Фармакологическая коррекция олипифатом острых отравлений психотропными средствами

Согласно многочисленным литературным данным ведущее место в общей структуре отравлений занимают острые лекарственные интоксикации [4- 150], основной причиной которых — около половины всех случаев, является прием токсических доз психофармакологических средств [75−254−256−285]. За последние 10 лет в России и за рубежом отмечена тенденция роста данной патологии [260−263−304−307].

Наиболее опасными с точки зрения развития осложнений и высокой летальности являются отравления антидепрессантами и нейролептиками, прежде всего трициклическим антидепрессантом амитриптилином и атипичным нейролептиком азалептином [72−85−117−148−150−2бЗ], а также смешанные формы отравлений, вызываемые одновременным приемом нескольких препаратов [85−117−150].

В патогенезе критических состояний, в том числе отравлений психотропными средствами, немаловажную роль играют общие неспецифические механизмы, такие как гипоксия, оксидативный стресс, активация процессов пере-кисного окисления липидов, лежащие в основе формирования эндогенного компонента токсикоза [45−79−81−106−107−124−138].

За последние годы, несмотря на наличие большого арсенала современных методов терапии острых отравлений психотропными препаратами, отмечено увеличение летальности на 18,8%. В настоящее время частота летальных исходов при данной патологии достигает 15% [75−153−154].

Современное лечение отравлений психотропными средствами включает методы активной детоксикации (диализные и сорбционные методики), форсированный диурез, инфузионную терапию плазмозаменителями, в том числе де-зинтоксикационного типа действия — гемодезом, а также симптоматическое лечение с использованием средств, действие которых направлено на поддержку сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и т. д. [112- 119].

Однако достаточно высокий риск развития летальных исходов, ранних и поздних осложнений диктуют необходимость разработки новых и совершенствования существующих методов лечения пациентов с данной патологией.

В настоящее время в токсикологической практике в терапии интоксикаций различной этиологии, в том числе психотропными препаратами, используются методы, стимулирующие естественные процессы детоксикации и уменьшающие степень выраженности эндогенного токсикоза. К нефармакологическим способам коррекции эндотоксикоза относятся физиогемотерапия (ультрафиолетовое облучение крови, магнитотерапия, лазеротерапия), ГБО, химиоге-мотерапия гипохлоритом натрия и т. д. [112−119−129]. Кроме того, в комплексном лечении интоксикаций нашли применение фармакологические средства — препараты с антиоксидантной и антигипоксической направленностью действия, в частности, а-токоферол [194], препараты на основе янтарной кислоты — реам-берин, цитафлавин, мексидол [24- 35- 164- 193].

Тем не менее, поиск новых средств, расширяющих арсенал существующих методов детоксикационной терапии, является актуальным и практически целесообразным на сегодняшний день.

С этой точки зрения научный и практический интерес представляют природные полифенольные соединения — гуминовые вещества, являющиеся производными лигнина. Согласно многочисленным экспериментальным данным гуминовые вещества обладают широким спектром биологической активности, в том числе антиоксидантными, антирадикальными, антигипоксическими, гепа-топротекторными, адаптоген-стресскорректорными, иммуностимулирующими свойствами [195−196−197−198]. В настоящее время путем химической модификации природного лигнина создан новый отечественный препарат олипифат, содержащий в качестве основного действующего компонента полифенольные соединения, близкие по химической структуре к природным гуминовым веществам. Данный препарат находится на завершающей стадии клинических испытаний в онкологической практике [195−196], имеет временную фармакопейную статью. Однако в клинической токсикологии в комплексной терапии отравлений психотропными средствами олипифат ранее не применялся.

Таким образом, на основании выше изложенного является перспективным изучение эффективности применения гуминовых соединений и препарата, созданного на их основе — олипифата, в составе дезинтоксикационной терапии отравлений психофармакологическими средствами.

Цели и задачи исследований Целью настоящей работы является оценка эффективности применения олипифата в качестве средства фармакологической коррекции в составе дезинтоксикационной терапии острых отравлений психотропными препаратами.

Достижение поставленной цели осуществлялось решением следующих задач:

1. В экспериментальных условиях на животных создать модели отравления психотропными препаратами, вызывающими наиболее тяжелые формы клинического течения — атипичным нейролептиком азалептином и трицикличе-ским антидепрессантом амитриптилином.

2. Оценить степень выраженности и динамику изменения показателей клинического и биохимического состояния экспериментальных животных, в частности показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и энергетического обмена.

3. Провести сравнительное изучение влияния терапии препаратом дезинтокси-кационного действия гемодезом и комбинированной терапии гемодезом и олипифатом на динамику изменения клинических и биохимических показателей животных в условиях острого отравления психофармакологическими средствами.

4. Разработать оптимальный режим дозирования и схему введения олипифата в качестве средства фармакологической коррекции в терапии острых отравлений психотропными препаратами.

Научная новизна Впервые в экспериментальных условиях использован новый отечественный препарат олипифат в качестве средства фармакологической коррекции в терапии острых отравлений психотропными препаратами. Впервые изучено влияние олипифата в сочетании с гемодезом на состояние системы ПОЛ-АОЗ и энергетический обмен при отравлении азалептином и амитриптилином. Впервые в условиях острого отравления психотропными срёдствами разработаны оптимальный режим дозирования и схема введения олипифата в качестве средства фармакологической коррекции.

Практическая значимость и реализация результатов исследований Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты позволяют рекомендовать для клинических испытаний олипифат в качестве средства фармакологической коррекции в терапии острых отравлений психотропными препаратами, в частности, трициклическим антидепрессантом амитриптилином и атипичным нейролептиком азалептином.

По результатам диссертационного исследования получен патент РФ на изобретение № 2 232 024 «Способ оптимизации терапии отравления нейролептиком азалептином в эксперименте» от 22.09.2003 г.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии ВГМА — опубликовано одно учебное пособие под грифом УМО, второе пособие подготовлено к изданию, оформлен акт внедрения в учебный процесс.

Апробация работы Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции в рамках международного и межведомственного взаимодействия «Проблемы медицинской реабилитации инвалидов» (Воронеж, 2002), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19−23 апреля 2004 г.), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых ВГМА им. H.H. Бурденко «Новые технологии в биологии и медицине» (25 мая 2004 г.), ХП Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18 — 22 апреля 2005 г.), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием ВГМА им. H.H. Бурденко «Современные направления теоретической и практической медицины» (19 мая 2005 г.).

Публикации По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 9 в центральной печати.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тяжелые клинические формы отравлений психотропными средствами, в частности азалептином и амитриптилином, сопровождаются метаболическими изменениями в организме, включающими гипоксию, активацию свободноради-кальных процессов, дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ и нарушение энергетических процессов.

2. Препарат дезинтоксикационного типа действия гемодез оказывает частичное нормализующее влияние на состояние системы ПОЛ-АОЗ организма, увеличивает выживаемость животных на моделях отравления азалептином и амитриптилином в дозах LD50 до 64,3% - 71,4%.

3. В реализации антитоксического действия олипифата в условиях острого отравления психотропными средствами играет роль комплекс биологических свойств препарата, в том числе антиоксидантных и антигипоксических.

4. Олипифат в комбинации с гемодезом дополнительно улучшает эффективность дезинтоксикационной терапии. Наиболее эффективной терапевтической дозой олипифата при острых интоксикациях азалептином и амитриптилином в дозах LD50 является доза 12,5 мг/кг в пересчете на гуминовые соединения при двукратном режиме введения внутримышечно через 2 часа и 48 часов после отравления с увеличением показателя выживаемости животных до 78,6% - 85,7%.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 188 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации 35 рисунков, 22 таблицы. Проанализировано 314 литературных источников, в том числе -107 публикаций зарубежных авторов.

7. ВЫВОДЫ.

1. Клинико-фармакологический анализ историй болезни пациентов с острыми отравлениями психотропными препаратами показал, что наиболее тяжелые клинические формы развиваются при интоксикации нейролептиками и антидепрессантами, а также при приеме токсических доз нескольких психофармакологических средств.

2. В эксперименте созданы модели острого отравления атипичным нейролептиком азалептином и трициклическим антидепрессантом амитриптилином в дозах 1ЛЭ5о, которые клинически характеризуются угнетением психомоторной и рефлекторной активности, дефицитом массы тела животных в посттоксическом периоде.

3. Исследование метаболического статуса организма на моделях острого отравления азалептином и амитриптилином в дозах Ы^о выявило, в целом, аналогичные изменения, включающие активацию свободнорадикальных процессов (в 2 — 2,4 раза), дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ и нарушение энергетического обмена.

4. Терапия препаратом дезинтоксикационного действия гемодезом в условиях острой интоксикации азалептином и амитриптилином приводит к повышению выживаемости животных до 64,3% - 71,4%, а также к частичной нормализации клинических и биохимических показателей, увеличивая психомоторную активность животных в посттоксическом периоде на 14,6% - 28,3% и уменьшаясодержание продуктов ПОЛ на 19,8%.

5. Исследование показало, что олипифат обладает антигипоксическими свойствами. Наиболее выраженную антигипоксическую активность препарат проявляет в дозах 12,5 мг/кг и 25,0 мг/кг при внутримышечном введении за 6 — 12 часов до создания условий гипоксии, увеличивая продолжительность жизни мышей на 29,9% - 37,8%.

6.

Введение

олипифата в сочетании с гемодезом при остром отравлении азалеп-тином и амитриптилином позволяет существенно улучшить клинические показатели животных, способствуя более ранней нормализации массы тела и увеличивая психомоторную активность в посттоксическом периоде на 33,5% - 48%.

7. Дополнительное назначение олипифата оказывает выраженное нормализующее влияние на состояние системы ПОЛ-АОЗ и энергетический обмен организма в условиях отравления психотропными средствами, снижая концентрацию МДА на 35,7%, лактата и пирувата — на 33,9% и 18,7% соответственно.

8. Скрининг различных режимов дозирования олипифата в сочетании с гемодезом позволил выявить наиболее оптимальную дозу и схему введения олипифата — 12,5 мг/кг в пересчете на гуминовые соединения внутримышечно двукратно через 2 и 48 часов после отравления, увеличивающие выживаемость животных до 78,6% - 85,7% по сравнению с контрольными группами, выживаемость в которых составила 42,9% - 57,1%.

8. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для лабораторной диагностики степени тяжести отравления психотропными средствами, а также эффективности проводимого лечения рекомендуется использование динамического определения в крови следующих показателей, характеризующих состояние системы ПОЛ-АОЗ и энергетического обмена организма: содержание малонового диальдегида, концентрацию а-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, уровень лактата и пирувата.

2. Полученные в ходе диссертационной работы результаты позволяют рекомендовать для клинических испытаний олипифат в качестве средства фармакологической коррекции в терапии острых отравлений психотропными препаратами, в частности трициклическим антидепрессантом амитриптилином и атипичным нейролептиком азалептином.