Математические модели в биологии и медицине

В заключительной главе рассмотрено несколько примеров построения и анализа математических моделей биологических систем на основе изложенных ранее методов.

Математическая модель лазер-индуцированного тромбообразования в микрососудах живых организмов

В этом подразделе мы рассмотрим математическую модель явления, в котором в определенном смысле на равных выступают физические и биологические факторы, определяющие характер происходящих процессов. Речь идет об индуцированном лазерным излучением феномене тромбообразования в кровеносных микрососудах живых организмов. Последние десятилетия ознаменовались бурным развитием науки о гемостазе, который привлекает пристальное внимание специалистов в различных областях знания. Экспериментальное исследование проблемы предоставило огромное количество результатов, которые могут быть положены в основу различных математических моделей наблюдаемых явлений.

Искусственно индуцированный рост тромба начинается, когда стенка кровеносного сосуда обжигается сфокусированным на ней лазерным излучением. Из пораженного участка внутренней поверхности кровеносного сосуда начинается выделение аденозиндифосфорной кислоты (АДФ), которое приводит к активизации тромбоцитов в потоке крови, служащих строительным материалом при формировании тромба. Подобный метод стимулирования тромбообразования в сосуде считается одним из наиболее перспективных методов повреждения сосудов для экспериментального изучения явления в живых организмах, поскольку он обеспечивает надежное получение воспроизводимых результатов в случае четкого квантованного воздействия лазерного излучения на стенку микрососуда.

Методика одного из проводимых экспериментов заключалась в следующем. Для образования тромба стенка сосуда повреждалась излучением импульсного азотного лазера с длиной волны X = 337 нм. Лазер составлял единую оптическую систему с микроскопом для возможности фокусировки излучения в требуемой области. Длительность импульсов составляла 10~⁸ с, частота импульсов — 50 Гц, диаметр пучка излучения лазера — 10 нм. Для наблюдения за процессом были использованы видеокамеры и монитор, что позволяло в режиме покадрового воспроизведения измерять скорость кровотока и размеры тромба. Точность измерения скорости кровотока составляла ±10%.

Полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что в таких условиях детали процесса тромбообразования зависят от особенностей проводимого эксперимента. Однако во всех случаях в таких условиях он протекает в три стадии: начальная, в течение которой происходит первичная адгезия тромбоцитов к эндотелию; агрсгационная, когда тромб растет вследствие взаимодействия тромбоцитов крови с ранее фиксированными к стенке сосуда; наконец, заключительная стадия, завершающаяся либо закупоркой сосуда, либо отрывом тромба от стенки.

Гидродинамические и физиологические факторы, определяющие кинетику образования тромба, существенно различны на начальном и конечном этапах тромбообразования. Предметом изучения в рамках построения феноменологической математической модели явления естественно выбрать вторую и третью стадии, так как первая, с которой начинается тромбообразование в результате какого-либо повреждения стенки сосуда, определяется взаимодействием протекающей крови с поверхностью поврежденной стенки и зависит от типа повреждения. Вторая, агрсгационная стадия характеризуется ростом тромба и определяется как физиологическими особенностями взаимодействия тромбоцитов с растущим тромбом, так и гидродинамическими характеристиками кровотока. Заключительная стадия, на которой рост тромба заканчивается, определяется резко изменившимися условиями протекания крови, к которым приводит частичная закупорка кровеносного сосуда. Для второй и третьей стадий характерны определенные универсальные свойства, которые не зависят от вида повреждения стенки сосуда.

Математическая модель, описывающая агрегационную и заключительную стадии описываемого явления, может быть развита на основе имеющихся экспериментальных данных и разумных соображений и предположений.

Среди надежно воспроизводимых экспериментальных данных прежде всего следует отметить результаты исследования зависимости скорости кровотока от размера тромба и зависимости скорости роста тромба от скорости кровотока в сосуде. В результате рассматриваемое сложное физико-биологическое явление может быть разбито на несколько отдельных проблем, которые могут быть рассмотрены независимо друг от друга. Решения этих частных проблем сводятся вместе, образуя математическую модель всего изучаемого явления. Наиболее существенным моментом здесь является выбор уровня детализации описания, поскольку полная «микроскопическая» картина происходящих процессов, с одной стороны, не изучена экспериментально на достаточном уровне, а с другой — потребовала бы введения слишком большого числа параметров для описания всех существенных деталей.

Как и обычно, выбор приемлемого уровня сокращенного описания, в котором оказываются скрытыми многие детали процессов, происходящих за времена, малые по сравнению с характерными временами изменения картины явления в огрубленном временнбм масштабе, позволяет резко сократить число вводимых феноменологических параметров и развить достаточно простую модель явления, передающую, тем не менее, все его характерные наблюдаемые «макроскопические» черты.

Начнем с рассмотрения экспериментальной зависимости скорости кровотока в сосуде от размеров тромба. На рис. 4.1, а показаны кривые, полученные в ходе экспериментов, а на рис. 4.1, б сплошной линией показана усредненная кривая, которая, в отличие от предсказаний уравнения непрерывности, имеет характерный немонотонный вид. На этом же рисунке пунктиром показана кривая, соответствующая уравнению непрерывности.

Картина внешне напоминает знаменитую ультрафиолетовую катастрофу в изучении черного тела. Эксперимент показывает, что уравнение непрерывности достаточно хорошо описывает левую возрастающую часть экспериментальной кривой на раннем этапе роста тромба. Однако, когда стеноз (степень перекрывания сосуда тромбом) достигнет примерно 65%, скорость кровотока резко (практически скачком) обращается в нуль.

Рис. 4.1.

Первый вопрос, который должен быть проанализирован при должной интерпретации экспериментальной кривой, — это вопрос о том, что реально измеряется в эксперименте и какие физические величины должны фигурировать в адекватной теоретической картине явления, которая отличалась бы от картины, описываемой уравнением непрерывности. Скорость кровотока — это некоторый условный термин, характеризующий определенное среднее значение величины, определяющей движение крови в сосуде. Дело в том, что различные компоненты, из которых состоит кровь, движутся с различными скоростями и эти скорости варьируются по поперечному сечению сосуда. На опыте измерялась скорость потока массы на оси сосуда, которая соответствует усреднению по различным компонентам крови (эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам). Это среднее значение, естественно, также изменяется от точки к точке поперечного сечения сосуда, так что оказывается возможным говорить о среднем значении (г;) скорости по поперечному сечению.

Ясно, что наблюдаемая экспериментальная картина не может быть полностью объяснена в терминах гидродинамики ньютоновской жидкости, а значит, должны быть введены определенные реологические представления и концепции. Растущий тромб увеличивает гидравлическое сопротивление сосуда. Биологический компенсационный механизм может регулировать сопротивление, включая дополнительные параллельные пути для кровотока, так называемое шунтирование. Это приводит к резкому уменьшению скорости кровотока в пораженном кровеносном сосуде.

Нетрудно интерполировать наблюдаемую экспериментальную кривую, принимая во внимание следующие обстоятельства.

• 1. Как уже отмечалось, экспериментальная кривая напоминает ультрафиолетовую катастрофу, что находит свое выражение в сходстве соответствующих математических соотношений.
• 2. Детальная микроскопическая картина биологического компенсационного механизма очень сложна и в действительности вовсе не необходима для получения интерполяционной кривой, соответствующей экспериментальным результатам.

Реология крови устанавливает следующий закон изменения гидродинамической скорости крови вдоль поперечного сечения сосуда:

где г — кратчайшее расстояние от выделенной точки поперечного сечения до стенки сосуда. Объем V крови, рассматриваемый как вязкая ньютоновская жидкость с постоянной плотностью, протекающий через поперечное сечение сосуда в единицу времени, в соответствии с формулой Пуазейля может быть представлен как.

где Ti — вязкость крови; Ар — изменение давления крови на расстоянии / вдоль кровеносного сосуда радиуса R. Этот объем может быть также записан в виде произведения средней скорости (у) кровотока по поперечному сечению на площадь поперечного сечения сосуда:

Из соотношений (2) и (3) следует, что выражение для скорости (у) может быть представлено в виде.

где С, = С/л.

С другой стороны, зависимость скорости кровотока в сосуде (1) совместно с соображениями размерности приводит к следующему выражению скорости у кровотока на оси кровеносного сосуда:

Сравнение выражений (4) и (5) показывает, что скорость у на оси сосуда пропорциональна среднему значению скорости (у):

Это соотношение позволяет записать уравнение непрерывности в терминах скорости на оси сосуда:

где S и S₀ — площади двух различных поперечных сечений сосуда, a v и Ц) — скорости кровотока на осях этих сечений.

Из уравнения (2) следует, что сужение пропускного отверстия сосуда в результате роста тромба сопровождается увеличением разности давлений в поперечных сечениях, отстоящих друг от друга на расстоянии I, в соответствии с выражением.

Когда разность давлений Ьр достигает определенного критического значения, биологический компенсационный механизм захлопывает сосуд для протекания крови.

При S = 5₀ — S перепишем уравнение (7) в виде.

где S — площадь поперечного сечения тромба. Удобно ввести некоторый параметр Л/, характеризующий размер тромба, и переписать выражение (9) следующим образом:

Смысл и численное значение параметра у зависит от выбора и смысла величины М. Параметр у будет безразмерной величиной, если М измеряется в относительных величинах. Уравнение (10) в точности соответствует уравнению непрерывности и описывает левую часть экспериментальной кривой (см. рис. 4.1). Чтобы правильно описать поведение всей этой кривой, введем функцию.

в которой е и у являются безразмерными феноменологическими параметрами модели. Экспонента в знаменателе выражения (11) вводится именно для того, чтобы у можно было считать феноменологическим параметром, не связанным с М непосредственно. Если поделить числитель и знаменатель в правой части (11) на ехр (-еЛ/), то выражение (11) становится аналогичным формуле Планка в квантовой теории излучения, с единственным отличием в знаменателе: разность ехр (еЛ/)-уЛ/ вместо разности ехрх- 1 в формуле Планка, которая обеспечивает правильный предельный переход к формуле Рэлея—Джинса.

С помощью (11) запишем выражение для скорости кровотока:

Из формулы (11) следует, что при малых размерах тромба, когда еЛ/ «: 1, функция ср (Л/) ведет себя как (1 -уМ)~ т. е. соответствует уравнению непрерывности. При достаточно больших значениях М функция ср (Л/) резко убывает с ростом М. Таким образом, интерполяционные формулы (11) —(12) дают правильное качественное описание зависимости скорости кровотока от размера тромба. Достаточно простой вид функции ср (Л/) обеспечивает возможность элементарного исследования области возможных значений параметров у и е, что и будет сделано ниже.

Измерения зависимости скорости роста тромба dM/dt от скорости кровотока в сосуде привели к установлению немонотонной зависимости, показанной на рис. 4.2. Значение скорости кровотока, при которой достигается максимум скорости роста тромба, и максимальное значение этой скорости зависят от диаметра кровеносных сосудов, но во всех случаях кривая имеет такой характерный вид. В данном случае отсутствуют какие-либо надежные физические соображения типа уравнения непрерывности, которые могли бы лечь в основу интерпретации наблюдаемого поведения кривой, хотя, несомненно, и здесь существуют определенные факторы, определяющие наблюдаемую в эксперименте картину роста тромба. Однако полная микроскопическая картина процесса очень сложна и не может быть установлена на основе имеющейся в настоящее время биологической информации. Поэтому необходимо привлекать какие-либо качественные соображения, позволяющие развить соответствующую феноменологическую модель.

Согласно существующим в настоящее время представлениям, рост тромба происходит благодаря определенным изменениям одной из компонент крови, так называемых тромбоцитов, под действием выделяющейся из пораженного участка сосуда аденозиндифосфорной кислоты (АДФ). В нормальном состоянии тромбоциты представляют собой маленькие цилиндры, высота которых много меньше радиуса. Под воздействием АДФ тромбоциты «активируются», у них вырастают длинные отростки, с помощью которых они зацепляются за поврежденную часть стенки и друг за друга, обеспечивая рост тромба. Интересно отметить, что происходящие с тромбоцитами изменения обратимы, т. е. если тромбоцит покидает зону активации, не приняв участие в строительстве тромба, то отростки втягиваются обратно и он продолжает свой путь в потоке крови.

Рис. 4.2.

Проведенные наблюдения показали, что процесс роста тромба носит стохастический характер: активированные тромбоциты могут зацепляться за уже сформировавшуюся часть тромба, но в то же время возможно отделение тромбоцита от тромба и продолжение пути в кровотоке. В простейшей модели явления можно полностью пренебречь этими стохастическими чертами и оперировать некоторыми усредненными характеристиками, которые подчиняются определенной редуцированной «динамике». Естественно, что такая картина реализуется в определенном огрубленном временном масштабе, и можно говорить о различных типах памяти в системе, соответствующих разным более мелким временным масштабам. Например, можно говорить о памяти относительно изменения формы тромбоцитов под воздействием АДФ. Характерные временные масштабы для этих видов памяти могут быть совершенно различными.

В отсутствие детальной микроскопической картины явления приведенные соображения, основанные на экспериментальных наблюдениях, приводят к феноменологической модели, основанной на биологической концепции «времени активации», которое необходимо для приведения тромбоцита в активированное состояние. Концепция времени активации может быть сформулирована в различных приближениях. Микроскопический подход к исследованию рассматриваемой проблемы, развитый в последние десятилетия, не привел к получению выражения для времени активации на основе информации относительно состава и структуры тромбоцитов крови. Поэтому концепция времени активации используется исключительно на феноменологическом уровне: в простейшем приближении время активации считается постоянной величиной. В более аккуратных приближениях учитывается, что время активации зависит от концентрации АДФ. Поэтому в случае, когда АДФ инжектируется в кровь через пораженный участок стенки сосуда, предполагается определенная зависимость времени активации от расстояния до пораженного участка стенки.

Даже простейшая аппроксимация, в которой время активации полагается постоянным, позволяет получить удовлетворительную качественную картину явления, в целом соответствующую кривой на рис. 4.2. Более последовательная модель, учитывающая зависимость времени активации от расстояния до пораженного участка стенки сосуда и неоднородность распределения тромбоцитов по поперечному сечению кровеносного сосуда, дает возможность получить количественное согласие с экспериментальной кривой на рис. 4.2. В этом случае как линейная часть начальной части кривой, так и размер и форма плато вблизи максимального значения скорости роста тромба и ниспадающая часть расчетной кривой соответствуют экспериментальным результатам.

Анализ показал, что даже простейшая интерполяция экспериментальной кривой на рис. 4.2 оказывается достаточной для определения размера тромба М как функции времени. Выберем следующее приближенное выражение для кривой, определяющей зависимость скорости роста тромба dM/dt от скорости кровотока:

где а и b некоторые положительные константы. При малых скоростях, когда bv «: 1, выражение (13) соответствует линейной зависимости.

а при больших значениях скорости, когда bv «1, выражение (13) соответствует экспоненциальному убыванию производной dM/dt.

Две простые математические модели явлений, представленных на рис. 4.1 и 4.2, развитые на основе изложенных соображений, создают основу математической модели роста тромба, которая позволяет определить зависимость M (t) с помощью уравнения, содержащего феноменологические параметры. Собирая вместе уравнения (И) —(13), получаем.

Вводя два новых параметра, а = av₀ и 3 = bv₀ вместо а и Ь, переписываем уравнение (15) в виде.

где модельная функция ц (М) определяется равенством.

Уравнение (16) совместно с определениями (11) и (17) завершает построение математической модели рассматриваемого явления. Модель содержит четыре феноменологических параметра а, р, у и ?. Уравнение (17) решается при начальном условии.

Решение определяет закон роста тромба со временем.

Отметим еще раз основные моменты, определяющие характерные черты построенной модели. Ранее уже обсуждался стохастический характер роста тромба, при котором к нему как присоединяются новые активированные тромбоциты, так и отсоединяются и уносятся током крови некоторые из ранее присоединившихся. Этот реальный стохастический процесс в модели заменяется на некоторый условный процесс монотонного роста тромба, описываемый упрощенной редуцированной динамикой. Таким образом, вводится сокращенное описание процесса, сопровождаемое необходимым огрублением временнбй шкалы.

Следующий момент состоит в использовании для крови модели ньютоновской жидкости. Между тем вязкость л крови, вообще говоря, не является постоянной величиной, а зависит от скорости потока:

где к — показатель консистенции; л — показатель неньютоновского поведения жидкости. Для вязкопластичных жидкостей я < 1; для ньютоновских жидкостей п — 1, г) -к для динатантных жидкостей л > 1.

В реологии неньютоновской жидкости гидродинамические параметры удобно представлять в виде произведения ньютоновского параметра на некоторую весовую функцию показателя л. В частности, для средней скорости потока можно записать (v*) = (v)f (ri), причем /(1) = 1. Весовая функция /(я) определяется с помощью точных выражений для средней скорости ньютоновской жидкости:

и неньютоновской жидкости:

В развитой модели параметры, а и (3 вводятся при рассмотрении кровотока в чистом сосуде, поэтому замена а-> а/(я), Р —"Р/(^Л) приводит к обобщенной модели лазер-индуцированного тромбообразования, а ньютоновское приближение получается как частный случай.

Необходимо отметить, что в науке еще не окончен спор о свойствах крови в плане возможности использования ньютоновской или неньютоновской моделей жидкости.

Математическая простота развитой модели позволяет провести ее аналитическое исследование, что, однако, не отменяет вычислительного эксперимента по установлению адекватности модели и определения значений феноменологических параметров.

Задачи и упражнения

• 1. Получите выражение (5) для скорости крови на оси кровеносного сосуда, опираясь на соотношение (1) и соображения размерности.
• 2. Поясните смысл введения феноменологического параметра у и записи соотношения (9) в виде (10).
• 3. Покажите, что функция <�р (Л/), определяемая соотношением (11), аналогична формуле Планка в теории излучения черного тела.
• 4. Дайте эвристическое обоснование выражения (12) для скорости кровотока в сосуде, в котором растет тромб.
• 5. Предположите какую-либо простую модель, объясняющую приведенную на рис. 4.2 зависимость скорости роста тромба от скорости кровотока, основанную на определенной зависимости времени активизации тромбоцитов от расстояния до пораженного участка стенки сосуда.
• 6. Приведите качественные соображения, показывающие, что для определения зависимости размера тромба М от времени достаточно использовать простейшую интерполяцию для показанной на рис. 4.2 экспериментальной зависимости dM/dt от скорости крови v.
• 7. Проанализируйте вопрос об иерархии временных масштабов характерных процессов, происходящих в кровеносном сосуде при росте тромба, и оцените степень огрубления временной шкалы, используемой в уравнениях (16) и (17).

Литература

: 113].