. Клеточный гомеостаз и микроэлементы / А. П. Авцын, Л. С. Строчкова, А. А. Жаворонкова // Арх. патологии. 1988. — Т. 50, № 9. -С. 6−11.
  3. , В.В. Структурная организация некоторых подкорково-стволовых образований мозга человека в процессе старения / В. В. Амунц, К. В. Федотова // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1987. — Т. 87, № 7. — С. 979−982.
  4. , В.Ф. Биофизика мембран / В. Ф. Антонов // Сорос, образоват. журн. — 1996. — № 6. — С. 4−12.
  5. , А.И. Модификация белков активным кислородом и их распад / А. И. Арчаков, И. М. Мохосоев // Биохимия. 1989. — Т. 54, № 2. — С. 179−186.
  6. , М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М. В. Биленко. М.: Медицина, 1989. — 367 с.
  7. , С.М. Глиальный индекс и густота расположения глиальных клеток в мозговом стволе человека / С. М. Блинков // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1963. — № 7. — С. 42−47.
  8. , С.М. Мозг человека в цифрах и таблицах / С. М. Блинков, И. И. Глезер. Л.: Медицина, 1964. — 471 с.
  9. , С.М. Определение плотности капиллярной сети в органах и тканях человека и животных независимо от толщины среза / С. М. Блинков, Г. Д. Моисеев // Докл. АН СССР. Сер. биол. 1961. — Т. 140, № 2.-С. 456−468.
  10. , А.А. Окислительный стресс и мозг / А. А. Болдырев // Сорос, образоват. журн. -2001а. -Т. 7, № 4.-С. 21−28.
  11. , А.А. Матричная функция биологических мембран / А. А. Болдырев // Сорос, образоват. журн. 20 016. — Т. 7, № 7. — С. 2−8.
  12. , И.М. Гистохимия дегидрогеназ развивающегося мозга / И. М. Буйкис. Рига: Зинатне, 1975. — 230 с.
  13. , Ю.А. ПОЛ в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. -М.: Наука, 1972. 251 с.
  14. П.Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю. А. Владимиров // Сорос, образоват. журн. 2000. — Т. 6, № 12. — С. 13−19.
  15. , И. А. Модифицированный метод спектрофотометрического определения активности моноаминоксидазы с бензиламином в качестве субстрата / И. А. Волчегорский, Н.А.
  16. , Р.И. Лифшиц // Вопр. мед. химии. 1991. — Т. 37, № 1. — С. 86−89.
  17. , И.А. Изменения антиокислительной активности сыворотки крови при воспалительной патологии / И. А. Волчегорский, Е. И. Львовская, М. И. Глузмин и др. // Вопр. мед. химии. 1997. — Т. 43, Вып. 4.-С. 233−238.
  18. , И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И. А. Волчегорский, И. И. Долгушин, О. Л. Колесников и др. Челябинск: Изд-во ЧГПУ, 2000а. -167 с.
  19. , И.А. Изменение активности моноаминоксидазы тканей и устойчивости к острой гипокси^ у крыс при стрессе / И. А. Волчегорский, О. Л. Колесников, В. Э Цейликман и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 20 006. — Т. 86, № 1. — С. 343−348.
  20. , И.А. Влияние антиоксидантов группы 3-оксипиридина на депрессию у больных сахарным диабетом / И. А. Волчегорский, Н. В. Местер // Клинич. медицина. 2007. — Т. 85, № 2. — С. 40−45.
  21. , В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В. Б. Гаврилов, М. И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. — № 3. — С. 33−36.
  22. , Г. Г. Перекисное окисление липидов в тканях крыс разного возраста в норме и при голодании / Г. Г. Гацко, Л. М. Мажуль, Е. А. Позднякова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1982. — Т. 93, № 4.-С. 30−32.
  23. , А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин и др. // Лечащий врач. 2003. — № 4. — С. 70−74.
  24. , В.З. Аминооксидазы и их значение в медицине / В. З Горкин. -М.: Медицина, 1981.-334 с.
  25. , К.Г. Бенфотиамин в терапии диабетической нейропатии / К. Г. Гуревич // Фарматека. 2005. — № 3. — С. 45−47.
  26. , Е.И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. М.: Медицина, 2001. — 328 с.
  27. , И.В. Легкие когнитивные нарушения / И. В. Дамулин // Consilium medicum. 2004. — Т. 6, № 2. — С. 149−153.
  28. , И.И. Синдром диабетической стопы. Клиника, диагностика, лечение и профилактика / И. И. Дедов, М. Б. Анциферов, Г. З. Галстян и др. М.: Универсум Паблишинг, 1998. — 138 с.
  29. , В.Т. Активация процессов перекисного окисления липидов в постреанимационном периоде / В. Т. Долгих, A.M. Кочетов, С. И. Еремеев и др. // Анестезиология и реаниматология. 1988. — № 1. — С. 24−29.
  30. , Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е. Е. Дубинина, С. О. Бурмистров, Д. А. Ходов и др. // Вопр. мед. химии. 1995. — Т. 41, № 1. — С. 24−26.
  31. , Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина//Вопр. мед. химии. -2001. Т. 47, № 6. — С. 561−581.
  32. , М. Биохимия старения : пер. с англ. / М. Канунго- под ред. А. М. Эмануэля. М.: Мир, 1982. — 294 с.
  33. , А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб.: Питер, 1995. — 304 с.
  34. , Д. История депренила первого селективного ингибитора моноаминоксидазы типа Б / Д. Кнолл // Вопр. мед. химии. — 1997. — Т. 43, № 6.-С. 482−493.
  35. , А.Г. Вегетативная нервная система / А. Г. Кнорре, И. Д. Лев. Л.: Медгиз, 1963.-88 с.
  36. , В.И. Морфофункциональные преобразования в системе микроциркуляции на разных этапах онтогенеза / В. И. Козлов // Физиология человека. 1983. — Т. 9, № 1. — С. 43−49.
  37. , В.Г. Клиническая биохимия / В. Г. Колб, B.C. Камышников. — Минск: Беларусь, 1976. -311 с.
  38. , М.В. Диабет и когнитивное старение / М. В. Коркина, Е. В. Елфимов // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2003. -Т. 104, № 3.-С. 80−84.
  39. , М.А. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова и др. // Лаб. дело. 1988. — № 1. -С. 16−19.
  40. , Д.И. Изменение количества глиоцитов в разных слоях коры мозга (поля 17) в постнатальном онтогенезе / Д. И. Косимходжаева //Морфология. 1998.-Т. 113,№ 3.-С. 61.
  41. , В. А. Спектрофотометрическое определение диеновых коньюгатов / В. А. Костюк, А. И. Потапович, Е. Ф. Лунец // Вопр. мед. химии. 1984. — Т. 30, № 4. — С. 125−127.
  42. , В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. З. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 2000. — Т. 40, № 7. — С. 48−61.
  43. , В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях : пособие для врачей / В. З. Ланкин, А. К. Техазе, Ю. Н. Беленков. М., 2001. — 67 с.
  44. , В.В. ПОЛ биомембран и его ферментативная регуляция при старении крыс / В. В. Лемешко, Ю. В. Никитченко, И. В. Свич и др. // Укр. биохим. журн. 1987. — Т. 59, № 2. — С. 50−57.
  45. , Е.И. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов перекисного окисления липидов / Е. И. Львовская, И.А.
  46. , С.Е. Шемяков и др. // Вопр. мед химии. 1991. — Т. 37, № 4.-С. 92−93.
  47. , Е.И. Нарушение процессов липидной пероксидации при термической травме и патогенетическое обоснование лечения антиоксидантами из плазмы крови : автореф. дис.. д-ра. мед. наук / Е. И. Львовская. М., 1998. — 44 с.
  48. Лойда, 3. Гистохимия ферментов: пер. с англ. / 3. Лойда, Р. Госсрау, Т. Шиблер. -М.: Мир, 1982. 272 с.
  49. , Р. Биохимия человека : пер. с англ.: в 2 т. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес и др. М.: Мир, 1993. — Т. 1. — 413 с.
  50. , А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1989. — 254 с.
  51. , А.Е. Окислительная модификация моноаминоксидаз / А. Е. Медведев, К. Ф. Типтон // Вопр. мед. химии. 1997. — Т. 43, № 6. — С. 471−481.
  52. , Е.Б. Окислительный стресс / Е. Б. Меныцикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков и др. М.: Слово, 2006. — 553 с.
  53. , Г. А. Курс патологогистологической техники / Г. А. Меркулов. Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1969. — 424 с.
  54. , Н.В. Влияние 3-оксипиридина на когнитивные функции и аффективный статус больных сахарным диабетом : автореф. дис.. канд. мед. наук / Н. В. Местер. Челябинск, 2007. — 23 с.
  55. , Т.И. Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа / Т. И. Мжельская // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. — Т. 130, № 8.-С. 124−132.
  56. , Л.М. Кадмийзависимая патология человека / Л. М. Михалева // Арх. патологии. 1988. — Т. 50, № 9. — С. 81−85.
  57. , Л.В. Влияние гипоксии на состояние мембран и перекисное окисление липидов в легких и крови крыс / Л.В.
  58. , В.Н. Прокофьев, Ф. Ан и др. // Вопр. мед. химии. 1993. -Т. 39, № 6. -С. 34−36.
  59. , П.А. Капилляры головного мозга / П. А. Мотавкин, А. В. Ломакин, В. М. Черток. Владивосток, 1983. — 140 с.
  60. , Э.Д. Усиление пероксидации липидов в коре мозга крыс с возрастом, после пинеалэктомии и стресса / Э. Д. Моренков, Л. П. Петрова // Цитология. 1999. — Т. 41, № 9. — С. 788.
  61. , О.Д. Основы цитологии, эмбриологии и общей гистологии / О. Д. Мяделец. М.: Мед. кн.- Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. — 367 с.
  62. , Ю.В. Ферментативная регуляция свободнорадикального окисления липидов при действии факторов, влияющих на скорость старения / Ю. В. Никитченко // Цитология. 1999. — Т. 41, № 9. — С.788.
  63. , Н.С. Система ПОЛ головного мозга крыс в условиях эмоционально-болевого стресса различной длительности / Н. С. Нилова, Л. Н. Полежаева // Вопр. мед. химии. 1993. — Т. 39, № 6. — С. 28−31.
  64. , Л.З. Функциональная биохимия нейроглии / Л. З. Певзнер. Л., 1972.-200 с.
  65. , В.М. Методы абсорбционной спектроскопии в аналитической химии / В. М Пешкова, М.И. Громова- под ред. И. П. Алимарина. М.: Высш. шк., 1976. — 276 с.
  66. , З.Д. Некоторые закономерности химиоархитектоники зрительного и слухового анализаторов мозга млекопитающих / З. Д. Пигарева, Л. Н. Авксентьева, Т. В. Балль и др. // Зрительный и слуховой анализаторы. -М., 1969.-С. 128−141.
  67. , В.Г. Экспериментальное обоснование применения в клинике ферментного препарата крови церулоплазмина / В. Г. Пинчук, Н. К. Бердинских, Ю. В. Волощенко // Вестн. АМН СССР. — 1985. — № 1. — С. 22−27.
  68. , Э. Гистохимия теоретическая и прикладная : пер. с англ. / Э. Пирс. — М., 1962.-962 с.
  69. Плацер, 3 Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени / 3. Плацер, М. Видлакова, JI. Кужела // Чехосл. мед. обозрение.-1970.-Т. 16, № 1.-С. 30−41.
  70. , Г. Г. Ингибирование липидной пероксидации супероксиддисмутазой и церулоплазмином / Г. Г. Погосян, P.M. Налбандян // Биохимия. 1983. — Т. 48, № 7. — С. 1129−1134.
  71. , А.А. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях с ним связанных / А. А. Подколзин, В. И. Донцов, В. Н. Крутько и др. // Клинич. геронтология. -2001.-№ 3−4.-С. 50−58.
  72. , Э.Н. Морфологические изменения структур мозга человека и животных при старении (сравнительный аспект) / Э. Н. Попова, Л. Б. Вербицкая, Л. А. Кукуев // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 1986.-Т. 86, № 12.-С. 1860−1868.
  73. , Л.В. Биосинтез церулоплазмина в различных органах крысы / Л. В. Пучкова, В. В. Денежкина, Е. Т. Захарова и др. // Биохимия. 1990. -Т. 55, Вып. 11.-С. 2095−2102.
  74. , Л.В. Биосинтез двух молекулярных форм церулоплазмина в печени крысы и их полярная секреция в кровоток и в желчь / Л. В. Пучкова, Т. Д. Алейникова, И. А. Вербина и др. // Биохимия. 1993. — Т. 58, Вып. 12.-С. 1893−1901.
  75. , А.И. Симпозиум «Функция нейроглии» / А. И. Ройтбак // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1977. — Т. 63, № 6. — С. 923 925.
  76. , А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности / А. И. Ройтбак. -СПб.: Наука, 1993.-351 с.
  77. , Е.Л. Защитное действие, оказываемое церулоплазмином человека на эритроциты при гепатоцеребральной дистрофии / Е.Л.
  78. , О.В. Скоробогатько, Т.И. Мжельская и др. // Биохимия. 1989. — Т. 54, Вып. 10. — С. 1617−1622.
  79. Санина, O. J1. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения / O. J1. Санина, Н. К. Бердинских // Вопр. мед. химии. 1986. — Т. 32, № 5. — С. 7−14.
  80. , А.Г. Гистологическая и микроскопическая техника: Руководство / А. Г. Сапожников, А. Е. Доросевич. Смоленск, 2000. -476 с.
  81. , Д.С. Микроскопическая техника : руководство / Д. С. Саркисов, Ю. П. Перов. -М.: Медицина, 1996. 544 с.
  82. , А.В. Перекисное окисление липидов в раннем онтогенезе /
  83. A.В. Свиридов, Л. И. Колесникова, А. В Семенюк // Бюл. Сиб. отд-ния АМН СССР. 1991. — № 1. — С. 44−47.
  84. , С.П. Морфология вегетативной нервной системы и интерорецепторов / С. П. Семенов. JI.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1965. -160 с.
  85. , Л.К. Особенности ансамблиевой организации коры большого мозга человека от рождения до 20 лет / Л. К. Семенова, В. А. Васильева, Т. А. Цехмистренко // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1989. -Т. 97, № 12.-С. 15−24.
  86. , Л.К. Ансамблевая организация коры большого мозга и мозжечка в связи с развитием движений в онтогенезе / Л. К. Семенова,
  87. B.А. Васильева, И. А. Момот и др. // Тезисы докладов XI съезда анатомов, гистологов, эмбриологов. Полтава, 1992. — С. 214.
  88. , И.И. Межклеточные взаимоотношения в процессе возрастных изменений и в условиях длительного иммобилизационного стресса / И. И. Семенченко // Материалы III съезда анатомов, гистологов, эмбриологов Российской Федерации. Тюмень, 1994. — С. 179.
  89. , А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях / А. Б. Смулевич. — М.: Мед. информ. Агентство, 2003. -432 с.
  90. , А.А. Стволовая нервная клетка мозга / А. А. Сосунов, Ю. А. Челышев // Успехи физиол. наук. 2002. — Т. 33, № 1. — С. 17−28.
  91. , О.С. Проблемы нейроно-глиальных отношений (о дискуссиях на симпозиуме «Функции нейроглии») / О. С. Сотников // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1977. — Т. 76, № 6. — С. 9799.
  92. , Г. Т. Нейральная стволовая клетка: биология и перспективы нейротрансплантации / Г. Т. Сухих, В. В. Малайцев // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-Т. 131, № 3.-С. 244−255.
  93. , Е.М. Развитие исследований по изучению активности и роли тканевых дегидрогеназ и оксидаз в условиях экспериментальной патологии / Е. М. Хватова // Дегидрогеназы в норме и патологии: межинститут, сб. науч. работ. — Горький, 1980. С. 5−10.
  94. Хэм, А. Гистология: пер. с англ.: в 5 т. / А. Хэм, Д. Кормак. М.: Мир, 1983.-Т. 3.-293 с.
  95. , С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / С. Чевари, И. Чаба, Й. Секей // Лаб. дело. 1985. — № 11. — С. 678−681.
  96. , Н.Г. Метод определения длины внутримозгового микроциркуляторного русла (по Блинкову-Моисееву) / Н. Г. Чепелев // Вопр. нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. 1987. — № 3. — С. 49−52.
  97. , В.М. Возрастные преобразования активности транспортных ферментов капилляров головного мозга человека / В. М. Черток, А. В. Ломакин, Н. В. Мирошниченко // Развивающийся мозг: сб. науч. тр. М., 1987. — Вып. 16. — С. 111−113.
  98. , Н.П. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигипоксантов в экспериментальной и клинической медицине / Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина, М. Н. Бизенкова и др. // Успехи соврем, естествознания. 2006. — № 8. — С. 18−25.
  99. , Ю.А. Мембранная биология: от липидных бислоев до молекулярных машин / Ю. А. Чизмаджев // Сорос, образоват. журн. -2000.-Т. 6, № 8.-С. 12−17.
  100. , Н.П. Детские болезни / Н. П. Шабалов. СПб.: Питер, 2000.- 1080 с.
  101. , С.Е. Активность моноаминоксидазы Б, процессы ПОЛ и морфологические изменения гипоталамуса в динамике старения человека / С. Е. Шемяков // Бюл. эксперим. биологии и медицины.2001.-Т. 131, № 6.-С. 694−696.
  102. , С.Е. Динамика морфогистохимических показателей и перекисного окисления липидов в процессе старения коры полушарий большого мозга человека / С. Е. Шемяков, Е. В. Михайлова // Морфология. 2002. — Т. 121, № 1. — С. 31−33.
  103. , С.Е. Взаимосвязь морфогистохимических изменений с процессами липопероксидации в головном мозге человека при старении : автореф. дис.. д-ра мед. наук / С. Е. Шемяков. — М., 2003. — 39 с.
  104. Abell, C.W. Molecular characterization of monoamine oxidase A and В / C.W. Abell, S.W. К wan // Prog. Nucleic. Acid. Res. Mol. Biol. 2001. -№ 65.-P. 129−156.
  105. Adibhatla, R.M. Phospholipase A2, hydroxy 1 radicals, and lipid peroxidation in transient cerebral ischemia / R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, R.J. Dempsey // Antioxid. Redox Signal. 2003. — Vol. 5, № 5. — P. 647 654.
  106. Agarwal, S. Aging and proteolysis of oxidized proteins / S. Agarwal, R.S. Sohal // Arch. Biochem. Biophys. 1994. — Vol. 309, № 1. — P. 24−28.
  107. Agrawal, A. Permeability function related to cerebral micro vessel enzymes aging in rats / A. Agrawal, R. Shukla, L.M. Tripath et al. // Int. J. Dev. Neurosci. 1996. — Vol. 14, № 2. — P. 87−91.
  108. Aksenov, M.Y. Protein oxidation in the brein in Alzheimer’s disease / M.Y. Aksenov // J. Neurosci. 2001. — Vol. 103, № 2. — P. 373−283.
  109. Albers, D.S. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in aging and neurodegenerative disease / D.S. Albers, M.F. Beal // J. Neural Transm. Suppl. 2000. — № 59. — P. 133−154.
  110. Amenta, F. Microanatomical changes in the frontal cortex of aged rats: effect of L-deprenyl treatment / F. Amenta, S. Bongrani, S. Cadel et al. // Brain Res. Bull. 1994a. — Vol. 34, № 2. — P. 125−131.
  111. Amenta, F. Microanatomy of aging brain. Influence of treatment with L-deprenyl / F. Amenta, S. Bongrani, S. Cadel et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 19 946. — Vol. 30, № 717. — P. 33−44.
  112. Amstad, P.A. BCL-2 is involved in preventing oxidant-induced cell death and in decreasing oxygen radical production / P.A. Amstad, H. Liu, M. Ichimiya et al.// Redox. Rep. -2001. -Vol. 6, № 6.-P. 351−362.
  113. Anch, G.M. Alzheimer’s disease synergistic effects of glucose deficit, oxidative stress and advanced glycation endproducts / G.M. Anch, R. Schinzel, C. Loske et al. // J. Neural Transm. — 1998. — Vol. 105, № 4−5. — P. 439−461.
  114. Anderson, D.K. Pathophysiology of spinal cord trauma / D.K. Anderson, E.D. Hall // Ann. Emerg. Med. 1993. — Vol. 22, № 6. — P. 987 992.
  115. Andrus, P.K. Protein oxidative damage in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis / P.K. Andrus, T.J. Fleck, M.E. Gurney et al. // J. Neurochem. 1998. — Vol. 71, № 5. — P. 2041−2048.
  116. Aruoma, O.I. Oxygen free radicals and human diseases / O.I. Aruoma, H. Kaur, B. Halliwell // J. R. Soc. Health. 1991. — Vol. 111, № 5. — P. 7277.
  117. Bach, A.W. cDNA cloning of human liver monoamine oxidases A and B: molecular basis of differensis in enzymatic properties / A.W. Bach, N.C. Lan, D.L. Johnson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. — Vol. 85, № 13.-P. 4934−4938.
  118. Balaban R.S. Mitochondria, oxidants, and aging / R.S. Balaban, S. Nemoto, T. Finkel // Cell. 2005. — Vol. 120. — P. 483−495.
  119. Ballesteros, M. Bacterial senescence: protein oxidation in non-proliferating cells is dictated by the accuracy of the ribosomes / M. Ballesteros, A. Fredriksson, J. Henriksson et al. // EMBO J. 2001. — Vol. 20, № 18.-P. 5280−5289.
  120. Barja, G. Free radicals and aging / G. Barja // Trends Neurosci. — 2004. Vol. 27, № 10. — P. 595−600.
  121. Barnes, N. The Copper-transporting ATPases, Menkes and Wilson Disease Protein, Have Disting roles in Adult and Developing Cerebellum / N.
  122. Barnes, R. Trivkovskii, N. Trivkovskaia et al. // J. Biol. Chem. 2005. -Vol. 280, № 10. — P. 9640−9645.
  123. Baud, O. Glutathione Peroxidase Catalase Cooperativity Is Required for Resistance to Hydrogen Peroxide by Mature Rat Olygodendrocytes / O. Baud, A. E. Greene, J. Li et al. // J. Neurosci. — 2004. — Vol. 24, № 7. — P. 1531−1540.
  124. Baumann, H. The acute phase response / H. Baumann, J. Cauldie // Immunol. Today. 1994. — Vol. 15, № 2. — P. 74−80.
  125. Benzi, G. Pharmacological features of an almitrine-raubasine combination. Activity at cerebral levels / G. Benzi // Far. Neurol. 1998. -Vol. 39, № 1.-P. 31−38.
  126. Berg, D. Role of iron in neurodegenerative disorders / D. Berg, M.B. Youdim // Top. Magn. Reson. Imaging. 2006. — Vol. 17, № 1. — P. 5−17.
  127. Biessels, G.J. Aging and diabetes: implication for brain function / G.J. Biessels, L.P. Heide, A. Kamal et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. — Vol. 441, № 1−2.-P. 1−14.
  128. Blanc, J.E.M. 4-hydroxynonenal, a lipid peroxidation product, impairs glutamate transport in cortical astrocytes / J.E.M. Blanc, J.N. Keller, S. Fernandez et al. // Glia. 1998. — Vol. 22, № 2. — P. 149−160.
  129. Bolin, C.M. Exposure to lead (Pb) and the developmental origin of oxidative DNA damage in the aging brain / С. M. Bolin, R. Basha, D. Cox et al. // FASEB J. 2006. — Vol. 20, № 6. — P. 788−790.
  130. Bondolfi, L. Amyloid-associated neuron loss and gliogenesis in the neocortex of amyloid precursor protein transgenic mice / L. Bondolfi, M. Calhoun, F. Ermini et al. // J. Neurosci. 2002. — Vol. 22, № 2. — P. 515−522.
  131. Bothwell, M. Alzheimer’s Disease: Neurodevelopment Converges with Neurodegeneration / M. Bothwell, E. Giniger // Cell. 2000. — Vol. 102.-P. 271−273.
  132. Brand, M.D. Mitochondrial superoxide: production, biological effects, and activation of uncoupling protein / M.D. Brand, C. Affourtit, T.C. Esteves et al. // Free Radic. Biol. Med. 2004. — Vol. 37, № 6. — P. 755−767.
  133. Bressler, J. Molecular mechanisms of lead neurotoxicity / J. Bressler, K.A. Kim, T. Chakraborti et al. // Neurochem. Res. 1999. — Vol. 24, № 4. -P. 795−600.
  134. Brunk, U.T. The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging / U.T. Brunk, A. Terman // Eur. J. Biochem. 2002. — № 269. — P. 1996−2002.
  135. Brustovetsky, N. Mitochondrial ADP/ATP carrier can be reversibly converted into a large channel by Ca2+ / N. Brustovetsky, M. Klingenberg // Biochemistry. 1996. — Vol. .35, № 26. — P. 8483−8488.
  136. Butterfield, D.A. Elevated oxidative stress in models of normal brain aging and Alzheimer’s disease / D.A. Butterfield, B. Howard, S. Yatin et al. // Life Sci.- 1999. -Vol. 65, № 18−19.-P. 1883−1892.
  137. Butterfield, D.A. Amyloid Гц-peptide (l-42)-induced oxidative stress and neurotoxicity: implications for neurodegeneration in Alzheimer’s disease brein / D.A. Butterfield // Free Radic. Res. 2002. — Vol. 36, № 12. — P. 1307−1313.
  138. Cadenas, E. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging / E. Cadenas, К J. Davies // Free Radic. Biol. Med. 2000. — Vol. 29, № 3−4.-P. 222−230.
  139. Calabrese, V. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction and cellular stress response in Friedreich’s ataxia / V. Calabrese, R. Lodi, C. Tonon et al. // J. Neurosci. 2005. — Vol. 233, № 1−2. — P. 145−162.
  140. Calabrese, V. Redox regulation of cellular stress response in neurodegenerative disorders / V. Calabrese, E. Guagliano, M. Sapienza et al. // Ital. J. Biochem. 2006. — Vol. 55, № 3−4. — P. 263−282.
  141. Camandola, S. The lipid peroxidation product 4-hydroxy-2,3-nonenal increases АР-1-binding activity through caspase activation in neurons / S. Camandola, G. Polli, М.Р. Mattson // J. Neurochem. 2000. — Vol. 74. — P. 159−168.
  142. Cameron, H.A. Restoring production of hippocampal neurons in old age / H.A. Cameron, R.D.G. McKay // J. Nat. Neurosci. 1999. — Vol. 2. -P. 894−897.
  143. Carlo, P. Monoamin oxidase В expression is selectively regulated by dexamethasone in cultured rat astrocytes / P. Carlo, E. Violani, M. Del-Rio et al.// Brain Res. 1996. -Vol. 711,№ 1−2.-P. 175−183.
  144. Castejon, O.J. Nerve cell death types in the edematous human cerebral cortex / O.J. Castejon, G. J. Arismendi // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. -2006.-Vol. 38, № 1.-P. 21−36.
  145. Castellani, R.J. Contribution of redox-active iron and copper to oxidative damage in Alzheimer disease / R.J. Castellani, K. Honda, X. Zhu et al. // Ageing Res. Rev. 2004. — Vol. 3, № 3. — Р.319−326.
  146. Chae, H.Z. Thioredoxin-dependent peroxide reductase from yest / H.Z. Chae, S.J. Chung, S.G. Rhee // J. Biol. Chem. 1994. — Vol. 269, № 44. — P. 27 670−27 678.
  147. Chavko, M. Regional lipid peroxidation and protein oxidation in rat brein after hyperbaric oxygen exposure / M. Chavko // Free Radic. Biol. Med. 1996. — Vol. 20, № 7. — P. 973−978.
  148. Chen, Q. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III / Q. Chen, E.J. Vazquez, S. Moghaddas et al. // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278, № 38. — P. 36 027--36 031.
  149. Chen, M.T. Effects of acute manganese chloride exposure on lipid peroxidation and alteration of trace metals in rat brain / M.T. Chen, G.W. Cheng, C.C. Lin et al. // Biol. Trace Elem. Res. 2006. — Vol. 110, № 2. — P. 163−178.
  150. Colbourne, F. Electron microscopic evidence against apoptosis as the mechanism of neuronal death in global ischemia / F. Colbourne, G.R. Sutherland, R.N. Auer // J. Neurosci. 1999. — Vol. 19, № 11. — P. 42 004 210.
  151. Cousar, J.L. Heme oxygenase 1 in cerebrospinal fluid from infants and children after severe traumatic brain injury / J.L. Cousar, Y. Lai, C.D. Marco et al. // Dev. Neurosci. 2006. — Vol. 28, № 4−5. — P. 342−347.
  152. Cuadros, M.A. The origin and differentiation of microglial cells during development / M.A. Cuadros, J. Navascues // Prog. Neurobiol. -1998. Vol. 56, № 2. — P. 173−189.
  153. Cutler, R.G. Oxidative stress: Its potential relevance to human disease and longevity determinants / R.G. Cutler // ISSN. 1995. — Vol. 18, № 3. -P. 91−96.
  154. Cuzzocrea, S. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury / S. Cuzzocrea, D.P.
  155. Riley, A.P. Caputi et al. // Pharmacol. Rev. 2001. — Vol. 53, № 1. — P. 135−159.
  156. Dalle-Donne, I. Protein carbonylation in human disease / I. Dalle-Donne, D. Giustarini., R. Colombo et al. // Trends Mol. Med. 2003a. — Vol. 9, № 4.-P. 169−176.
  157. Dalle-Donne, I. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress / I. Dalle-Donne, R. Rossi, D. Giustarini et al. // Clin. Chim. Acta. -20 036.-Vol. 329, № 1−2.-P. 23−38.
  158. Dalle-Donne, I. Proteins as biomarkers of oxidative/nitrosative stress in diseases: the contribution of redox proteomics // I. Dalle-Donne, A. Scaloni, D. Giustarini et al. // Mass. Spectrum Rev. 2005. — Vol. 24, № 1. -P. 55−99.
  159. Dalle-Donne, I. Biomarkers of oxidative damage in human diasease / Dalle-I. Donne, R. Rossi, R. Colombo et al. // Clin. Chem. 2006a. — Vol. 52, № 4.-P. 601−623.
  160. Dalle-Donne, I. Protein carbonylation, cellular dysfunction, and disease progression / I. Dalle-Donne, G. Albini, M. Carini et al. // J. Cell. Mol. Ved. 20 066. — Vol. 10, № 2. — P. 389−406.
  161. Davidson, C. Methamphetamine neurotoxicity: necrotic and apoptotic mechanisms and relevance to human abuse treatment / C. Davidson, A.J. Gow, Т.Н. Lee et al. // Brain Res. Rev. 2001. — Vol. 36, № 1. — P. 1−22.
  162. Davies, M.J. Dean RT. Stable markers of oxidant damage to proteins and their application in the study of human disease / M.J. Davies, S. Fu, H. Wang et al. // Free Radic. Biol. Med. 1999. — Vol. 27, № 11−12. — P. 11 511 163.
  163. Davies, K.J. Degradation of oxidized proteins by the 20S proteasome / K.J. Davies // Biochimie. 2001. — Vol. 83, № 3−4. — P. 301 -310.
  164. Davey, G.P. Energy thresholds in brain mitochondria. Potential involvement in neurodegeneration / G.P. Davey, S. Peuchen, J.B. Clark // J. Biol. Chem. 1998. — Vol. 273, № 21. — P. 12 753−12 757.
  165. Dawson, T.M. Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson’s disease / T.M. Dawson, V.L. Dawson // Science. 2003. — Vol. 302, № 5646.-P. 819−822.
  166. Dean, R.T. Free-radical-mediated fragmentation of monoamine oxidase in the mitochondrial membrane / R.T. Dean, S.M. Thomas, A. Garner // Biochem. 1986. — № 240. — P. 489−494.
  167. Del Bufalo, D. Bcl-2 overexpression decreases BCNU sensitivity of a human glioblastoma line through enhancement of catalase activity / D. Del Bufalo, D. Trisciuoglio, A. Biroccio et al. // J. Cell. Biochem. 2001. — Vol. 83, № 3.- P. 473−483.
  168. Ding, Q. Proteasome inhibition in oxidative stress neurotoxicity: implications for heat shock proteins / Q. Ding, J.N. Keller // J. Neurochem. -2001.-Vol. 77.-P. 1010−1017.
  169. Ding, Q. Role of the proteasome in protein oxidation and neural viability following low-level oxidative stress / Q. Ding, K. Reinacker, E. Dimayuga // FEBS Lett. 2003. — Vol. 546, № 2−3. — P. 228−232.
  170. Dmitriev, L.F. The involvement of lipid radical cycles and the adenine nucleotide translocator in neurodegenerative diseases / L.F. Dmitriev // J. Alzheimers Dis.-2007.-Vol. 11, № 2.-P. 183−190.
  171. Droge, W. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function / W. Droge // Physiol. Rev. 2002. — Vol. 82, № 1. — P. 47−95.
  172. Du, C. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition / C. Du, M. Fang, Y. Li et al. // Cell. 2000. — Vol. 102, № 1. — P. 33−42.
  173. Dukan, S. Protein oxidation in response to increased transcriptional or translational errors / S. Dukan, A. Farewell, M. Ballesteros et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. — Vol. 97, № 11. — P. 5746−5749.
  174. Durany, N. Investigations on oxidative stress and therapeutical implications in dementia / N. Durany, G.M. Anch, T. Michel et al. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999. — Vol. 249, № 9. — P. 68−73.
  175. Ekblom, J. Monoamine oxidase-B in astrocytes / J. Ekblom, S.S. Jossan, M. Bergstrom et al. // Glia. 1993. — Vol. 8, № 2. — P. 122−132.
  176. Ellerby, L.M. Shift of the cellular oxidation-reduction potential in neural cells expressing Bcl-2 / L.M. Ellerby, H.M. Ellerby, S.M. Park et al. // J. Neurochem. 1996. — Vol. 67, № 3. — P. 1259−1267.
  177. Eriksson, P. S. Neurogenesis in the adult human hippocampus / P. S. Eriksson, E. Perfilieva, T. Bjijrk- Eriksson et al. // J. Nat. Med. 1998. -Vol. 4.-P. 1313−1317.
  178. Esterbauer, H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes / H. Esterbauer, R.J. Schaur, H. Zollner // Free Radic. Biol. Med. 1991. — Vol. 11,№ 1.-Р. 81−128.
  179. Farooqui, A.A. Phospholipase A2-generated lipid mediators in the brain: the good, the bad, and the ugly / A.A. Farooqui, L.A. Horrocks // Neuroscientist. 2006. — Vol. 12, № 3. — P. 245−260.
  180. Farooqui, A.A. Interactions between neural membrane glycerophospholipid and sphingolipid mediators: A recipe for neural cell survival or suicide / A.A. Farooqui, L.A. Horrocks, T. Farooqui // J. Neurosci. Res.-2007.-Vol. 85, № 9.-P. 1834−1850.
  181. Favier, A. Oxidative stress in human diseases / A. Favier // Ann. Pharm. Fr. 2006. — Vol. 64, № 6. — P. 390−396.
  182. Ferrandiz, M.L. Impairment of mitochondrial oxidative phosphorylation in the drain of aged mice / M.L. Ferrandis, M. Martinez, E. De-Juan // Brain Res. 1994. — Vol. 644, № 2. — P. 335−338.
  183. Fiskum, G. Mitochondrial participation in ischemic and traumatic neural cell death / G. Fiskum // J. Neurotrauma. 2000. — Vol. 17, № 10. — P. 843−855.
  184. Fiszman, M.L. Cu/Zn superoxide dismutase activity at different ages in sporadic amyotrophic lateral sclerosis / M.L. Fiszman, L.N. Borodinsky, K.C. Ricart et al. //J. Neurosci. 1999. — Vol. 162, № 1. — P. 34−37.
  185. Floyd, R.A. Oxidative stress in brain aging. Implications for therapeutics of neurodegenerative diseases / R.A. Floyd, K. Hensley // Neurobiol. Aging. 2002. — Vol. 23, № 5. — P. 795−807.
  186. Forero, D.A. Synaptic dysfunction and oxidative stress in Alzheimer’s disease: Emerging mechanisms / D.A. Forero, G. Casadesus, G. Perry et al. // J. Cell. Mol. Ved. 2006. — Vol. 10, № 3. — P. 796−805.
  187. Forster, E. Laminating the hippocampus / E. Forster, S. Zhao, M. Frotscher // Nat. Rev. Neurosci. 2006. — Vol. 7, № 4. — P. 259−268.
  188. Fowler, C.J. The effect of age on the acticity and molecular properties of human brain monoamine oxidase / C.J. Fowler, A. Wiberg, L. Oreland et al. // J. Neural Transm. 1980a. — Vol. 49, № 1−2. — P. 1−20.
  189. Fowler, C.J. Titration of human brain monoamine oxidase -A and -B by clorgyline and L-deprenil / C.J. Fowler, L. Oreland, J. Marcusson et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 19 806. — Vol. 311, № 3. — P. 263−272.
  190. Fowler, J. S. Monoamine oxidase: radiotracer development and human stadies / J. S. Fowler, J. Logan, N. D. Volkow et al. // Methods. -2002. Vol. 27, № 3. — P. 263−277.
  191. Fredriksson, E. Defense against Protein Carbonylation by DnaK/DnaJ and Proteases of the Heat Shock Regulon / E. Fredriksson, M. Ballesteros, S. Dukanet al.//J. Bacteriol. 2005.-Vol. 187, № 12.-P. 4207−4213.
  192. Friguet, B. Protein Degradation by the Proteasome and its Implications in Aging / B. Friguet, A.L. Bulteau, N. Chondrogianni et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. — Vol. 908. — P. 143−154.
  193. Fujii, J. Advances in our understanding of peroxiredoxin, a multifunctional, mammalian redox protein / J. Fujii, Y. Ikeda // Redox Rep. -2002. Vol. 7, № 3. — P. 123−130.
  194. Gabbita, S.P. Increased nuclear DNA oxidation in the brain in Alzheimer’s disease / S.P. Gabbita, M.A. Lovell, W.R. Markesbery // J. Neurochem. 1998a. — Vol. 71, № 5. — P. 2034−2040.
  195. Gabbita, S.P. Effects of mitochondrial respiratory stimulation on membrane lipids and proteins: an electron paramagnetic resonance investigation / S.P. Gabbita, R. Subramaniam, F. Allouch // Biochim. Biophys. Acta. 19 986.-Vol. 1372, № 2.-P. 163−173.
  196. Gaeta, A. The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy / A. Gaeta, R.C. Hiber // Br. J. Pharmacol. 2005. — Vol. 146, № 8. — P. 1041−1059.
  197. Genova, M.L. Mitochondrial production of oxygen radical species and the role of Coenzyme Q as an antioxidant / M.L. Genova, M.M. Pich, A. Biondi et al. // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2003. — Vol. 228, № 5. — P. 506−513.
  198. Genova, M.L. The mitochondrial production of reactive oxygen species in relation to aging and pathology / M.L. Genova, M.M. Pich, A. Bernacchia et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. — Vol. 1011, № 4. — P. 86 100.
  199. Gilgun-Sherki, Y. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state / Y. Gilgun-Sherki, Z. Rosenbaum, E. Melamed et al. // Am. Soc. Pharmacol. Experim. Ther. 2002. — Vol. 54, № 2. — P. 271−284.
  200. Gluck, M.R. Inhibition of brain mitochondrial respiration by dopamine and its metabolites: implications for Parkinson’s disease and catecholamine-associated diseases / M.R. Gluck, G.D. Zeevalk // J. Neurochem. 2004. — № 91. — P. 788−795.
  201. Goldschmidt-Clermont, P.J. Stress, superoxide, and signal transduction / P.J. Goldschmidt-Clermont, L. Moldovan // Gene Expr. — 1999. Vol. 7, № 4−6. — P. 255−60.
  202. Goodlett, C.R. Mechanisms of Alcohol-Induced Damage to the Developing Neurons System / C.R. Goodlett, Horn K.H. // Alcohol Res. Health. -2001. Vol. 25, № 3. — P. 175−184.
  203. Gould, E. Regulation of neuronal brith, migration and death in the rat dentate gyrus / E. Gould, H.A. Cameron // Dev. Neurosci. 1996. — Vol. 18, № 1−2.-P. 22−35.
  204. Gould, E. Regulation of hippocampal neurogenesis in adulthood / E. Gould, P. Tanapat, T. Rydel et al. // Biol. Psychiatry. 2000. — Vol. 48, № 8. -P. 715−720.
  205. Green, Q. The central executioners of apoptosis: caspases or mitochondria? / D. Green, G. Kroemer // Trends Cell. Biol. 1998. — Vol. 8, № 7.-P. 267−271.
  206. Grivennikova, V.G. Generation of superoxide by the mitochondrial Complex I / V.G. Grivennikova, A.D. Vinogradov // Biochim. Biophis. Acta. 2006. — Vol. 1757, № 5−6. — P. 553−561.
  207. Grune, T. Age-related changes in protein oxidation and proteolysis in mammalian cells / T. Grune, R. Shringarpure, N. Sitte et al. // J. Gerontol. Series A: Biol. Sci. Med. Sci. 2001. — Vol. 56. — P. 459−467.
  208. Gross, C.G. Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma / C.G. Gross // Nat. Rev. Neurosci. 2000. — Vol. 1, № 1. — p. 67−73.
  209. Guidi, S. Postnatal neurogenesis in the dentate gyrus of the guinea pig / S. Guidi, E. Ciani, S. Severi et al. // J. Neurosci. 2004. — Vol. 15, № 3. -P. 285−301.
  210. Guillemin, G.J. Microglia, macrophages, perivascular macrophages, and pericytes: a review of function and identification / G.J. Guillemin, B.J. Brew // J. Leukoc. Biol. 2004. — № 75. — P. 388−397.
  211. Gulbins, E. Physiology of apoptosis / E. Gulbins, A. Jekle, K. Ferlinz // J. Neurophysiol. 2000. — Vol. 279, № 4. — P. 605−615.
  212. Gulbins, E. Role of mitochondria in apoptosis / E. Gulbins // Esp. Physiol. 2003. — № 88. — P. 85−90.
  213. Gyulkhandanyan, F.V. Shift in the localization of sites of hydrogen peroxide production in brain mitochondria by mitochondrial stress / F.V. Gyulkhandanyan, P. S. Pennefather // J. Neurochem. 2004. — № 90. — P. 405−421.
  214. Halliwell, B. Metal ions and oxygen radical reactions in human inflammatory joint disease / B. Halliwell, J.M. Gutteridge, D. Blake // Philos. Trans. R. Soc. Lond. Biol. 1985. — Vol. 311, № 1152. — P. 659−671.
  215. Halliwell, B. Reactive oxygen species and the central nervous system / B. Halliwell //J. Neurochem. 1992. — Vol. 59, № 5. — P. 1609−1623.
  216. Han, D. Mitochondrial respiratory chin-dependent generation of superoxide anion and its release into the intermembrane spase / D. Han, E. Willians, E. Cadenas // Biochem. J. 2001. — Vol. 352, № 2. — P. 411−416.
  217. Han, D. Mitochondrial superoxide anion production and release into intermembrane spase / D. Han, F. Antunes, F. Daneri et al. // Methods Enzymol. -2002. -№ 349. -P. 271−280.
  218. Harman, D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry / D. Harman // J. Gerontol. 1956. — Vol. 11, № 3. — P. 298−300.
  219. Hashizume, C. Molecular Cloning of Canine Monoamine Oxidase Subtypes A (MAOA) and В (MAOB) cDNAs and Their Expression in the
  220. Brain / С. Hashizume, Suzuki M., K. Masuda et al. // J. Vet. Med. Sci. -2003. Vol. 65, № 8. — P. 893−898.
  221. Haynes, R.L. Lipid peroxidation during human cerebral myelination / R.L. Haynes, R.D. Folkerth, L.I. Szweda et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006. — Vol. 65, № 9. — P. 894−904.
  222. Hellman, N.E. Biochemical analysis of a missense mutation in aceruloplasminemia / N.E. Hellman, S. Kono, H. Miyajima et al. // J. Biol. Chem. 2002. — Vol. 277, № 2. — P. 1375−1380.
  223. Hellman, N.E. Ceruloplasmin metabolism and function / N.E. Hellman, J.D. Gitlin // Annu. Rev. Natr. 2002. — № 22. — P. 439−488.
  224. Herrero, A. Effect of aging on mitochondrial and nuclear DNA oxidative damage in the heart and brain throughout the life-span of the rat / A. Herrero, G. Barja // J. AGE. 2001. — Vol. 24, № 2. — P. 45−50.
  225. Honda, K. Oxidative stress and redox-active iron in Alzheimer’s disease / K. Honda, G. Casadesus, R.B. Petersen et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 2004. -№ 1012.-P. 179−182.
  226. Hu, D. Hippocampal long-term potentiation, memory, and longevity in mice that overexpress mitochondrial superoxide dismutase / D. Hu, P. Cao, E. Thiels // Neurobiol. Learn Mem. 2007. — Vol. 87, № 3. — P. 372 384.
  227. Huang, Y. Effects of Cadmium on Structure and Enzymatic Activity of Cu, Zn-SOD and Oxidative Status in Neural Cells / Y. Huang, C. Shih, C. Huang // J. Cell. Biochem. 2006. — № 98. — P. 577−589.
  228. Hunziker, O. Morphometric investigation of capillaries in the brain of cat / O. Hunziker, H. Frey, U. Schulz // Brain Res. 1974. — Vol. 65, № 1. -P. 1−11.
  229. Hussain, T. Effect of Cadmium Exposure on Lipids, Lipid Peroxidation and Metal Distribution in Rat Brain Regions / T. Hussain, M.M. AH, S. V. Chandra // Industrial Health. 1985. — № 23. — P. 199−205.
  230. Ishii, Т. Oxidative modification of proteasome: identification of an oxidation-sensitive subunit in 26 S proteasome / T. Ishii, T. Sakurai, H. Usami et al. // J. Biochem. 2005. — Vol. 44, № 42. — P. 13 893−13 901.
  231. Jacob, J.M. Lumbar motor neuron size and number is affected by age in mule F344 rats / J.M. Jacob // Mech. Ageing Dev. 1998. — Vol. 106, № 1−2.-P. 205−216.
  232. Jain, S.K. In vivo externalization of phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine in the membrane bilayer and hypercoagulability by the lipid peroxidation of erythrocytes in rats / S.K. Jain // J. Clin. Invest. -1985. Vol. 76, № 6.-P. 281−286.
  233. Jessel, T.M. Neuronal specification in the spinal cord: inductive signals and transcriptional codes / T.M. Jessel // Nat. Rev. Genet. 2000. -Vol. 1,№ l.-P. 20−29.
  234. Jeong, S.Y. Glycosylphosphatidylinositol-anchored ceruloplasmin is reguired for iron efflux from cells in the central nervous system / S.Y. Jeong, S. David // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278, № 29. — P. 27 144−27 148.
  235. Jeong, S.Y. Age-related Changes in Iron Homeostasis and Cell Death in the Cerebellum of Deficient Mice / S.Y. Jeong, S. David // J. Neurosci. -2006. Vol. 26, № 38. — P. 9810−9819.
  236. Jha, N. Glutathione depletion in PC 12 results in selective inhibition of mitochondrial complex I activity / N. Jha, O. Jurma, G. Lalli et al. // J. Biol. Chem. 2000. — Vol. 275, № 34. — P. 26 096−26 101.
  237. Johnston, J.P. Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain / J.P. Johnston // Biochem. Pharmac. 1968. — Vol. 17. — P. 1285−1297.
  238. Jordan, J. Mitochondrial control of neuron death and its role in neurodegenerative disorders / J. Jordan, V. Cena, J.H. Prehn // J. Physiol. Biochem. 2003. — Vol. 59, № 2. — P. 129−141.
  239. Jossan, S.S. Monoamine oxidase-B in motor cortex and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis studied by quantitative autoradiography /S.S. Jossan, J. Ekblom, S.M. Aquilonius // J. Neural Transm. Suppl. 1994. — № 41.-P. 243−248.
  240. Kalaria, R. N. Monoamine oxidase of the human brain and liver / R. N. Kalaria, M.J. Mitchell, S. I Harik // Brain. 1988. — Vol. Ill, № 6. — P.1441−1451.
  241. Kaplan, M.S. Mitotic neuroblasts in the 9-day-old and 11-month-old rodent hippocampus / M.S. Kaplan, D.H. Bell // J. Neurosci. 1984. — Vol. 4.-P. 1429−1441.
  242. Kaur, C. Origin of microglia / C. Kaur, A.J. Hao, C.H. Wu et al. // Microsc. Res. Tech. -2001. Vol. 54, № 1. — P. 2−9.
  243. Keller, J.N. Decreased levels of proteasome activity and proteasome expression in aging spinal cord / J.N. Keller, F.F. Huang, W.R. Markesbery // J. Neurosci.-2000.-Vol. 98, № l.-P. 149−156.
  244. Keller, J.N. The proteasome in brain aging / J.N. Keller, J. Gee, Q. Ding // Ageing Res. Rev. 2002. — Vol. 1, № 2. — P. 279−293.
  245. Kempermann, G. Experience-induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus / G. Kempermann, H.G. Kuhn, F.H. Gage // J. Neurosci. -1997.-Vol. 18, № 9. -P. 3206−3212.
  246. Kermer, P. Neuronal apoptosis in neurodegenerative diseases: from basic research to clinical application / P. Kermer, J. Liman, J.H. Weishaupt et al. // Neurodegenerative Dis. 2004. — № 1. — P. 9−19.
  247. Kirkinezos, I.G. Cytochrome с Association with the Inner Mitochondrial Membrane Is Impaired in the CNS of G93A-SOD1 Mice / I.G. Kirkinezos, Bacman S.R., Hernandez D et al. // J. Neurosci. — 2005. — Vol. 25, № l.-P. 164−172.
  248. Klomp, L.W. Ceruloplasmin Gene Expression in the Murine Central Nervous System / L.W. Klomp, Z.S. Farhangrazi, L.L. Dugan et al. // J. Clin. Invest. 1996.-Vol. 98, № l.-P. 207−215.
  249. Knapp, L.T. Potentiation of Hippocampal Synaptic Transmission by Superoxide Reguires the Oxidative Activation of Protein Kinase С / L.T. Knapp, E. Klann // J. Neurosci. 2002. — Vol. 22, № 3. — P. 674−683.
  250. Kono, S. Molecular and pathological basis of aceruloplasminemia / S. Kono, H. Miyajima//Biol. Res.-2006.-Vol. 39, № l.-P. 15−23.
  251. Konradi, C. Hydrogen peroxide enhances the activity of monoamine oxidase type-B but not type-A: a stady / C. Konradi, P. Riederer, M.B. Youdim // J. Neural Transm. Suppl. 1986. — № 22. — P. 61−73.
  252. Kroemer, G. Mitochondrial control of cell death / G. Kroemer, J.C. Reed // Nat. Med. 2000. — Vol. 6, № 5. — P. 513−519.
  253. Kruman, I. Evidence that 4-Hydroxynonenal Mediates Oxidative Stress Induced Neuronal Apoptosis / I. Kruman, A.J. Bruce-Keller, D. Bredesen et al.//J. Neurosci. 1997.-Vol. 17, № 13.-P. 5089−5100.
  254. Kumar, M.J. Oxidative a-Ketoglutarate Dehydrogenase Inhibition via Sabtle Elevations in Monoamine Oxidase В Levels Results in Loss of Spare
  255. Respiratory Capacity / M.J. Kumar, D.G. Nicholls, J. K. Andersen // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278, № 47. p. 46 432−46 439.
  256. Kuhlow, C.J. Astrocytic ceruloplasmin expression, which is induced by IL-lbeta and by traumatic brain injury, increases in the absence of the IL-1 type 1 receptor / C.J. Kuhlow, J.K. Krady, A. Basu et al. // Glia. 2003. -Vol. 44, № l.-P. 76−84.
  257. Kunduzova, O. R. Regulation of JNK/ERK activation, cell apoptosis, and tissue regeneration by monoamine oxidases after renal ischemia-reperfusion / O. R. Kunduzova, P. Blanchi, N. Pizzinat et al. // Faseb. J. -2002.-Vol. 16, № 9.-P. 1120−1131.
  258. Kushnareva, Y. Complex I-mediated reactive oxygen species generation: modulation by cytochrome с and NAD (P)+ oxidation-reduction state / Y. Kushnareva, A.N. Murphy, A. Andreyev // Biochem. J. 2002. -№ 368.-P. 545−553.
  259. Lee, H.C. Mitochondrial alterations, cellular response to oxidative stress and defective degradation of proteins in aging / H.C. Lee, Y.H. Wei // Biogerontology. 2001. — Vol. 2, № 4. — P. 231−244.
  260. Lee, J.Y. Induction of endothelial apoptosis by 4-hydroxyhexenal // J.Y. Lee, L.H. Je, D.H. Kim et al. // Eur. J. Biochem. 2004. — № 271. — P. 1339−1347.
  261. Lenaz, G. Oxidative stress, antioxidant defences and aging / G. Lenaz, M. Cavazzoni, M.L. Genova et al. // Biofactors. 1998a. — Vol. 8, № 3−4. -P. 195−204.
  262. Lenaz, G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing / G. Lenaz // Biochim. Biophis. Acta. 19 986. — Vol. 1336, № 1−2. — P. 53−67.
  263. Lenaz, G. Mitochondrial bioenergetics in aging // G. Lenaz, M. D’Aurelio, M.M. Pich et al. // Biochim. Biophis. Acta. 2000. — Vol. 1459, № 2−3.-P. 397−404.
  264. Levine, R.L. Oxidative modification of glutamine synthetase. I. Inactivation is due to loss of one histidine residue / R.L. Levine // Biol. Chem.- 1983.-Vol. 258,№ 19.-P. 11 823−11 827.
  265. LeVine, S.M. Iron deposits in multiple sclerosis and Alzheimer’s disease brains / S.M. LeVine // Brain Res. 1997. — Vol. 760, № 1−2. — P. 298−303.
  266. Levine, R.L. Oxidation of methionine in proteins: roles in antioxidant defense and cellular regulation / R.L. Levine, J. Moskovitz, E.R. Stadtman // IUBMB Life. 2000. — Vol. 50, № 4−5. — P. 301−307.
  267. Levine, R.L. Carbonyl modified proteins in cellular regulation, aging, and disease / R.L. Levine // Free Radic. Biol. Med. 2002. — Vol. 32, № 9. -P. 790−796.
  268. Levitt, P. Immunocytochemical demonstration of monoamine oxidase В in brain astrocytes and serotonergic neurons / P. Levitt, J.E. Pintar, X.O. Breakefield // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. — Vol. 779, № 20. — P. 6385−6389.
  269. Lewinsohn, R. Development of benzilamine oxidase and monoamine oxidases A and В in man / R. Lewinsohn, V. Glover, M. Sandler // Biochem. Pharmac. 1980. — Vol. 29. — P. 1221−1230.
  270. Leung, Т.К. Differential effects of metal ions on type A and В monoamine oxidase in rat brain and liver mitochondria / Т.К. Leung, L. Lim, J.C. Lai // Metab. Brain Dis. 1992. — Vol. 7, № 3. — P. 139−146.
  271. Leutner, S. ROS generation, lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in the aging brain / S. Leutner, A. Eckert, W.E. Muller // J. Neural Transm. 2001. -Vol. 108, № 8−9.-P. 955−967.
  272. Li, L.Y. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria / L.Y. Li, X. Luo, X. Wang // Nature. 2001. — Vol. 412, № 6842.-P. 95−99.
  273. Limoli, C.L. Cell-density-dependent regulation of neural precursor cell function / C.L. Limoli, R. Rola, E. Giedzinski et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2004.-Vol. 101, № 45.-P. 16 052−16 057.
  274. Lin, M.T. Mirochindrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases / M.T. Lin, M.F. Beal // Nature. 2006. — Vol. 443, № 19.-P. 787−795.
  275. Liu, J. Immobilization stress causes oxidative damage to lipid, protein, and DNA in the brain of rats / J. Liu, X. Wang, M.K. Shigenaga et al. // J. FASEB.- 1996. -Vol. 10.-P. 1532−1538.
  276. Liu, X.S. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrom С / X.S. Liu, C.N. Kim, J. Yang et al. //Cell. 1996.-№ 86.-P. 147−157.
  277. Loeb, L.A. The mitochondrial theory of aging and its relationship to reactive oxygen species damage and somatic mtDNAS mutations / L.A. Loeb, D.C. Wallace, G.M. Martin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. -Vol. 102, № 52. — P. 18 769−18 770.
  278. Lu, T. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain / T. Lu, Y. Pan, S.Y. Kao et al. // Nature. 2004. — Vol. 429, № 24. — P. 883 891.
  279. Magour, S. Effect of cadmium and copper on monoamine oxidase type A and В in brain and liver mitochondria / S. Magour, O. Cumpelik, M. Paulus // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1979. — Vol. 17, № 12. — P. 777 780.
  280. , К. (-)-Deprenyl, a selective MAO-B inhibitor, with apoptotic and anti- apoptotic properties / K. Magvar, B. Szende // Neurotoxicology. -2004. Vol. 25, № 1−2. — P. 233−242.
  281. Mahadik, S.P. Free radical pathology and antioxidant defense in schizophrenia: a review / S.P. Mahadik, S. Mukherjee // Schizophr. Res. -1996.-Vol. 19, № l.-P. 1−17.
  282. Maier, C.M. Role of superoxide dismutases in oxidative damage and neurodegenerative disorders / C.M. Maier, P.H. Chan // Neuroscientist. -2002. Vol. 8, № 4. — P. 323−334.
  283. , A. 4-Hydroxynonenal Induces Oxidative Stress and Death of Cultured Spinal Cord Neurons / A. Malecki, R. Garrido, M.P. Mattson et al. // J. Neurochem. 2000. — № 74. — P. 2278−2287.
  284. Manfredi, G. The role of mitochondria in the pathogenesis of neurodegenerative diseases / G. Manfredi, M.F. Beal // Brain Pathol. 2000. -Vol. 10, № 3.-P. 462−472.
  285. Marchetti, C. Molecular targets of lead in brain neurotoxicity / C. Marchetti //Neurotox. Res. 2003. — Vol. 5, № 3. — P. 221−236.
  286. Markesbery, W.R. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer’s disease / W.R. Markesbery // Free Radic. Biol. Med. 1997. — Vol. 23, № 1. — P. 134 147.
  287. Mariani, E. Oxidative stress in brain aging, neurodegenerative and vascular diseases: an overvier / E. Mariani, M.C. Polidori, A. Cherubini et al. // J. Chromatogr. В Analyt. Technol. Biomed. 2005. — Vol. 827, JV" l.-P. 65−75.
  288. Marlatt, M. Sources and mechanisms of cytoplasmic oxidative damage in Alzheimer’s disease / M. Marlatt, H. Lee, G. Perry et al. // Acta Neurobiol. Exp. 2004. — № 64. — P. 81−87.
  289. Martin, L.J. Neuronal cell death in nervous system development, disease, and injury: Rev. / L.J. Martin // Int. J. Mol. Med. 2001. — Vol. 7, № 5.-P. 455−78.
  290. Mates, J. M. Antioxidant Enzymes and Human Diseases / J.M. Mates, C. Perez-Comez, I. Nun // Clin. Biochem. 1999. — Vol. 32, № 8. -P. 595−603.
  291. Matthews, R.T. Neuroprotective effects of creatine and cyclocreatine in animal models of Hantington’s disease / R.T. Matthews, L. Yang, B.G. Jenkins et al. //J. Neurosci. 1998. — Vol. 18, № 1. — P. 156−163.
  292. Mattson, M.P. Modification of ion homeostasis by lipid peroxidation: roles in neuronal degeneration and adaptive plasticity / M.P. Mattson // Trends. Neurosci. 1998. — Vol. 21, № 2. — P. 53−57.
  293. Mattson, M.P. Apoptosis in neurodegenerative disorders / M.P. Mattson // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2000. — Vol. 1, № 2. — P. 120−129.
  294. Mattson, M.P. Neurodegenerative disorders and ischemic brain diseases / M.P. Mattson, W. Duan, W.A. Pedersen et al. // J. Apoptosis. -2001. Vol. 6, № 1 -2. — P. 69−81.
  295. Mattson, M.P. Modification of Brain Aging and Neurodegenerative Disorders by Genes, Diet, and Behavior / M.P. Mattson, S.L. Chan, W. Duan // Physiol. Rev. 2002. — Vol. 82, № 3. — P. 637−672.
  296. Mattia, C.V. Free radical induction in the brain and liver by products of toluene catabolism / C.V. Mattia, J.D. Adams, S.C. Bondy // Biochem. Pharmacol.-1993.-Vol. 46, № l.-P. 103−110.
  297. Mecocci, P. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer’s disease / P. Mecocci, U. MacGarvey, M.F. Beal // Ann. Neurol. 1994. — Vol. 36, № 5. — P. 747−751.
  298. Meissner, С. The mitochondrial genome and aging. / C. Meissner, S.A. Mohamed, N. von Wurmb et al. // Z. Gerontol. Geriatr. 2001. — Vol. 34, № 6.-P. 447−51.
  299. Melov, S. Mitochondrial Oxidative Stress: Physiologic Consequences and Potential for a Role in Aging / S. Melov // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. -№ 908. -P. 219−225.
  300. Meneghini, R. Iron homeostasis and oxidative DNA damage / R. Meneghini, M.S. Benfato, C.R. Bertoncini et al. // J. Cancer. 1995. — Vol. 8, № 3. — P. 109−113.
  301. Messier, C. Impact of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes on cognitive aging / C. Messier // Neurobiol. Aging. 2005. — Vol. 26, Suppl. l.-P. 26−30.
  302. Mizuno, Y. Role of mitochondria in the etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease / Y. Mizuno, S. Ikebe, N. Hattori et al. // Biochem. Biophys. Acta. 1995. — Vol. 1271, № 1. — P. 265−274.
  303. Moldovan, L. Oxygen free radicals and redox biology of organelles / L. Moldovan, N.I. Moldovan // Histochem. Cell Biol. 2004. — Vol. 122, № 4.-P. 395−412.
  304. Munch, G. Advanced glucation and products in neurodegeneration: more than early markers of oxidative stress? / G. Munch // Ann. Neurol. -1998.-Vol. 44, № l.-P. 85−88.
  305. Muradian, K. The role of apoptosis in aging and age-related disease: update / K. Muradian, D.O. Schachtschabel // Z. Gerontol. Geriatr. 2001. -Vol. 34, № 6.-P. 441−446.
  306. Murphy, A.N. Bcl-2 potentiates the maximal calcium uptake capacity of neural cell mitochondria / A.N. Murphy, D.E. Bredesen, G. Cortopasis et al.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996.-Vol. 93, № 18.-P. 9893−9898.
  307. Murphy, A.N. Bcl-2 and Ca (2+)-mediated mitochondrial dysfunction in neural cell death / A.N. Murphy, G. Fiskum // Biochem. Soc. Symp. -1999, № 6.-P. 33−41.
  308. Muscoli, C. On the selectivity of susperoxide dismutase mimetics and its importance in pharmacological studies / C. Muscoli, S. Cuzzocrea, D.P. Riley et al. // Br. J. Pharmacol. 2003. — Vol. 140, № 3. — P. 445−460.
  309. Mustacich, D. Thioredoxin reductase / D. Mustacich, G. Powis // J. Biochem. 2000. — Vol. 346. — P. 1−8.
  310. Nagatsu, T. Progress in monoamine oxidase (MAO) research in relation to genetic engineering / T. Nagatsu // Neurotoxicology. — 2004. — Vol. 25, № 1−2.-P. 11−20.
  311. Nakamura, S. Expression of monoamine oxidase В in astrocytes of senile plaques / S. Nakamura, T. Kawamata, I. Akiguchi et al. // Acta Neuropathology. 1990. — Vol. 80, № 4. — P. 419−425.
  312. Naoi, M. Anti-apoptotic function of propargylamine inhibitors of type-B monoamine oxidase / M. Naoi, W. Maruyama, M.B. Youdim et al. // Inflammopharmacology. 2003. — Vol. 11, № 2. — P. 175−181.
  313. Navarro, A. Mitochondrial enzyme activities as biochemical markers of aging / A. Navarro // Mol. Aspects Med. 2004. — Vol. 25, № 1−2. — P. 37−48.
  314. Nemoto, S. Role for mitochondrial oxidants as regulators of cellular metabolism / S. Nemoto, K. Takeda, Z.X. Yu // Mol. Cell. Biol. 2000. -Vol. 20, № 19.-P. 7311−7318.
  315. Niebroj-Dobosz, I. Oxidative damage to proteins in the spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / I. Niebroj-Dobosz, D. Dziewulska, H. Kwiecinski // Folia Neuropathol. 2004. — Vol. 42, № 3. — P. 151−156.
  316. Niguet, J. Hypoxic neuronal necrosis: Protein synthesis-independent activation of a cell death program / J. Niguet, R.A. Baldwin, S.G. Allen et al. // J. Neurosci. 2003. — Vol. 100, № 5. — P. 2825−2830.
  317. Nystrom, T. Role of oxidative carbonylation in protein quality control and senescence / T. Nystrom // EMBO J. 2005. — № 24. — P. 1311−1317.
  318. Ogawa, N. Free radicals and neural cell damage / N. Ogawa // Rinsho Shinkeigaku. 1994. — Vol. 34, № 12. — P. 1266−1268.
  319. Okado-Matsumoto, A. Subcellular distribution of superoxide dismutases (SOD) in rat liver: Cu, Zn-SOD in mitochondria / A. Okado-Matsumoto, I. Fridovich // J. Biol. Chem. 2001. — Vol. 276, № 42. — P. 38 388−38 393.
  320. Olanow, C.W. An introduction to the free radical hypothesis in Parkinson’s disease / K.W. Olanow // Ann. Neurol. 2004. — Vol. 32, № 1. -P. 2−9.
  321. Oliver, C.N. Age-related changes in oxidized proteins / C.N. Oliver, B.W. Ahn, E.J. Moerman et al. // J. Biol. Chem. 1987. — Vol. 262, № 12. -P. 5488−5491.
  322. Ostrander, D.B. Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome с release in palmitate-induced cardiomyocyte apoptosis / D.B. Ostrander, G.C. Sparagna, A.A. Amoscato et al. // J. Biol. Chem. 2001. -Vol. 276, № 41. — P. 3 8061 -3 8067.
  323. Oury, T.D. Localization of extracellular superoxide dismutase in adult mouse brain / T.D. Oury, J.P. Card, E. Klann // Brain Res. 1999. — Vol. 850, № 1−2.-P. 96—103.
  324. Ozawa, Т. Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging / T. Ozawa // Phisiol. Rev. 1997. — Vol. 77, № 2. — P. 425−464.
  325. Parent, J.M. Dentate Granule cell neurogenesis is increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus / J.M. Parent, T.W. Yu, R.T. Leibowitz et al. // J. Neurosci. -1997. Vol. 17, № 10. — P. 3727−3738.
  326. Pasquier, F. Diabetes mellitus and dementia / F. Pasquier, A. Bonlagne, D. Levs et al. // Diabetes Metab. 2006. — Vol. 32, № 5. — P. 403 414.
  327. Patel, B.N. A novel glycosylphosphatidylinositol-anchored form of ceruloplasmin is expressed by mammalian astrocytes / B.N. Patel, S. David // J. Biol. Chem. 1997. — Vol. 272, № 8. — P. 20 185−20 190.
  328. Patel, B.N. Alternative RNA splicing generates a glycosylphosphatidylinositol-anchored form of ceruloplasmin in mammalian brain / B.N. Patel, R.J. Dunn, S. David // J. Biol. Chem. 2000. — Vol. 275, № 2.-P. 4305−4310.
  329. Patel, B.N. Ceruloplasmin Regulates Iron Levels in the CNS and Prevents Free Radical Injury /'B.N. Patel, Dunn R.J., Jeong S.Y. et al. // J. Neurosci. -2002. Vol. 22, № 15. — P. 6578−6586.
  330. Peila, R. Type 2 Diabetes, APOE Gene, and the Risk for Dementia and Related Pathologies / R. Peila, B.L. Rodriguez, L.J. Launer // Diabetes. -2002.-Vol. 51.-P. 1256−1262.
  331. Peinado, M.A. Light microscopic quantification of morphological changes during aging in neurons and glia of the rat parietal cortex / M.A. Peinado, A. Anesada, J.A. Pedrosa et al. // Anat. Rec. 1997. — Vol. 247, № 3.-P. 420−425.
  332. Perry, G. Alzheimer disease and oxidative stress / G. Perry, A.D. Cach, M.A. Smith // J. Biomed. Biotechnol. 2002. — Vol. 2, № 3. — P. 120 123.
  333. Petrosillo, G. Role of reactive oxygen species and cardiolipin in the release of cytochrome с from mitochondria / G. Petrosillo, F. M. Ruggiero,
  334. G. Paradies // FASEB J. 2003. — № 17. — P. 2202−2208.
  335. Pollack, M. Apoptosis and aging: role of the mitochondria / M. Pollack, C. Leeuwenburgh // J. Gerontol. Series A: Biol. Sci. Med. Sci. -2001. Vol. 56, № 11. p. 475−482.
  336. Poon, H.F. Free radicals: key to brain aging and heme oxegenase as a cellular response to oxidative stress / H.F. Poon, V. Calabrese, G. Scapagnini et al. // J. Gerontol. Series A: Biol. Sci. Med. Sci. 2004a. — Vol. 59, № 5. -P. 478−493.
  337. Poon, H.F. Free radicals and brain aging / H.F. Poon, V. Calabrese, G. Scapagnini et al. // Clin. Geriatr. Med. 20 046. — Vol. 20, № 2. — P. 329 359.
  338. Portera-Cailliau, C. Excitotoxic neuronal death in the immature brein is an apoptosis-necrosis morphological continuum / C. Portera-Cailliau, D.L. Price, L.J. Martin // J. Сотр. Neurol. 1997. — Vol. 378, № 1. — P. 10−87.
  339. Prolla, T.A. Molecular mechanisms of brain aging and neurodegenerative disorders: lessons from dietary restriction / T.A. Prolla, M.P. Mattson // Trends Neurosci. 2001. — Vol. 24, № 11. — p. 21 -31.
  340. Qiu, J.H. Proteasome inhibitors induce cytochrome c-caspase-3-like protease-mediated apoptosis in cultured cortical neurons / J.H. Qiu, A. Asai, S. Chi // J. Neurosci. 2000 — Vol. 20, № 1. — P. 259−265.
  341. Ramirez-Leon, V. Increased glutathione levels in neurochemicalIy identified fib systems in the aged rat lumbar motor nuclei / V. Ramirez-Leon,
  342. S. Kullberg, O.P. Hjelle et al. // Eur. J. Neurosci. 1999. — Vol. 11, № 8. — P. 2935−2948.
  343. Rao, A.V. Role of oxidative stress and antioxidants in neurodegenerative diseases / A.V. Rao, B. Balachandran // Nutr. Neurosci. -2002.-№ 8.-P. 291−309.
  344. Requena, J.R. Glutamic and aminoadipic semialdehydes are the main carbonyl products of metal-catalyzed oxidation of proteins / J.R. Requena, C.C. Chao, R.L. Levine et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. — Vol. 98, № l.-P. 69−74.
  345. Refsgaard, H.H. Modifications of proteins by polyunsaturated fatty acid peroxidation products / H.H. Refsgaard, L. Tsai, E.R. Stadtman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. — Vol. 97, № 2. — P. 611 -616.
  346. Reznick, A.Z. Oxidative damage to proteins- spectrophotometric method for carbonyl assay / A.Z. Reznick, L. Parker // Methods Enzymol.1994.-№ 233.-P. 357−363.
  347. Richards, J.G. Molecular neuroanatomy of monoamine oxidase in human brainstem / J.G. Richards, J. Saura, J. Ulrich et al. // Psychopharmacology. 1992. -№ 106. — P. 21−23.
  348. Richter, C. Oxidative damage to mitochondrial DNA and its relationship to ageing / C. Richter // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1995. -Vol. 27, № 7.-P. 647−653.
  349. Rietze, R. Mitotically active cells that generate neurons and astrocytes are present in multiple regions of the adult mouse hippocampus / R. Rietze, P. Poulin, S. Weiss // J. Сотр. Neurol. 2000. — Vol. 424, № 3. — P. 397 408.
  350. Ripps, M.E. Transgenic mice expressing an altered murine superoxide dismutase gene provide an animal model of amyotrophic lateral sclerosis / M.E. Ripps, G.W. Huntley, P.R. Hof et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1995. Vol. 92. — P. 689−693.
  351. Rivett, AJ. Metal-catalyzed oxidation of Escherichia coli glutamine synthetase: correlation of structural and functional changes / A.J. Rivett, R. L. Levine //Arch. Biochem. Biophys. 1990. — Vol. 278, № 1. — P. 26−34.
  352. Roeser, H. P. Cartwright The role of ceruloplasmin in iron metabolism / H. P. Roeser, G. R. Lee, S. Nacht et al. // J. Clin. Invest. 1970. — Vol. 49, № 12.-P. 2408−2417.
  353. Rosenberger, T.A. Brain lipid metabolism in the cPLA2 knockout mouse / T.A. Rosenberger, N. E. Villacreses, M. A. Contreras et al. // J. Lipid Res. 2003. — Vol. 44. — P. 109−117.
  354. Salvemini, D. Superoxide, superoxide dismutase and ischemic injury / D. Salvemini, S. Cuzzocrea // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002. — Vol. 3, № 6.-P. 886−895.
  355. Salvemini, D. Therapeutic potential of superoxide dismutase mimetics as therapeutic agents in critical care medicine / D. Salvemini, S. Cuzzocrea // Crit. Care Ved. 2003. — Vol. 31, № 1. — P. 29−38.
  356. Samson, F.E. The aging brain, metals and oxygen free radicals / F.E. Samson, S.R. Nelson // Cell. Mol. Biol. 2000. — Vol. 46, № 4. — P. 699 707.
  357. Sastre, J. The role of mitochondrial oxidative stress in aging / J. Sastre, F.V. Pallardo, J. Vina // Free Radic. Biol. Med. 2003. — Vol. 35, № 1.-P. 1−8.
  358. Sastry, P. S. Apoptosis and the Nervous System / P. S. Sastry, K.S. Rao // J. Neurochem. 2000. — Vol. 74, № 1. — P. 1−20.
  359. Sayre, L.M. Redox metals and neurodegenerative diseases / L.M. Sayre, G. Perry, M.A. Smith // Curr. Opin. Chem. Biol. 1999. — Vol. 3, № 2.-P. 220−225.
  360. Sayre, L.M. The role of metals in neurodegenerative diseases / L.M. Sayre, G. Perry, C.N. Atwood et al. // Cell. Mol. Biol. 2000. — Vol. 46, № 4.-P. 731−741.
  361. Sayre, L.M. Metal ions and oxidative protein modification in neurological disease / L.M. Sayre, P.I. Moreira, M.A. Smith et al. // Ann. 1st. Super. Sanita. -2005. Vol. 41, № 2. — P. 145−164.
  362. Saura, J. Molecular neuroanatomy of human monoamine oxidase A and В revealed by quantitative enzyme radioautography and in situ hydridization hiatochemistry / J. Saura, Z. Bleuel, J. Ulrich et al. // Neuroscience. 1996. — Vol. 70, №> 3. — P. 755−774.
  363. Saura, J. Biphasic and region-specific MAO-B response to aging in normal human drain / J. Saura, N. Andres, C. Andrade et al. // Neurobiol. Aging. 1997. — Vol. 18, № 5. — P. 497−507.
  364. Schenk, H. Distinct effect of thioredoxin and antioxidants on the activation of transcription factors NF-kappa В and АР-1 / H. Schenk, M. Klein, W. Erdbrugger et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — Vol. 91, № 5.-P. 1672−1676.
  365. Schipper, H.M. Brain iron deposition and the free radical-mitochondrial theory of ageing / H.M. Schipper // Ageing Res. Rev. 2004. -Vol.3,№ 3.-P. 265−301.
  366. Schulz, J.B. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration / J.B. Schulz, J. Lindenau, J. Seyfried et al. // Eur. J. Biochem. 2000. — Vol. 267. p. 4904−4911.
  367. Sevanian, A. Phospholipase A2 dependent release of fatty acids from peroxidized membranes / A. Sevanian, E. Kim // J. Free Radic. Biol. Med. — 1985.-Vol. 1, № 4. P. 263−71.
  368. Shih, J.C. Molecular basis of human MAO A and В / J.C. Shih // Neuropsychopharmacology. 1991. — Vol. 4, № l.-P. 1−7.
  369. Shihabuddin, L.S. Adult spinal cord stem cells generate neurons after transplantation in the adult dentate gyrus / L.S. Shihabuddin, P.J. Horner, J. Ray et al. // J. Neurosci. 2000. — Vol. 20, № 23. — P. 8727−8735.
  370. Shringarpure, R. Protein turnover by the proteasome in aging and disease / R. Shringarpure, K.J. Davies // Free Radic. Biol. Med. 2002. -Vol. 32, № 11.-P. 1084−1089.
  371. Shringarpure, R. Ubiguitin conjugation is not reguired for the degradation of oxidized proteins by proteasome / R. Shringarpure, T. Grune, J. Mehlhase et al. // Biol. Chem. 2003. — Vol. 278, № 1. — P. 311−318.
  372. Shukla, A. Cadmium-induced alterations in blood-brain barrier permeability and its possible correlation with decreased microvessel antioxidant potential in rat / A. Shukla // Hum. Exp. Toxicol. 1996. — Vol. 15, № 5.-P. 400−405.
  373. Silbergeld, F.K. Mechanisms of lead neurotoxicity, or looking beyond the lamppost / F.K. Silbergeld // FASEB J. 1992. — Vol. 6, № 13. — P. 3201−3206.
  374. Sitte, N. Protein oxidation and degradation during cellular senescence of human BJ fibroblasts: part I effects of proliferative senescence / N. Sitte, K. Merker, T. von Zglinicki et al. // FASEB J. — 2000. — Vol. 14. — P. 24 952 502.
  375. Smith, M.A. Excess brain protein oxidation and enzyme dysfunction in normal aging and in Alzheimer disease / M.A. Smith, J.M. Carney, P.E. Starke-Reed et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. — Vol. 88. — P. 10 540−10 543.
  376. Smith, M.A. Widespread peroxynitrite-mediated damage in Alzheimer’s disease / M.A. Smith, P.L. R. Harris, L.M. Sayre et al. // J. Neurosci. 1997. — Vol. 17, № 8. — P. 2653−2657.
  377. Snyder, J.S. Effects of adult neurogenesis on synaptic plasticity in the rat dentate gyrus / J.S. Snyder, N. Kee, J.M. Wojtowicz // J. Neurophysiol. -2001. Vol. 85, № 6. — P. 2423−2431.
  378. Stadtman, E.R. Metal ion-catalyzed oxidation of proteins: biochemical mechanism and biological consequences / E.R. Stadtman // Free Radic. Biol. Med. 1990. — Vol. 9, № 4. — P. 315−325.
  379. Stadtman, E.R. Fenton Chemisrty. Amino acid oxidation / E.R. Stadtman, B.S. Berlett // J. Biol. Chem. 1991. — Vol. 266, № 26. — P. 17 201−17 211.
  380. Stadtman, E.R. Protein oxidation and aging / E.R. Stadtman // Science. 1992a. — Vol. 257, № 5074. — P. 1220−1224.
  381. Stadtman, E.R. Protein modification in aging / E.R. Stadtman, P.E. Starke-Reed, C.N. Oliver et al. // EXS. 19 926. — № 62. — P. 64−72.
  382. Stadtman, E.R. Oxidation of free amino acids and amino acid recidues proteins by radiolysis and metal-catalyzed reactions / E.R. Stadtman // Annu. Rev. Biochem. 1993. — № 62. — P. 797−821.
  383. Stadtman, E.R. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins / E.R. Stadtman, R. L. Levine // J. Amino Acids. 2003. — Vol. 25, № 3−4. — P. 207−218.
  384. Stadtman, E.R. Protein oxidation and aging / E.R. Stadtman 11 Free Radic. Res. -2006. Vol. 40, № 12. — P. 1250−1258.
  385. Staniek, K. Are mitochondria a permanent source of reactive oxygen species? / K. Staniek, H. Nohl // Biochem. Biophys. Acta. 2000. — Vol. 1460, № 2−3.-P. 268−275.
  386. Stocks, J. Assay using brein homogenate for measuring the antioxidant activity of biological fluids / J. Stocks, J.M.C. Gutteride, R.J. Sharp et al. // Clin. Sci. Mol. Med. 1974. — Vol. 47. — P. 215−222.
  387. Stohs, S.J. Oxidativwe mechanisms in the toxicity of metal ions / S.J. Stohs, D. Bagchi // Free Radic. Biol. Med. 1995. — Vol. 18, № 2. — P. 321 336.
  388. Stohs, S.J. Oxidativwe mechanisms in the toxicity of chromium and cadmium ions / S.J. Stohs, D. Bagchi, E. Hassoun et al. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. -2000.-Vol. 19, № 3.-P. 201−213.
  389. Stohs, S.J. Oxidativwe mechanisms in the toxicity of chromium and cadmium ions / S.J. Stohs, D. Bagchi, E. Hassoun et al. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2001. — Vol. 20, № 2. — P. 77−88.
  390. Streck, E.L. In Vitro Effect of Homocysteine on Some Parameters of Oxidative Stress in Rat Hippocampus^ / E.L. Streck, P. S. Vieira, C.M.D. Wannmacher et al. // J. Metab. Brain Dis. 2003. — Vol. 18, № 2. — P. 147 154.
  391. Stuart, J.A. DNA base excision repair activities and pathway function in mitochondrial and cellular lysates from cells lacking mitochondrial DNA / J.A. Stuart, K. Hashiguchi, D.M. Wilson et al. // Nucl. Acids Res. 2004. -Vol. 32, № 7.-P. 2181−2192.
  392. Stuart, J.A. Localization of mitochondrial DNA base excision repair to an inner membrane-associated particulate fraction / J.A. Stuart, S. Mayard, K. Hashiguchi et al. // Nucl. Acids Res. 2005. — Vol. 33, № 12. — P. 37 223 732.
  393. St.-Pierre, J. Topology of superoxide production from different sites in the mitochondrial electron transport chain / J. St.-Pierre, J.F. Buckingham, S.J. Roebuck et al. // J. Biol. Chem. 2002. — Vol. 277, № 47. — P. 4 478 444 790.
  394. Sudha, K. Free radical toxicity and antioxidants in Parkinson’s disease / K. Sudha, A. Rao, S. Rao et al. // Neurology. 2003. — Vol. 51, № l.-P. 60−62.
  395. Sullivan, P.G. Proteasome inhibition alters neural mitochondrial homeostasis and mitochondria turnover / P.G. Sullivan, N.B. Dragicevic, J.H. Deng et al. // J. Biol. Chem. 2004. — Vol. 279, № 14. — P. 2 069 920 707.
  396. Sullivan, P.G. Mitochondrial permeability transition in CNS trauma: cause or effect of neuronal cell death? / P.G. Sullivan, A.G. Rabchevsky, P.C. Waldmeier // J. Neurosci. Res. 2005. — Vol. 79, № 1−2. — P. 231−239.
  397. Sun, G.Y. Phospholipase A2 in the central nervous system: implications for neurodegenerative diseases / Y. G. Sun, X. Jianfeng, M.D. Jensen et al. // J. Lipid Res. 2004. — Vol. 45. — P. 205−213.
  398. Susin, S.A. Mitochondrial release of caspase-2 and -9 during the apoptotic process / S.A. Susin, H.K. Lorenzo, N. Zamzami et al. // J. Exp. Med. 1999a.-Vol. 189, № 2.-P. 381−394.
  399. Susin, S.A. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor / S.A. Susin, H.K. Lorenzo, N. Zamzami et al. // Nature. -19 996. Vol. 397, № 6718. — P. 441−446.
  400. Suzuki, Y. A serine protease, HtrA2, is released from the mitochondria and interacts with XIAP, inducing cell death / Y. Suzuki, Y. Imai, H. Nakayama// Mol. Cell. -2001. Vol. 8, № 3. — P. 613−621.
  401. Szeto, H.H. Mitochondria-Targeted Peptide Antioxidants: Novel Neuroprotective Agents / H. H. Szeto // AAPS J. 2006. — Vol. 8, № 3. — P. 521−531.
  402. Tabakman, R. Neuroprotection by monoamine oxidase В inhibitors: a therapeutic strategy for Parkinson’s disease? / R. Tabakman, S. Lecht, P. Lasarovici // Bioessays. 2004. — Vol. 26, № 1. — P. 80−90
  403. Tajima, K. Hereditary ceruloplasmin deficiency increases advanced glycation end products in the brain / K. Tajima, T. Kawanami, R. Nagai et al. //Neurology. 1999.-№ 53.-P. 619.
  404. Tan, K.H. Inhibition of microsomal lipid peroxidation by glutathione and glutathione transferases В and AA. Role of endogenous phospholipase A2. // K.H. Tan, D.J. Meyer, J. Belin et al. // J. Biochem. 1984. — Vol. 220, № l.-P. 243−252.
  405. , W.G. (-)-Deprenyl reduces neuronal apoptosis and facilitates neuronal outgrowth by altering protein synthesis without inhibiting monoamine oxidase / W.G. Tatton, J.S. Wadia, W.Y. Ju et al. // J. Neural Transm. Suppl. 1996. — № 48. — P. 45−59.
  406. Ter-Minassian, A. Cerebral metabolism and brain injury / A. Ter-Minassian // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2006. — Vol. 25, № 7. — P. 714−721.
  407. Teuchert, M. A dynein mutation attenuates motor neuron degeneration in SOD1 (G93A) mice / M. Teuchert, D. Fischer, B. Schwalenstoecker et al. //Exp. Neurol.-2006.-Vol. 198,№ l.-P. 271−274.
  408. Toescu, E.C. Normal brain ageing: models and mechanisms / E.C. Toescu // Philos. Trans. R. Soc. bond. В Biol. Sci. 2005. — Vol. 360, № 1464.-P. 2347−2354.
  409. Tofilon, P.J. The Radioresponse of the central nervous system: A dynamic process / P.J. Tofilon, J.R. Fike // Radiat. Res. 2000. — Vol. 153. -№ 4.-P. 357−370.
  410. Tsukada, T. Implications of CAD and DNase II in ischemic neuronal necrosis specific for the primate hippocampus / T. Tsukada, M. Watanabe, T. Yamashima // J. Neurochem. 2001. — Vol. 79, № 6. — P. 1196.
  411. Turrens, J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species / J.F. Turrens // J. Physiol. 2003 — Vol. 552, № 2. — P. 335−344.
  412. Uchino, M. Decrease in Си/ Zn- and Mn-superoxide dismutase activities in brain and spinal cord of patients with amyotrophic lateral sclerosis / M. Uchino, Y. Ando, Y. Tanaka et al. // J. Neurol. Sci. 1994. -Vol. 127, № 1.-Р. 612−617.
  413. Valko, M. Metals, toxicity and oxidative stress / M. Valko, H. Morris, M.T. Cronin // Curr. Med. Chem. 2005. — Vol. 12, № 10.-Р. 1161−1208.
  414. Valko, M. Free radicals and antioxidants in normal physiological function and human disease / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. — Vol. 39, № 1. — P. 44−84.
  415. Verhagen, A.M. Identification of DIABLO, a mammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins / A.M. Verhagen, P.G. Ekert, M. Pakusch // Cell. 2000. — Vol. 102, № 1. — P. 4353.
  416. Vincent, A.M. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy / A.M. Vincent, J.W. Russell, P. Low et al. // Endocr. Rev. -2004. Vol. 25, № 4. — P. 612−628.
  417. Vitalis, T. Developmental expression of monoamine oxidases A and В in the central and peripheral nervous systems of the mouse / T. Vitalis, C. Fouquet, C. Alvarez et al. // J. Сотр. Neurol. 2002. — Vol. 442, № 4. — P. 331−347.
  418. Wallace, D.C. A Mitochondrial paradigm for degenerative diseases and ageing / D.C. Wallace // Novartis Found. Symp. 2001. -Vol. 235. — P. 247−263.
  419. Wang, J. Increased oxidative damage in nuclear and mitochondrial DNA in mild cognitive impairment / J. Wang, W.R. Marcesbery, M.A. Lovell // J. Neurochem. 2006. — № 96. — P. 825−932.
  420. Watson, J.B. Age-dependent modulation of hippocampal long-term potentiation by antioxidant enzymes / J.B. Watson, M.M. Arnold, Y.S. Ho et al. // J. Neurosci. Res. 2006. — Vol. 84, № 7. — P. 1564−1574.
  421. Wawzyniak, M. Histochemical activity of some enzymes in the mesencephalon during the ontogenic development of the rabbit and guinea pig colliculus superior / M. Wawzyniak // Folia Histochem. Cytochem. -1983.-Vol. l.-P. 503−507.
  422. Wei, Y.H. Oxidative damage and mutation to mitochondrial DNA and age-dependent decline of mitochondrial respiratory function / Y.H. Wei, C.Y. Lu, H.C. Lee et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. — Vol. 854, № 20. — P. 155−170.
  423. Wei, Y.H. Mitochondrial theory of aging matures-roles of mtDNA mutation and oxidative stress in human aging / Y.H. Wei, Y.S. Ma, H.C. Lee et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 2001. — Vol. 64, № 5. — P. 259 270.
  424. Wei, Y.H. Oxidative Stress, Mitochondrial DNA Mutation, and Impairment of Antioxidant Enzymes in Aging / Y.H. Wei, H.C. Lee // Exp. Biol. Med. -2002. Vol. 227, № 9. — P. 671−682.
  425. White, B.C. Fluorescent histochemical localization of lipid peroxidation during brein reperfusion following cardiac arrest /B.C. White, A. Daya, D.J. DeGracia et al. // Acta Neuropathol. 1993. — Vol. 86, № 1. -P. 1−9.
  426. Wong, W.K. Activation of human monoamine oxidase В gene expression by a protein kinase С MARK signal transduction pathway involves c-Jun and Egr-1 / W.K. Wong, X. Ou, K. Chen et al. // J. Biol. Chem. 2002. — Vol. 277, № 25. — P. 22 222−22 230.
  427. Yim, M.B. Copper, zinc superoxide dismutase catalyzes hydroxy 1 radical production from hydrogen peroxide / M.B. Yim, P.B. Chock, E.R. Stadtman // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1990. — Vol. 87, № 13. — P. 50 065 010.
  428. Youdim, M.B. Biochemical characterization of the active site of brain monoamine oxidase / M.B. Youdim // Monogr. Neural. Sci. 1980. — № 7. -P. 176−192.
  429. Youdim, M.B. The path from anti Parkinson drag selegiline and rasagiline to multifunctional neuroprotective anti Alzheimer drags ladostigil and m30 / M.B. Youdim // Curr. Alzheimer Res. 2006. — № 5. — P. 541 550.
  430. Youdim, M.B. Monoamine oxidase: Isoforms and inhibitors in Parkinson’s disease and depressive illness / M.B. Youdim, Y.S. Bakhle // Br. J. Pharmacol. 2006. — № 147. — P. 287−296.
  431. Zamzami, N. Mitochondrial control of nuclear apoptosis / N. Zamzami, S.A. Susin, P. Marchetti et al. // J. Exp. Med. 1996. — Vol. 183, № 4. -P. 1533−1544.
  432. Zecca, L. Iron, brain ageing and neurodegenerative disorders / L. Zecca, M.B. Youdim, P. Riederer et al. // Nat. Rev. Neurosci. 2004. — Vol. 5, № 11. — P. 863−873.
  433. Zeng, Y. C. Influence of long-term treatment with L-deprenyl on the age-dependent changes in rat brain microanatomy / Y.C. Zeng, S. Bongrani, E. Bronzetti et al. // Mech. Ageing Dev. 1994. — Vol. 73, № 2. — P. 113 126.
  434. Zeng, Y. C. Effect of long-term treatment with L-deprenyl on the age-dependent microanatomical changes in rat / Y.C. Zeng, S. Bongrani, E. Bronzetti et al. // Mech. Ageing Dev. 1995. — Vol. 79, № 2−3. — P. 169−185.
  435. Zhang, H. DAR: An apoptosis regulator at the intersection of caspases and Bcl-2 family proteins / H. Zhang, Q. Hu, S. Krajewski et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. — Vol. 97, № 6. — P. 2597−2602.286
  436. Zhou, H. Araf-1, a human protein gomologous to С. elegans Ced-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase 3 / H. Zhou, W.J. Wenzel, X. Lui et al. // Cell. 1997. — № 90. — P. 405−413.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!