Онтогенез нервной системы

Онтогенез — процесс индивидуального развития особи. У человека и многих животных его делят на пренатальный онтогенез (эмбриогенез), начинающийся с момента оплодотворения и длящийся до рождения, и постнатальный онтогенез, который начинается после рождения и продолжается до смерти организма.

Формирование НС начинается у человека на второй неделе эмбриогенеза.

Рассмотрим самые начальные этапы онтогенеза (рис. 4.1).

В результате слияния двух половых клеток образуется зигота. Ее первые деления приводят к образованию клеток, которые называют бластомерами. Бластомеры быстро делятся, практически не увеличиваясь в размерах, поэтому этот процесс называют дроблением. В дальнейшем внутри зародыша образуется полость, которая ограничена одним слоем клеток. Такой однослойный зародыш носит название бластулы. Затем в результате перемещения клеток бластулы (например, частичного впячивания их внутрь) она превращается в двуслойный зародыш — гаструлу. Возникающие при этом слои называются зародышевыми листками. Наружный из них получил название эктодермы, внутренний — энтодермы. В дальнейшем между эктои энтодермой образуется третий (средний) зародышевый листок — мезодерма. Принципиально важно то, что из каждого зародышевого листка в процессе последующего развития формируются определенные ткани и органы. Вся нервная ткань образуется из эктодермы, за исключением клеток микроглии, имеющей мезодермальное происхождение.

Рис. 4.1. Начальные этапы эмбриогенеза:

а — зигота; б — ж — последовательные этапы дробления; з — бластула; и — начало гасгруляции; к — гаструла; л — начало нейруляции;м — нейрула Нейруляция (нейральная индукция) — процесс, посредством которого часть клеток эктодермы превращается в специализированную нервную ткань, из которой позже развиваются СМ и ГМ.

Она начинается в конце второй недели зародышевого развития, когда участок эктодермы на дорсальной стороне зародыша утолщается, образуя нервную пластинку. Клетки ее интенсивно размножаются и принимают узкую цилиндрическую форму. В результате такого деления и неравномерного роста края нервной пластинки поднимаются, образуя нервные валики, между которыми лежит нервная бороздка (нервный желобок) (рис. 4.2.).

Рис. 4.2. Начальный период развития нервной системы (поперечный разрез через зародыша):

а — е — последовательные этапы развития нервной системы Затем края нервной бороздки смыкаются, образуя нервную трубку — эмбриональный зачаток всей НС. В это же время под нервной трубкой обособляется тяж клеток из соединительной ткани — хорда (см. рис. 4.1, л, м). Это осевой скелет зародыша, который в дальнейшем замещается позвоночником. Нервная трубка постепенно погружается в мезодерму и замыкается — сначала посередине, позже (к концу четвертой недели развития) на переднем и заднем концах (рис. 4.3.).

При смыкании нервной бороздки от нервной трубки, но обеим ее сторонам отделяется тяж клеток — ганглиозная пластинка, или нервный гребень. Клетки этого образования впоследствии дают элементы периферической ПС (нейроны сенсорный и вегетативных ганглиев, шванновские клетки), паутинной и мягкой мозговых оболочек, клетки мозгового вещества надпочечников, пигментные клетки и др.

Оставшаяся нервная трубка сначала состоит из одного слоя клеток — нейроэпителия. Эти клетки интенсивно делятся, и на третьей-четвертой неделе развития образуют три слоя:

• — вентрикулярный (матричный, эпендимный) — самый внутренний слой, в котором лежат зачатковые клетки;
• — мантийный — промежуточный слой;
• — маргинальный, или краевая вуаль, — самый наружный слой (рис. 4.4).

Рис. 4.3. Этапы образования нервной трубки.

Дни развития: а — 18-й; 6 — 20-й; в — 22-й.

Рис. 4.4. Слои нервной трубки (четвертая неделя развития).

Зачатковые клетки внутреннего слоя делятся, одна из дочерних клеток мигрирует в мантийный слой, из другой формируется эпендимоцит. Таким образом внутренний слой клеток преобразуется в эпендиму. Клетки, оказавшиеся в мантийном слое, преобразуются в нейробласты, из которых формируются нейроны и спонгиобласты, дающие начало астроцитам, олигодендроцитам и радиальным глиоцитам. Нейробласты прекращают делиться и начинают образовывать отростки, т. е. постепенно принимают вид зрелого нейрона. Наружный слой клеток образуют отростки клеток внутренних слоев.

В это же время, т. е. на третьей-четвертой неделе развития, в нервной трубке выделяются две области: на дорсальной стороне крыловидная пластинка и на вентральной — базальная пластинка (см. рис. 4.4). В ходе дальнейшего развития из крыловидной пластинки формируются сенсорные и ассоциативные части НС, а из базальной — двигательные и вегетативные образования. Такая закономерность характерна для спинного мозга и продолговатого мозга. В более ростральных отделах из крыловидной пластинки формируется множество не только сенсорных структур, но и выполняющих все другие функции. Структуры же переднего мозга целиком развиваются из крыловидной пластинки.

Созревающие нейроны не остаются на том месте, где они образовались, а мигрируют к месту своей постоянной локализации в сформированном мозге. В большинстве случаев их движение носит амебоидный характер, причем как направляющие и опорные элементы они используют отростки клеток радиальной глии, тела которых лежат в вентрикулярной зоне, а длинные отростки вытянуты радиально к поверхности нервной трубки (рис. 4.5).

Рис. 4.6. Мигрирующие нейроны:

а — в — последовательные этапы миграции В самой нервной трубке также происходят изменения. В конце третьей недели развития ее ростральный конец преобразуется в мешковидное расширение, дающее начало ГМ, а каудальный отдел дает начало СМ. На головном конце нервной трубки формируются три расширения — три первичных мозговых пузыря (стадия грех мозговых пузырей). Полости этих пузырей, несколько изменяя форму, сохраняются во взрослом мозгу в виде мозговых желудочков и мозгового водопровода. Самым ростральным пузырем является prosencephalon, или первичный передний мозг, за ним следует mesencephalon — первичный средний мозг, последний пузырь, за которым уже начинается СМ, это rhombencephalon — первичный задний мозг (рис. 4.6).

Рис. 4.6. Стадии трех (а) и пяти (б) мозговых пузырей На втором месяце развития первый и третий первичные мозговые пузыри с помощью борозд разделяются, образуя каждый по два вторичных мозговых пузыря (стадия пяти мозговых пузырей). Prosencephalon делится на telencephalon — конечный мозг (полушария большого мозга и базальные ядра) и diencephalon — промежуточный мозг. С каждой стороны промежуточного мозга вырастает глазной пузырь, формирующий нервные элементы сетчатки глаза. Глазной бокал, образованный этим выростом, вызывает изменения в лежащей непосредственно над ним эктодерме, что приводит к отделению от нее клеток, образующих хрусталик. Rhombencephalon разделяется на metencephalon — собственно задний мозг, включающий мозжечок и варолиев мост, и myelencephalon — продолговатый мозг. Средний мозг сохраняется как единое целое.

Отдельные части нервной трубки растут с разной скоростью. В результате этого одновременно с формированием пяти мозговых пузырей образуются изгибы зачатка головного мозга: сначала — среднемозговой (основной) изгиб в области среднего мозгового пузыря, обращенный выпуклостью дорсально; потом шейный изгиб на границе головного и спинного мозга, также выпуклостью дорсально; последний — мостовой изгиб в области заднего мозгового пузыря выпуклостью вентрально (рис. 4.7).

После формирования мозговых пузырей в структурах ЦНС происходят сложные процессы внутренней дифференцировки и роста.

Рис. 4.7. Изгибы зачатка головного мозга (пятая неделя развития).

В возрасте 10—20 недель образуются все основные отделы НС. К этому моменту заканчивается миграционный период ее развития, т. е. все нейроны перемещаются туда, где они будут находиться во взрослом мозгу. Полушария постепенно становятся самой большой частью НС, происходит выделение основных долей (образование борозд и извилин происходит во второй половине эмбриогенеза). Из оболочек в ткань мозга врастают кровеносные сосуды. В спинном мозгу формируются шейное и поясничное утолщения. Окончательный вид приобретает мозжечок.

В последние месяцы эмбрионального развития в НС заканчивается формирование внутренней структуры мозга (его ядер и трактов). Активно идут процессы синаптогенеза (образования синапсов), благодаря чему формируются рефлекторные дуги многих безусловных рефлексов. Начинается активная миелинизация сначала спинного (в возрасте 20 недель), а затем (в возрасте 36—40 недель) головного мозга, которая в основном заканчивается только к 10—12 годам. Отметим, что миелинизация начинается позднее в филогенетически более молодых структурах. Кора больших полушарий к моменту рождения более или менее развита и уже обладает характерной складчатой поверхностью.

Надо отметить, что изначально в НС образуется избыточное количество нейронов. Окончательное число нейронов определяется запрограммированной гибелью клеток как до, так и после рождения. В разных областях мозга количество погибших нейронов может колебаться от 15 до 85%. По имеющимся данным, гибель связана с конкуренцией между нейронами, и их выживание прямо зависит от функциональной активности каждой конкретной клетки.

Мозг новорожденного весит примерно 350 г, т. е. 10% всей массы тела. Вес мозга взрослого человека равен в среднем 1300 г (2% массы тела). Так как деление большинства нервных клеток прекращается еще до рождения, увеличение массы мозга происходит за счет роста тел нейронов и их отростков, образования новых синапсов, миелинизации нервных волокон, деления и роста клеток нейроглии. Мозг растет главным образом в течение первого года жизни, когда его вес увеличивается примерно до 1000 г. Очень показательно, что синаптогенез наиболее активно идет именно в первые годы жизни. Дендритное дерево у двухлетнего ребенка гораздо больше отличается от новорожденного, чем от взрослого (рис. 4.8).

Рис. 4.8. Развитие дендритного дерева после рождения После 50—60 лет начинаются структурные и химические изменения мозга. Общее число нейронов снижается, но в разных областях мозга этот процесс проходит неравномерно. Например, в гипоталамусе, который регулирует жизненно важные функции, исчезает очень мало нейронов. Даже когда нейроны сохраняются жизнеспособными, их тела и отростки могут атрофироваться. Чаще это происходит в структурах мозга, участвующих в сложных психических процессах (запоминании, обучении, планировании действий). Однако, по-видимому, мозг обладает значительным физиологическим резервом, позволяющим компенсировать потери и повреждения нейронов. Показано, что мозг 80-летних здоровых людей почти также активен, как и мозг 30-летних.

Таким образом, процесс формирования макроструктур НС достаточно хорошо изучен. В настоящее время изучение онтогенеза НС в первую очередь связано с выяснением механизмов пейрогеиеза, т. е. образования новых клеток нервной ткани, их дифференцировки и формирования связей между ними. Внимание исследователей привлекают три принципиальных вопроса, требующих глубокого изучения, так как понимание механизмов нейрогенеза может иметь очень большое практическое значение для медицины.

Вопрос первый: за счет каких механизмов происходит нейруляция? Почему различные структуры НС формируются в определенных участках организма?

Уже в 1920;х гг. было выяснено, что индуцирующее воздействие на формирование нервной трубки оказывает лежащая под ней хорда. В настоящее время благодаря успехам молекулярной нейрогенетики стало понятно, что развитие НС определяется группой белков, которые синтезируются в клетках хорды в определенные периоды развития, выделяются в окружающую среду и диффундируют в ней. На пространственное детерминирование главных частей НС оказывает влияние распределение этих белков в ростро-каудальном направлении. Различная концентрация специфических белков в вентро-дорсальном направлении приводит к образованию разных типов нейронов (в вентральных областях — мотонейронов, в дорсальных — интернейронов, еще дорсальнее — клеток нервного гребня).

Вопрос второй: как нервные волокна «узнают», куда они должны прорастать? Например, почему аксон мотонейрона прорастает именно к мышечной клетке, а сенсорные волокна — к рецептору?

В 1950;х гг. был открыт белок, названный ФРН (фактор роста нервов). Выяснилось, что этот белок выделяется тканями, к которым должно прорастать нервное волокно. Конус роста аксона растет в направлении наибольшей концентрации ФРН, достигает нужной клетки и устанавливает с ней синаптический контакт. Кроме того оказалось, что ФРН необходим для выживания нейрона, который способен поглощать его путем фагоцитоза, и лишенный ФРН нейрон погибает. ФРН обеспечивает также восстановление нервных волокон при их повреждении и у взрослого организма. В дальнейшем не только на периферии, но и в ЦНС было обнаружено целое семейство белков, получившее название нейротрофины, выполняющее сходные функции. Нейротрофины активно индуцируют рост аксонов в направлении клеток-мишеней, а также способствуют восстановлению волокон при повреждении нервной ткани.

В то же время в ЦНС обнаружены белки, которые, напротив, оказывают отталкивающее действие на прорастающие аксоны. Большое значение для работы мозга имеет также тот факт, что между терминалями аксонов существует конкуренция за нейротрофины, и однажды образовавшиеся синаптические контакты могут в дальнейшем изменяться в зависимости от активности терминалей.

Вопрос третий: нейрогенез у взрослых.

В течение длительного времени одним из основных постулатов нейронауки являлся тот, что изменение нейронного состава взрослого организма может быть связано только с гибелью нервных клеток. Открытие ФРН привело к осознанию того, что, по крайней мере, поврежденные нервные волокна могут восстанавливаться. В конце XX в. сначала на птицах, а потом и на млекопитающих были получены данные, что образование новых нейронов может продолжаться в течение всей жизни организма.

В настоящее время в ЦНС известны две области, где сохраняются стволовые клетки, из которых образуются новые клетки нервной ткани. Во-первых, субвентрикулярная зона, расположенная на латеральной поверхности боковых желудочков, и, во-вторых, субгранулярная зона, лежащая в гиппокампе под слоем зернистых клеток зубчатой извилины. В этих зонах у высших приматов каждый день появляется несколько тысяч новых нейронов. Но выживают в дальнейшем только те из них, которые формируют связи с другими нейронами. На животных показано, что если перед мозгом не стоят задачи, требующие научения, то большинство новорожденных нейронов погибают, причем чем познавательная задача сложнее, тем больше новых нейронов в мозге выживет. Есть данные, что при увеличении нагрузки на мозг, а также при различных мозговых патологиях образование новых нейронов усиливается.

В последние годы появляются все новые данные о молекулярных механизмах нейрогенеза и о веществах, регулирующих его. Это открывает огромные перспективы использования этих веществ для терапии различных заболеваний НС (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и т. п.).