Современные стабилизаторы в промышленном производстве мягких лекарственных форм

Витамин С используется как антиоксидант. Риск от воздействия витаминов меньший, чем отдругих БАВ. Пользуются популярностью растительныетканевые биокомплексы, содержащие наряду с витаминами гормоны, ферменты и т. п. Дозы биологически активных соединений, реально входящих в состав ЛС, обосновываются и регламентируются на основаниифармакологических данных с учётом сведений обиммунотоксических сенсибилизирующих эффектахвеществ при кожном воздействии. Исследованиеновых препаратов группы БАВ проводится в соответствии с требованиями доклинического изученияновых фармакологических веществ [2, 8, 10]. В производстве жидких ЛС используется более 100 наименований вспомогательных веществ. Но среди многочисленной номенклатуры можно выделить основные, наиболее часто используемые вспомогательные вещества, которые можно подразделить на растворители и дополнительные вспомогательные вещества: эмульгаторы, стабилизаторы, пролонгаторы и т. д. Растворители — это индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т. е. образовывать с ними однородные системы переменного состава двух или большего числа компонентов. Требования, предъявляемые к растворителям:

они должны быть химически и фармакологически индифферентными и устойчивыми при хранении;

— обладать высокой растворяющей способностью;

— быть дешевыми, общедоступными и иметь простой способ получения. Самые распространенные растворители в производстве спреев водные. Вода — это самый дешевый растворитель. Ее используют в 70% случаев изготовления ЛС. Вода дистиллированная — это бесцветная прозрачная жидкость нейтральной реакции (рН 5,0−6,8), без запаха и вкуса. Дистиллированная вода не должна содержать хлоридов, сульфатов, нитратов, нитритов, солей кальция и тяжелых металлов.

Используется вода дистиллированная как универсальный растворитель для лекарственных и вспомогательных веществ. Часто в производстве ЛС используют различные неводные растворители. Их применяют в случаях, когда лекарственные вещества нерастворимы или трудно растворимы в воде, а также для пролонгирования действия, повышения их стабильности и устранения гидролиза веществ. Одними из основных требований, предъявляемых к неводным растворителям, являются:

они должны быть химически чистыми, биологически совместимыми и стабильными;

— их вязкость и текучесть не должна нарушать процесса высвобождения ЛС. В рецептуре стерильных ЛС наиболее часто применяются летучие неводные растворители: спирт этиловый в различных концентрациях и нелетучие неводные растворители: глицерин (глицерол), вазелиновое масло (парафин жидкий), полиэтиленоксид — 400, пропиленгликоль-1,2, эсилон, бензилбензоат. Спирт этиловый — прозрачная, бесцветная, подвижная, летучая жидкость с характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом. Он легко летуч и легко воспламеняется. В производстве используются 95, 90, 70, 40% растворы этилового спирта. Спирт этиловый применяется как хороший растворитель для многих лекарственных и вспомогательных веществ, таких как эфирные масла, органические кислоты, смолы, ментол и т.

д., и легко смешивается с другими растворителями: водой, глицерином и др. Чаще всего спирт этиловый используется в производстве жидких ЛС для наружного применения. Помимо растворяющего свойства в производстве полезно бактериостатическое и бактерицидное действие спирта этилового. Из неводных растворителей зачастую в состав ЛС входит глицерин. Глицерин (глицерол) — прозрачная, бесцветная сиропообразная очень гигроскопичная жидкость без запаха, сладкого вкуса, нейтральной реакции. Смешивается во всех пропорциях с водой и этанолом, с этилацетатом (1:11), очень плохо — с этиловым эфиром (1:500), не смешивается с бензолом, хлороформом, четыреххлористым водородом, сероуглеродом и маслами. Глицерин обладает выраженной растворяющей способностью в отношении значительного числа лекарственных веществ. Обладает осмотическим, смазывающим и увлажняющим действием. Полиэтиленоксид 400 (ПЭО-400) — бесцветная, прозрачная, вязкая, гигроскопичная жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Он является продуктом полимеризации этиленоксида в присутствии воды.

ПЭО-400 смешивается с водой, ацетоном, хлороформом и спиртом этиловым, не растворяется в эфире. Применяется в качестве солюбилизатора труднорастворимых в воде веществ, неводного растворителя и пластификатора. Его высокая осмотическая активность позволяет его использовать чаще в ЛС для местного или наружного применения. Пропиленгликоль 1,2-бесцветная, прозрачная, вязкая, гигроскопичная жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Он растворим в воде, диэтиловом эфире, одноатомных спиртах, карбоновых кислотах, альдегидах, аминах, ацетоне, этиленгликоле и ограниченно растворим в бензоле. Обладает умеренными консервирующими и бактерицидными свойствами, применяется в качестве растворителя, пластификатора и пенетратора в спреях. Эсилон-4 и эсилон-5 являются представителями силиконовых полимеров. Это этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смеси полимеров линейной структуры. Эсилоны во всех соотношениях смешиваются с эфиром, хлороформом, вазелиновым маслом и растительными маслами и не смешиваются с водой, этиловым спиртом, глицерином. Эсилоны используют в основном в производстве защитных спреев для нанесения на кожу. Бензилбензоат — это бесцветная маслянистая жидкость с легким ароматическим запахом и резким вкусом.

Он хорошо смешивается с жирными маслами, этиловым спиртом и эфиром и плохо растворяется в воде и глицерине. Используют бензилбензоат в основном как солюбилизатор и стабилизатор, в состав которых входят труднорастворимые в воде и других растворителях вещества. Часто физико-химические свойства лекарственных веществ не позволяют получить концентраты в виде истинных растворов. В нередких случаях концентраты представляют собой эмульсии и суспензии, для получения и обеспечения стабильности которых необходимо вводить в состав спреев дополнительные вспомогательные вещества. Это различные эмульгаторы, солюбилизаторы, стабилизаторы, пролонгаторы. Основными эмульгаторами в рецептуре спреев являются твины различным марок, целлюлоза и ее производные, кальция стеарат и натрия цитрат. Твин-20 (полисорбат-20) — вязкая прозрачная жидкость без запаха.

Растворим в маслах, является эмульгатором и солюбилизатором жиров. Используется полисорбат 20 для приготовления водных спреев, тоников и лосьонов с добавлением эфирных масел. Твин-80 (полисорбат-80) — продукт оксиэтилированиямоноолеатасорбитана. Маслянистая жидкость янтарного цвета, слабого характерного запаха и горького вкуса. Легко растворим в воде, образует желтоватый раствор. Растворим в спирте, этилацетате, метаноле, толуоле, в персиковом и кукурузном маслах. Нерастворим в минеральных маслах. Применяется в качестве эмульгатора, смачивающего, диспергирующего и солюби-лизирующего вещества. Кальция стеарат — смесь кальциевых солей жирных кислот, преимущественно стеариновой и пальмитиновой, содержащая эквивалентное количество кальций оксида 9,0−10,5%. Кальция стеарат используется в фармацевтической технологии как эмульгатор и стабилизатор эмульсий и суспензий. Метилцеллюлоза — белый или слегка желтоватый порошкообразный, гранулированный или волокнистый продукт без запаха и вкуса. Растворима в холодной воде, глицерине, пропиленгликолях, нерастворима в горячей воде.

Водные растворы метилцеллюлозы обладают большой сорбци-оннной, эмульгирующей, диспрегирующей, смачивающей и адгезивной способностью. Натрия цитрат- бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в воде и мало растворим в спирте. Используют в качестве эмульгатора, диспергирующего и комплексообразующего вещества. В производстве ЛС в качестве пролонгаторов и стабилизаторов используются поливинилпирролидон и различные производные поливинилового спирта — коллидоны различных марок. Поливинилпирролидон (ПВП) — мелкокристаллический, белый, гигроскопичный порошок, растворимый в воде, глицерине, ПЭО-400, спирте этиловом. Применяется в качестве пролонгирующего и пленкообразующего вещества. Коллидон-25 F — бесцветный, прозрачный, термопластичный, аморфный, гигроскопичный полимер. Используется для повышения растворимости и стабилизации. Коллидон-30 F — бесцветный, прозрачный, термопластичный, аморфный, гигроскопичный полимер. Используется для повышения растворимости и стабилизации. Коллидон-90 F — бесцветный, прозрачный, термопластичный, аморфный, гигроскопичный полимер.

Используется как регулятор высвобождения, стабилизатор, улучшает биодоступность лекарственных препаратов.

5. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ МЯГКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫВ соответствии с концепцией реологии, науки о деформации и течении различных тел, к основным реологическим или структурно — механическим свойствам мазей относятся: пластичность, структурная вязкость, тиксотропность и др., определение которых может служить эффективным и объективным контролем их качества при производстве и хранении [1]. Структурно-механические характеристики оказывают значительное влияние на процессы высвобождения и всасывания веществ (В) из мазей, стабильность мазей, а также их потребительские свойства: внешний вид, намазываемость, адгезию, способность выдавливаться из туб [2, 4]. Для изучения реологических свойств мазей наиболее часто используют метод ротационной вискозиметрии. Принцип метода заключается в измерении силы, действующей на ротор (вращающий момент) во время его вращения в системе.

Ротационные вискозиметры позволяют осуществлять измерения параметров, характеризующих механические свойства разнообразных вязкопластичных сред [5]. Удобство и легкость нанесения мази на ткани или слизистую ассоциируется у пациента с теми усилиями, которые он прилагает для распределения на поверхности кожи определенного количества мази. Этот процесс является аналогичным тому, который происходит во время сдвига вязкопластичного материала в ротационном вискозиметре, а усилие, затрачиваемое пациентом, есть не что иное, как напряжение сдвига, которое характеризует сопротивляемость материала сдвиговым деформациям при определенной скорости и может быть измерено инструментально [2, 4, 6]. Учитывая, что основа мази является активным носителем действующего вещества и оказывает существенное влияние на биодоступность лекарственного средства, а также обеспечивает стабильность готовой лекарственной формы в процессе хранения [6, 7], становится очевидным, что оценка реологических характеристик мазевых основ и мазей является важным и неотъемлемым фрагментом исследований по созданию мягких лекарственных средств для наружного и местного применения [2, 3]. В эксперименте исследовали мазевые основы 1 и 2 (МО 1 и МО 2), отличающиеся содержанием углеводородных компонентов (таблица 1).В нашей работе использовали ротационный вискозиметр «Реотест» (Германия), который является двухсистемным устройством.

Иссле дуемый материал можно испытывать на его реологические характеристики при помощи цилиндрических или конусопластиночных измерительных устройств [8]. Таблица 1Состав мазевых основ.

Состав №Содержание компонентов, в % (мас.).

парафин жидкийпарафин твердыйвазелин белый.

Основа 15,05,0до 100Основа 22,0-до 100Таблица 2Скорость сдвига, Dr, с-1Напряжение сдвига, τ, ПаЭффективная вязкость, τ, Пас.

МО 1МО 2МО 1МО 20,1 667 286,7±9,6232,1±14,4172,0±5,8139,2±8,60,3322,1±9,6259,4±0,0107,4±3,286,45±0,00,3 333 314,0±Ю, 7267,5±9,694,2±3,280,3±2,90,6355,0±9,6зоо, з±о, о59,2±1,650,1±0,01,0436,8±7,0349,4±9,643,7±0,734,9±1,01,8600,6±14,4464,1±12,033,4±0,825,8±0,73,0846,3±48,0627,9±14,428,2±1,621,0±0,55,41 173,9±47,9900,9±24,021,7±0,916,7±0,49,1 528,8±0,1 160,3±24,017,0±0,012,9±0,316,22 102,1±24,1 638,0±48,013,0±0,210,1±0,3Эффективную вязкость рассчитывали для каждой скорости вращения цилиндра по показателям вискозиметра (α), исходя из измеренного касательного напряжения и скорости сдвига (градиента скорости деформации). Для этого использовали формулы 1 и 2 [8, 12]: (1) (2)где τr- касательное напряжение сдвига, Па;Z — постоянная цилиндра (Па/дел.

шкалы);α - показание измерительного прибора, дел.;η - эффективная вязкость, Па· с;Dr скорость сдвига (градиент скорости деформации), с-1.Для исследования структурно-механических свойств мазевых основ было необходимо оценить ряд реологических параметров: касательное напряжение сдвига, эффективную вязкость, предел текучести, коэффициенты динамического разжижения. Для мазевых основ рассчитывали значения эффективной вязкости (формула 1), полученной при температуре 34ºС (температура кожного покрова) [13] (таблица 2). Далее строили график зависимости скорости сдвига от вязкости в логарифмических координатах (рисунок 1). Прямо пропорциональная зависимость логарифма вязкости от логарифма скорости сдвига характеризует исследуемые мазевые основы как структурированные дисперсные системы — с возрастанием скорости сдвига вязкость основ падает, а касательное напряжение сдвига возрастает (таблица 2) [12, 14].

Рисунок 1 — Зависимость логарифма вязкоси (η) от логарифма скорости сдвига (Dr)Для изучения тиксотропных свойств мазевых основ строили кривые кинетики деформации мазей (реограммы) в координатах: скорость сдвига (Dr) — напряжение сдвига (τr) в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим и от больших к малым (рисунок 2) [12,14]. Построенные кривые течения систем свидетельствуют, что их течение начинается не мгновенно, а лишь после некоторого приложенного напряжения, необходимого для разрыва элементов структуры. Касательное напряжение плавно возрастает с увеличением деформации до определенных величин. В период вновь убывающего напряжения вязкость исследуемых мазевых основ постоянно восстанавливается.

Однако восстановление прежней структуры запаздывает. Представленные на графике восходящие и нисходящие кривые образуют значительные петли гистерезиса, что свидетельствует о тиксотропности исследуемых систем [3]. Наличие тиксотропных свойств у мазевых основ характеризует хорошую намазываемость и способность к экструзии (выдавливанию) из туб [12]. Рисунок 2 — Реограмма течения мазевых основ 1 и 2 при температуре 34º СШирина петли гистерезиса может служить относительной оценкой степени структурообразовательных процессов в дисперсных системах [6, 14]. Гистерезисная петля МО 1 свидетельствует о более глубоких процессах структурообразования образца по сравнению с МО 2, связанные, прежде всего, с наличием в составе парафина твердого. Учитывая, что МО 1 имеет более высокую вязкость, для данной системы исследовали структурномеханические свойства при температуре 42ºС (температура фасовки мази) и при 60ºС (температура диспергирования действующих веществ в мази) (рисунок 3).Рисунок 3 — Зависимость эффективной вязкости мазевой основы 1 от скорости сдвига при температуре 42º С и 60º СПри повышении температуры до 42ºС сохраняется структура системы, т. е. с увеличением скорости сдвига эффективная вязкость падает. При увеличении температуры МО 1 до 60 ºС образец заметно изменяет свои реологические параметры: его течение становится близким к ньютоновскому и практически не зависит от скорости деформации [15].

Данные свойства МО 1 позволяют обеспечить равномерное распределение действующих веществ в мазевой форме при указанной температуре. Важной составляющей определения структурно-механических свойств является определение предела текучести мазей предела, выше которого система начинает течь [1, 6]. Для оценки предела текучести мазевых основ 1 и 2 откладывали кривые гистерезиса тиксотропных образцов (рисунок 2) в двойных логарифмических координатах lgτr — lgDr (рисунок 4) [1, 7]. Предел текучести определяли пересечением полученных кривых с осью ординат. Для МО 1 и МО 2 предел текучести восходящей кривой (кривые МО 1 восх. и МО 2 восх. на рисунке.

4) составил: 437 Па и 349 Па, соответственно; для нисходящей кривой после сдвига (кривые МО 1 нисх. и МО 2 нисх. на рисунке.

4) предел текучести практически не изменился и составил: 437 Па и 341 Па, соответственно. Рисунок 4 — Зависимость логарифма напряжения сдвига (τr) от логарифма скорости сдвига (D)При проведении реологических исследований особый интерес представляет изменение структурно-механических свойств мазевых основ в диапазоне скоростей сдвига (Dr) 3,0 — 5,4 с1, соответствующих в среднем скорости движения ладони при распределении мягкой лекарственной формы по поверхности кожных покровов [3, 4, 12]. На основании полученных данных по формуле 3 рассчитывали коэффициенты динамического разжижения МО 1 и МО 2 при температуре 34ºС (температуре кожного покрова) (Кд1).(3)где К — коэффициент динамического разжижения при Dr =3,0−5,4 с, %;η3,0 — эффективная вязкость при Dr = 3,0 с1, Па· с;η5,4 — эффективная вязкость при Dr = 5,4 с1, Па· с. Рассчитанные коэффициенты динамического разжижения Кд1 для мазевых основ 1 и 2 составили соответственно 23,0% и 20,44%, что количественно подтверждает более равномерное распределение МО 1 под действием механического растирания [19]. Таким образом, в ходе изучения структурно-механических свойств двух мазевых углеводородных основ определены диапазоны их эффективной вязкости мазевых основ при различных скоростях сдвига и температурных режимах. Установлено, что углеводородные мазевые основы являются структурированными дисперсными тиксотропными системами. Наличие тиксотропных свойств обеспечивает восстановление структуры системы после механических нагрузок, что позволяет прогнозировать стабильность консистентных свойств мази при длительном хранении. Рассчитанные величины коэффициентов динамического разжижения количественно подтверждают удовлетворительную степень распределения мазевых основ во время применения. Качество МЛФ [9] формируется на этаперазработки и обеспечивается в процессе производства. В связи с этим нами была четко сформулирована цельдеятельности ОКК: проведение внутрипроизводственного контроля качества по Правилам GMP на уровне, который гарантирует, что:

все необходимые и соответствующиеиспытания, предусмотренные технологическим процессом, действительнопроведены;

выполнены все предписанные регламентом стадии внутрипроизводственного контроля качества;

исходное сырье и материалы не будут разрешены для использования, аготовая продукция не будет допущенак реализации до тех пор, пока их качество не будет документально признаноудовлетворительным. При реорганизации системы контролякачества за основу был взят системныйподход к оценке качества выпускаемых препаратов. Поэтому в актуализированные задачи и проект деятельности подразделений ОКК по ПравиламGMP были включены следующие основные направления:

проведение испытаний по входному, межоперационному и приемо-сдаточному контролю в соответствии сполным перечнем исследований, предусмотренных нормативными документами;

обеспечение научно-исследовательской функции при разработке новыхметодик, включаемых в ФСП. Также были составлены перечень испецификации оборудования и приборов, необходимых для реализации поставленных задач. Было выбрано, повозможности, многофункциональноесовременное оборудование и приборы, позволяющие определять качественные и количественные характеристики анализируемых объектов, что, как правило, обеспечивает фармпроизводителю защищенность от подделок его продукции, а также позволяетавтоматизировать проведение исследований, значительно повысить производительность труда, что имеетбольшое экономическое значение. Важным моментом при подборе оборудования были: возможность его валидации, гарантии производителей ипоставщиков, спектр решаемых с егопомощью задач, гарантийное и послегарантийное сервисное обслуживание, цена. Поэтому при создании комплекса производственных помещений и переоборудовании лабораторий ОКК впервую очередь принимаются во внимание современные требования к"чистым" помещениям, поточностипроцессов (технология выполненияисследований), биологической и экологической безопасности, перспективы развития предприятия: внедрениесовременных инструментальных методов контроля (в первую очередьхроматографических — ГЖХ иВЭЖХ), автоматизация процессов, возможность валидации оборудования и процедур.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последнее время был отмечен возросший интерес к мягким лекарственным формам, и у такой тенденции может быть несколько причин. Если несколько лет назад большой интерес вызывали препараты-блокбастеры, то сегодня наблюдается тенденция в направлении узкоспециализированных препаратов. В связи с тем, что спрос на специализированные продукты возрастает, популярность приобретают препараты для наружного применения. Другой причиной является возрастающий интерес к новым продуктам, в которых используются известные лекарственные вещества. Новые средства для наружного применения, в состав которых входят лекарственные вещества, ранее применявшиеся в другой лекарственной форме, могут иметь значительные преимущества, не только терапевтические, но и финансовые, обусловленные снижением затрат на разработку и рисков. По результатам данной работы можно сделать следующие выводы.

1.Определены основные направления совершенствования технологии изготовления медицинских и лечебно-косметических МЛФ.

2.Предложены методы контроля качества МЛФ, необходимые при разработке новых лекарственных форм.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Технология и стандартизация лекарств: сборник научных трудов. — Т.2 -Харьков: «РИРЕГ», 2000. — 784 с. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный ресурс] // URL:

http://grls.rosminzdrav.ru/Чуешов В.И., Чернов М. Ю., Хохлова Л. М. Промышленная технология лекарств. — Xарьков.: МТК-Книга; изд. НФАУ, 2 т., — 2002.

Бигбаева М. М. Родионова Г. Н. Трифонов В. Д. Справочник медицинской сестры — 2004.

Государственная фармакопея СССР, ХI изд. — М.: Медицина, 1990.

Энциклопедия врача [Электронный ресурс] -.

http://www.idoc-tor/info/uhod-za-boln%FBmГосударственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный ресурс].

http://grlswww.rosminzdrav.ru/Государственная Фармакопея СССР: 11-е изд., Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительноесырье/МЗ СССР. М.: Медицина, 1989. 400 с. Отраслевой стандарт «91 500.

05.001.

00 — Стандартыкачества лекарственных средств. Основные положения". Утвержден Приказом Министерства здравоохранения России от 01.

11.2001 N 388 «О государственныхстандартах качества лекарственных средств».European Pharmacopoeia 7th edition. [Электронныйресурс]. EDQM (European Directorate for the Quality ofMedicines and Healthcare).

http://online.edqm.eu/entry.htmThe International Pharmacopoeia 4th edition. [Электронныйресурс]. World Health Organization.

http://apps.who.int/phint/en/p/about/United States Pharmacopeia 34th edition. [Электронныйресурс]. United States Pharmacopeial Convention.

http://www.uspnf.com/uspnf/loginJapanese Pharmacopoeia 16th edition. [Электронныйресурс]. Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan.

http://jpdb.nihs.go.jp/jp16e/Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТР 52 249−2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Goodmanufacturingpracticeformedicinalproducts (GMP)"//Утвержден Приказом Федерального агентства по техническому регулированиюи метрологии от 20 мая 2009 г. № 159-ст.