По результатам анализа кривых ДСК показано, что все изученные наполнители совместимы с кетопрофеном, а наблюдаемое физическое взаимодействие не означает фармацевтическую несовместимость. Как отмечено выше, в ряде случаев взаимодействия приводят к положительным изменениям в фармацевтической системе. Так, анализ спектральных характеристик таутомерных форм S и R-омепразола натрия показывает различия в их взаимодействии с маннитом. Поскольку растворимость Sомепразола меньше зависит от рН среды, чем растворимость Rомепразола, введением маннита можно влиять на биодоступность препарата. Для исследования использовали методы ДСК, ИКспектроскопии, ИК-НПВО-спектроскопии и локального термического анализа. По ДСК-кривой S-омепразола натрия установленоснижение температуры плавления и расширение пиков, а для R-изомера данные изменения не отмечались. ИК-спектрофотометрия подтвердила данные выводы [5]. Термоаналитические исследования подтвердили, что диклофенак натрия может вести себя как пластификатор за счет уменьшения температуры стеклования, а его свойства зависят от дисперсности в матрице сополимера метакрилата аммония [5, 6].
В качестве методов оценки термической стабильности и свойств полимерных пленок, содержащих диклофенак натрия, были выбраны ДСК и ТГ. Для подтверждения возможности взаимодействия между АФИ и ВВ использовали метод рамановской спектроскопии, результаты этого метода указывают на сильное ионное взаимодействие между исследуемыми веществами. Формирование сокристалловиндометацина и сахарина изучено методами ДСК и ИК-Фурье микроспектроскопии [5]. Все образцы получали механическим растиранием или совместной термической обработкой. Измерения проводили через определенные промежутки времени в течение непрерывного процесса роста сокристаллов. По результатам ИК-спектроскопии сделано предположение, что OH и NH-группы в обеих структурах участвуют в образовании водородных связей (сдвиг от 3371 до 3347 см-1 и 1693 до 1682 см-1 для индометацина, а также от 3094 до 3136 см1 и 1718 до 1735 см-1 для сахарина).
Температуры плавления измельченной смеси и сокристаллов практически не отличаются. Хранение при 25 °C и влажности 40% в течение более семи месяцев способствовало сокристаллизации. Микрокалориметрический метод, основанный на ДСК, использован [5, 8] для оценки взаимодействия в бинарных системах, содержащих напроксен в комбинации с аморфным гидроксипропилβциклодекстрином (ГП-β-ЦД), натриевой солью сульфобутилового эфира βциклодекстрина, ацетил-β-циклодекстрином и ацетил-γ-циклодекстрином. Изменения на кривых ДСК модельных смесей указывают на взаимодействие напроксена с ГП-β-ЦД, ацетилβциклодекстрином и ацетилγциклодекстрином.При использовании термоаналитических методов взаимодействие изучают при высоких температурах. Реальные процессы при нормальной температуре хранения могут отличаться. Так, при исследовании методом ДСК лекарственных форм, содержащих полиэтиленгликоль или другие носители, необходимо учитывать возможность аморфизации вещества в процессе нагревания [3, 5]. В этом смысле предпочтительны методы, позволяющие проводить исследования при комнатной температуре — ВЭЖХ, МС и ИК-спектроскопия [5]. Оптические методы и комплексные исследования на их основе. Метод УФ-спектрофотометрии — один из наиболее широко используемых при изучении комплексов включения.
Изучены комплексы аскорбиновой кислоты с глицином, аланином, γ-аминомасляной кислотой, лизином, метионином и ацетилметионином. В ИК-спектре комплекса лизина появляется широкая и интенсивная полоса при 3550−3100 см-1, отсутствующая в спектрах индивидуальных веществ, обусловленная межмолекулярными водородными связями с участием ОН-групп. В ИКспектрах комплексов полосы групп -С=О- и -С=С- кольца аскорбиновой кислоты смещены в сторону более низких частот по сравнению со спектром аскорбиновой кислоты, что позволяет предполагать образование аскорбината (ионизированной формы). Образование комплексов глицина и (или) его этилового эфира с аскорбиновой кислотой с возникновением водородной связи возможно за счет благоприятного пространственного расположения взаимодействующих групп в молекулах веществ. При исследовании взаимодействия чаще всего используют спектроскопические методы. ИК-спектроскопия является рутинным методом контроля качества фармацевтических субстанций, характеризуется высокой информативностью и специфичностью.
Этот метод предпочтителен для начального этапа работы и в ряде случаев позволяет выявить изменения, незаметные, к примеру, при ВЭЖХ-исследовании. С помощью ИК-спектроскопии можно получить представление о механизмах реакций, а также конкретную информацию о функциональных группах в структуре вещества, метод позволяет установить совместимость (или несовместимость) компонентов в случаях, когда хроматографические методы не информативны. Термический анализ эффективен и надежен при исследовании стабильности и совместимости веществ, является инструментом скрининга взаимодействий в процессе предварительных технологических исследований. Изучение термостабильности позволяет рассчитывать сроки хранения АФИ и лекарственных препаратов, регламентировать условия хранения. Применение хроматографии при исследовании стабильности лекарственных препаратов демонстрирует ее высокие возможности и перспективность. В сочетании с массспектрометрическим детектированием это — наиболее мощный современный метод установления структуры продуктов разложения АФИ и ВВ. Другие аналитические методы применяют реже. Следует отметить часто встречающиеся расхождения между результатами, полученными различными методами при исследовании взаимодействия и совместимости. Вероятно, это связано с различным протеканием изучаемых процессов при различных условиях (температура, среда), обусловленных спецификой применяемых методов.
Заключение
.
Физико-химический анализ системы лекарственное вещество-вспомогательное вещество показал, что взаимное влияние этих двух компонентов настолько велико, что требует рассмотрения фармакологического действия не только лекарственного вещества, но и лекарства в целом. ВВ могут усиливать, снижать действие лекарственного вещества или изменять его характер за счет комплексообразования, химических реакций (например, ускорять гидролиз и окисление), интерференции и т. д. ВВ не только обеспечивают высвобождение лекарственных веществ, но и могут влиять на процесс их биодоступности: ускорить или замедлить всасывание лекарственных веществ, интерферировать с ними. Правильным подбором ВВ можно усилить или снизить активность, обеспечить местное или общее действие лекарственного средства, в том числе локализовать (например, действие на эпидермис кожи) или обеспечить проницаемость клеточных мембран (использование активаторов всасывания — ПАВ, димексид), изменить скорость наступления эффекта (ускорить или пролонгировать действие), обеспечить направленность транспорта или регулируемого высвобождения лекарственных веществ (применение регуляторов высвобождения).Изменение отношения к статусу ВВ обусловило изменение уровня требований к доклиническому изучению ВВ и ЛП. В соответствии с современными требованиями состав ВВ может обусловливать не только профиль эффективности ЛП, но и профиль безопасности его медицинского применения. Представление о ВВ дополнено их способностью иметь собственный токсикологический потенциал, изменяющий профиль безопасности ЛП. Способность ВВ обладать (в меньшей степени, чем лекарственные вещества) термодинамическими свойствами может быть связана с реакциями, приводящими к процессам деградации или взаимодействия с лекарственными и другими вспомогательными веществами. В результате взаимодействия могут образовываться токсикологически значимые продукты, изменяться токсикологические характеристики ЛП.
Объем требований токсикологических исследований включает изучение общетоксических свойств ВВ и их специфической токсичности. При изменении состава ВВ на стадии фармацевтической разработки в соответствии с действующими отечественными требованиями проводится сравнительное изучение токсикологических характеристик ЛП обоих составов. В связи с новым представлением о роли ВВ в составе ЛП в фармакопеи включены новые рекомендации к их выбору, зависящие от лекарственной формы и способа введения ЛП. Общим принципом при выборе ВВ является их технологическая целесообразность и совместимость с другими компонентами лекарственной формы. С точки зрения риска медицинского применения оценивается безопасность использования ВВ предлагаемым способом введения. Не допускается влияние ВВ на основное терапевтическое действие препарата, а также способность в используемом количестве оказывать токсическое или местнораздражающее действие, влияние на функции слизистой и ее эпителия и др. Наряду с широким использованием в фармацевтическом производстве давно применяемых ВВ за последние годы разработано большое количество новых ВВ как природного, так и синтетического и полусинтетического происхождения.
Введение
в технологию новых высокомолекулярных ВВ позволило создать новые лекарственные формы длительного действия и регулируемого высвобождения (многослойные таблетки, спансулы, микрокапсулы, имплантируемые лекарственные формы, офтальмологические пленки, твердые дисперсные системы, комплексы включения, системы доставки и др.). Полимерные ВВ обеспечивают необходимую скорость наступления фармакологического эффекта и поддержание терапевтической концентрации в течение требуемого периода, доставку к органу-мишени, а также повышают точность дозирования. Направленный поиск новых высокомолекулярных ВВ проводится в отношении биоразрушаемых и биоусвояемых нетоксичных полимеров. Широко используются инновационные композиционные ВВ, состоящие из нескольких веществ, в которых сохраняются технологические свойства каждого из компонентов и в то же время может происходить синергизм их функциональных свойств.
Список литературы
Хохлов А.Л., Рыска М., Кукес В. Г. и др. Теоретические и практические основы проведения исследований воспроизведенных лекарственных препаратов. Москва — Ярославль — Прага, 2017.
Блынская Е.В., Тишков С. В., Алексеев К. В., Марахова А. И. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации пептидов и белков // Фармация. 2017. Т. 66.
№ 1. С. 14−18. 0Габдрафикова Ю.С., Кирщина И. А., Солонинина А. В. Обоснование и реализация рационального выбора лекарственных препаратов по торговым наименованиям — профессиональный подход провизора // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2017.
№ 1 (15). С. 27−33. Гущина С. В., Косман В. М., Макарова М. Н., Шиков А. Н. Доклинические исследования стабильности суспензий, приготовленных из готовых лекарственных препаратов // Фармация. 2017. Т. 66.
№ 3. С. 27−32. Садченко А. О., Ващенко О. В., Пуговкин А. Ю., Копейка Е. Ф., Касян Н. А., Будянская Л. В., Мащенко А. В., Аль-Мугхраби Я.М., Софронов Д. С., Лисецкий Л. Н. Характеристики взаимодействия фармпрепаратов и иx активных ингредиентов с липидными мембранами // Биофизика. 2017. Т.
62. № 4. С. 701−711.Ковалева Е. Л., Колганова Е. Е., Минаева Е. Д. Стандартизация информации о лекарственных средствах растительного происхождения // Фармация. 2017.
Т. 66. № 5. С. 3−7. Зырянов С. К., Фитилев С. Б., Шкребнева И. И., Возжаев А. В. Взаимозаменяемость препаратов — клиническая эффективность, безопасность // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.
2017. Т. 9. № S 1. С. 4−10.Илькевич Е. В., Степанова Э. Ф., Степанова Н. Н., Глушко А. А. Суспензия пироксикама: выбор вспомогательных веществ, седиментационный анализ // Вестник Воронежского государственного университета.
Серия: Химия. Биология. Фармация. 2017. №.
2. С. 155−159. Романов Б. К., Сакаева И. В., Бунятян Н. Д., Васильев А. Н., Бондарев В. П., Прокофьев А. Б., Ягудина Р. И., Аляутдин Р. Н., Ковалева Е. Л., Переверзев А. П., Затолочина К. Э., Казаков А. С., Комратов А. В., Кошечкин К. А., Пастернак Е. Ю. Алгоритм оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов // Российский медицинский журнал. 2015. Т. 21. №.
5. С. 43−47.Романов Б. К., Бунятян Н. Д., Олефир Ю. В., Бондарев В. П., Прокофьев А. Б., Ягудина Р. И., Аляутдин Р. Н., Ковалева Е. Л., Переверзев А. П., Затолочина К. Э., Казаков А. С., Комратов А. В., Пастернак Е. Ю. Рекомендации по порядку определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015. № 2. С.
3−8. Шикова Ю. В., Лиходед В. А., Булгакова А. И., Васильева Н. А., Солдатова Е. С. Влияние современных вспомогательных веществ на фармацевтическую доступность мягких лекарственных форм // Фармация. 2017. Т. 66. № 6. С.
30−32. Загорулько Е. Ю., Теслев А. А. Гели для приема внутрь. Часть 2. вспомогательные вещества (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. №.
4 (21). С. 34−43. Исаева Н. В., Тулайкин А. И., Шешегова Е. В. Таблетки.
Нормативные требования государственной фармакопеи XIII издания // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. № 3 (20). С.
178−183.
