Капли пленкообразующего вещества напыляются на гранулы, жидкость испаряется, и пленочный слой на поверхности гранул высыхает. Чаще всего гранулы покрывают кишечнорастворимыми, нерастворимыми оболочками. Пленочное покрытие может наноситься на гранулы в барабанах или в псевдоожиженном слое. В установках барабанного типа (коутерах) пленкообразующая жидкость разбрызгивается на гранулы из форсунки, барабан с перфорированными или цельными стенками вращается, а также снабжен перемешивающими лопастями, сушка гранул и испарение растворителя обеспечивается проходящим потоком воздуха. В аппаратах псевдоожиженного слоя пленкообразующая жидкость напыляется на гранулы, находящиеся в псевдоожиженном состоянии, при этом покрытие может наноситься сверху, снизу или по касательной [3, 4, 5].
Согласно требованиям GMP все производственные процессы получения гранул должны быть четко регламентированы, в производстве задействован только квалифицированный персонал, производство осуществляется в чистых помещениях, на современном оборудовании, при этом ведется регистрация всех этапов производства и всех проводимых анализов, соблюдается и регистрируется порядок возврата неудачных серий. Производство расположено вне жилых зон, все используемые в производстве гранул приборы не загрязняют исходную смесь ДВ и ВВ, приборы герметичны и просты в использовании, все регистрирующие приборы откалиброваны. В производстве используется только сертифицированное сырье, при этом оно проверяется, в том числе на микробную контаминацию [1].
4. Постадийный контроль производства гранул При производстве гранул на стадии измельчения и просеивания сырья контролируют гранулометрический состав, объемную плотность, сыпучесть и смачиваемость вещества. Гранулометрический (фракционный) состав опредеялют методом рассева порошкообразной массы через стандартный набор сит. Объемная (насыпная) плотность рассчитывается как отношение массы порошка к его объему после уплотнения, порошок взвешивают, засыпают в цилиндр специального прибора, в котором он будет уплотняться при колебании цилиндра, что позволит измерить его объем. Определение сыпучести проводят анализом истечения порошка из неподвижной или вибрирующей воронки. Смачиваемость проявляется в частичном или полном растекании капли жидкости, соприкасающейся с поверхностью частиц порошка, что визуально проявляется полным или частичным смачиванием или полным несмачиванием.
На стадии смешивания контролируемыми характеристиками являются однородность смешивания, влажность, объемная плотность. Влажность определяют высушиванием навески препарата в высушенном до постоянной массы бюксе в сушильном шкафу.
На стадии гранулирования контролируют гомогенность, сыпучесть, гранулометрический состав, влажность и объемную плотность.
На этапе сушки — гомогенность, влажность, истинную плотность, гранулометрический состав, сыпучесть. Истинная плотность определяется как отношение массы вещества с нулевой пористостью к его объему, определение проводят с использованием пикнометра для порошкообразных веществ.
На этапе нанесения покрытия контролируют состав покрытия и однородность покрытия [2, 3, 5].
При получении, упаковке и хранении гранул должны быть предприняты соответствующие меры, обеспечивающие необходимую микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ГФ [2].
5. Оценка качества гранул в соответствии с ГФ Испытания качества гранул включают в себя оценку:
описания — указывают форму, цвет гранул, наличие или отсутствие оболочки;
размера гранул — он должен быть от 0,2 до 3 мм;
потери в массе при высушивании, норма которой указана в фармакопейной статье, нормативной документации;
распадаемости — анализ проводят с использованием навески препарата 0,5 г, сетки с отверстиями 0,5 мм, в качестве жидкой среды применяют воду (при отсутствии других указаний), гранулы должны распадаться за 15 мин, гранулы, покрытые оболочкой — за 30 мин (при отсутствии других указаний); для кишечнорастворимых гранул в качестве жидкой среды на первом этапе используют раствор 0,1 М хлористоводородной кислоты, время устойчивости гранул в кислой среде должно быть 1−3 ч, гранулы не должны распадаться, проявлять признаки растрескивания, размягчения, на втором этапе растворителем является фосфатный буферный раствор с рН=6,8, гранулы должны распадаться в течение 1 ч (при отсутствии других указаний); для шипучих гранул одну дозу препарата помещают в стакан с 200 мл воды, наблюдается интенсивное выделение газа, гранулы считаются распавшимися, если после прекращения выделения газа они растворились либо диспергировались, испытание повторяется еще на 5 дозах, гранулы выдерживают испытание, если каждая из 6 доз растворится в течение не более 5 мин;
растворения — проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных ЛФ», за исключением гранул, время распадаемости которых не более 5 мин, если в ФС, нормативной документации заявлено определение растворения, испытание на распадаемость не обязательно;
однородности дозирования — проводится только для гранул в однодозовой упаковке [2].
6. Фасовка, упаковка, маркировка гранул и условия хранения В случае если в состав гранул входят летучие вещества или вещества, требующие защиты от воздействия воздуха, то упаковка гранул должна быть воздухонепроницаемой. Шипучие гранулы хранят в упаковке, обеспечивающей защиту от проникновения влаги.
Маркируются гранулы согласно требованиям ГФ. На упаковке дозированных гранул указывают названия ДВ, их количества в одной дозе препарата. На упаковке недозированных гранул приводят названия ДВ, их количества в определенном объеме (массе) препарата.
Хранят гранулы в упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности препарата, в защищенном от света месте при температуре 8−15°С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации [2].
Список используемой литературы Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств: Приказ Министерства промышленности и торговли Российской Федерации от 14 июня 2013 г. № 916; Зарегистрировано в Минюсте России 10.
09.2013 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации: XIII издание / Минздрав Российской Федерации. — Москва, 2015.
Меньшутина Н. В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства / Н. В. Меньшутина, Ю. В. Мишина, С. В. Алвес. — Т. 1. — М.: Издательство БИНОМ, 2012. — 328 с.
Промышленная технология лекарств: учебник. В 2-х т. Том 2 / В. И. Чуешов, М. Ю. Чернов, Л. М. Хохлова и др.; под. ред. проф. В. И. Чуешова. — Х.: МТК-Книга; Изд-во НФАУ, 2002. — 716 с.
Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие / К. В. Алексеев, С. А. Кедис, Е. В. Блынская, Е. Е. Лазарева, Н. А. Уваров, В. К. Алексеев, Н. В. Тихонова; под ред. проф. С. А. Кедика. — М.: 2011. — 662 с.
